TH3A_ch2

L’immunité adaptative, un L’immunité adaptative, un

prolongement de l’immunité

innée

Cellule cancéreuse attaquée par des lymphocytes

intro

• L'immunité innée permet une réponse rapide et non

différenciée contre les microbes pathogènes. Elle constitue

une première ligne de défense, héritée génétiquement et qui

fonctionne dès la naissance. Chez les vertébrés, elle se

poursuit le plus souvent par une seconde réponse appelée

immunité adaptative. L’immunité adaptative, spécifique aux

vertébrés, est apparue il y a 450 Ma et ne concerne que 5% vertébrés, est apparue il y a 450 Ma et ne concerne que 5%

des espèces animales.

• Problème : Quelles sont les mécanismes de

l’immunité adaptative qui permettent une lutte

plus efficace contre la plupart des agents

pathogènes?

I) MISE EN EVIDENCE DE LA REPONSE ADAPTATIVE AU

COURS D’UNE INFECTION VIRALE

1) Une infection due à un virus très contagieux ( p298)

La grippe se caractérise par une fièvre élevée (39 à 40°C), une forte toux et des courbatures. Elle est due à un virus très contagieux qui affecte les cellules pulmonaires, cellules-cibles du virus de la grippe.

Un virus ne peut pas se multiplier sans un hôte : c’est un parasite

La cellule infectée va libérer des centaines de virus qui bourgeonnent en surface et vont infecter d’autres cellulesbourgeonnent en surface et vont infecter d’autres cellules

Comme tous les autres virus, il injecte dans la cellule hôte le matériel nécessaire à sa réplication (ADN ou ARN, protéines).Il possède en surface de nombreuses protéines qui lui permettent de se fixer et de pénétrer dans la cellule-hôte. pénétrer dans la cellule-hôte. Ces protéines sont reconnues comme antigène et vont initier la réponse immunitaire. Le virus de la grippe est un rétrovirus (virus à ARN).Cette connaissance a permis la mise en place de la vaccination.

Taille moyenne: 80 à 100 nm de

diamètre

La vaccination contre le tétanos ( 1923-1924) suite aux travaux de Pasteur..

Dans l’expérience 1, les cobayes ayant reçu l’injection d’un « vaccin appro-prié

» (anatoxine tétanique) sont protégés contre le tétanos mais pas contre la

diphtérie ni contre toute autre toxine microbienne.

On peut donc dire que la protection assurée par l’injection d’anatoxine

tétanique est spécifique.

Dans l’expérience 3, la protection est

obtenue par transfert de cellules ; on dit que

c’est une défense à médiation cellulaire.

la protection est obtenue par transfert de

sérum ; on dit que c’est une défense à

médiation humorale

La réaction adaptative est constituée de

deux réactions différentes : la réaction

humorale et la réaction cellulaire.

Ces deux réactions présentent des

mécanisme séparés mais elles sont

complémentaires

mécanisme séparés mais elles sont

complémentaires

Quelles sont ces substances et ces cellules? Comment agissent-

elles?

2) Une réponse cellulaire à deux niveaux

Immunité innée

Réponse plus

tardive: immunité

spécifique

Lorsque les trois types de lymphocytes sont présents, l’efficacité immunitaire est

maximale. Elle est moindre en l’absence des seuls T CD8 ou B.

En revanche, l’absence simultanée de deux types de lymphocytes (et

a fortiori des trois types) ne permet pas une défense immunitaire efficace contre le

virus grippal.

3) Les protéines du sérum

L’infection provoque chez le lapin l’apparition de gammaglobulines dans le sérum. Ce sont des protéines qui doivent intervenir dans l’immunité adaptative car elles n’étaient pas présentes dans l’immunité innée.

L’infection virale se traduit par la pénétration d’un virus dans une cellule cible, où il se multiplie activement et envahit le tissu infecté. Ce signal de danger entraîne immédiatement une réponse innée avec phagocytose, suivie d’une réponse adaptative plus tardive (quelques jours), où le taux de lymphocytes B et T augmente fortement et où apparaissent dans le sang des gammaglobulines.

II) LES ACTEURS MOLECULAIRES ET CELLULAIRES DE

L’IMMUNITE ADAPTATIVE

1) Les anticorps et la réponse à médiation humorale

a- le complexe immun

Puits central : sérum de lapin immunisé contre la sérumalbumine bovine (BSA) Puits périphériques :1 : sérum de chèvre ; 2 : sérum de porc ; 3 : sérum de lapin ; 4 : sérum de bœuf ; 5 : sérum de cheval ; 6 : BSATest d’Ouchterlony (immunodiffusion en gel)

Les zones variables sont situées du côté de l’antigène.

Les zones hypervariables de l’anticorps sont les acides aminés en contact avec

l’antigène, et qui donne la spécificité de forme tridimensionnelle du site

antigénique.

b) Structure d’un anticorps

Les anticorps sont des immunoglobulines γγγγ, protéines en forme de Y résultant de l’assemblage de 4 chaînes polypeptidiques identiques 2 à 2 : 2 chaînes lourdes (H : heavy) et 2 chaînes légères (L : light), reliées par des ponts disulfures.

L’extrémité des 2 branches du Y à la capacité de se lier à une protéine virale ou bactérienne et constitue le site de liaison avec l’antigène.Un anticorps possède donc 2 sites de liaison antigéniques identiques et invariants. Les sites de liaison avec l’antigène sont formés d’un fragment de chaîne lourde et d’un fragment de chaîne légère qui varient d’un anticorps à l’autre.l’autre.

La spécificité des anticorps est due à la partie variable, dont la séquence des acides aminés (un peu plus d’une centaine par chaîne) est différente d’un anticorps à l’autre. À l’intérieur de la partie variable (FAB) existent des zones hypervariables qui correspondent aux acides aminés placés à l’extrémité du site dans la protéine ayant acquis sa structure tridimensionnelle, au contact avec l’antigène. L’autre partie de l’immunoglobuline forme le fragment constant (FC).Un anticorps ne peut reconnaître qu’un seul antigène.L’immunité adaptative est donc une immunité spécifique.

C- Qui produit les anticorps?

Les souris B et C sont préalablement irradiées = destruction des lymphocytes présents chez ces animaux

L’injection des L’injection des lymphocytes a pour but de reconstruire chez elles un système immunitaire adaptatif

Si les souris C sont incapables de produire des anticorps anti-salmonelle, c’est qu’elles ne disposent plus de lymphocytes capables de reconnaître cet antigène. Les souris B en sont capables : ce n’est donc pas le prélèvement initial des lymphocytes, leur culture ou l’irradiation des souris qui sont la cause de cette impossibilité. La seule différence entre les deux expériences est la « filtration » par passage dans une colonne garnie de billes de latex enduites d’antigène. Il faut donc admettre que les lymphocytes possédant des récepteurs spécifiques de l’antigène anti-salmonelle ont été « piégés » et retenus dans la colonne, ce qui est salmonelle ont été « piégés » et retenus dans la colonne, ce qui est en accord avec les connaissances concernant liaison spécifique antigène – anticorps.

Les lymphocytes possèdent donc au niveau de leur membrane des anticorps ( ou immunoglobulines) capables de reconnaitre l’antigène

Chaque lymphocyte B est donc spécifique d’un antigène. Il doit donc exister autant de clones de lymphocytes B qu’il y a de sortes d’anticorps.

Travail sur le doc 1a p 302

Traduire ce tableau sous forme de schémas

L ’augmentation de la production d’anticorps provient d’une prolifération des lymphocytes B associée à leur différenciation en cellules sécrétrices d’anticorps : les plasmocytes. Voir doc 2 p302 plasmocytes. Voir doc 2 p302

Un lymphocyte B est une cellule avec un cytoplasme réduit.Un plasmocyte est une cellule avec un cytoplasme très développé. Or, c’est dans le cytoplasme, au niveau des ribosomes, que se déroule la synthèse des protéines. Le plasmocyte est donc spécialisé pour produire et sécréter beaucoup d’anticorps (riche en ribosomes, reticulum endoplasmique, appareil de Golgi et vésicules de sécrétion).

1- reconnaissance de l’ antigène ; passe par une sélection clonale

2- la fixation de l’antigène sur les anticorps membranaires induisent leur multiplication = amplification clonale

3- une partie des LB se différencie en plasmocytes sécréteurs d’anticorps soluble dans le plasma. Une autre partie se transforme en LB mémoire

d-les anticorps solubles dans le plasma

Bilan• Les lymphocytes B, grâce à leurs anticorps membranaires,

détectent des antigènes dans les liquides circulants, se

multiplient s’ils sont sélectionnés et se différencient en

plasmocytes sécréteurs du même anticorps que l’Ac

membranaire qui a reconnu l’antigène.

• Les Ac solubles (non fixés) circulent dans le sang et la

lymphe. La partie constante de l’anticorps est reconnue lymphe. La partie constante de l’anticorps est reconnue

par les cellules phagocytaires exprimant des récepteurs

de cette partie constante. Cette reconnaissance facilite

alors la phagocytose et l’élimination de l'antigène (voir

chapitre 1)

• L’immunité à médiation humorale est bien spécifique.

2) l’immunité adaptative à médiation cellulaire

Livre p 304Comment l’organisme élimine Comment l’organisme élimine ––tt--il les il les cellules infectées par un virus? cellules infectées par un virus?

a)Reconnaissance et destruction

On remarque que seuls les lymphocytes T ayant rencontré le virus sont capables de tuer des cellules infectées par ce même virus (expérience 1). Les expériences 2, 3 et 4 sont des témoins. Cette immunité a donc été acquise au contact de l’agent pathogène. Les LT CD8 possèdent :- un récepteur CD8-leurs récepteurs T (ou TCR : T cellreceptor) spécifiques : reconnaissent les receptor) spécifiques : reconnaissent les déterminants antigéniques présentés sur les membranes des cellules de l’organisme (CPA, cellules infectées par un virus, cellules cancéreuses).

Remarque : les récepteurs T sont légèrement différents des anticorps présents sur les lymphocytes B (les récepteurs B). Ils ne sont constitués que de deux chaînes formées d'une partie constante et d'une partie variable

À l'issue de ce contact, la cellule infectée est détruite.

Soit par cytolyse: l'analyse des granules cytoplasmiques des LTc a montré qu'ils contiennent une protéine appelée perforine.appelée perforine.

Soit par apoptose: mécanisme d’autodestruction programmé génétiquement.

b) Origine des lymphocytes

cytotoxiques

1- la CPA rejoint les ganglions lymphatiques et présente les antigènes exposés à de multiples LT cd8- reconnaissance de l’antigène exposé par la CPA par un LTcd8= sélection clonale

2- le clone sélectionné se multiplie intensément = amplification clonale

3- les LTcd8 se différencient LT cytotoxiques.Ils quittent les ganglions et rejoignent les tissus infectés.Les LTc ont une durée de vie limitée: ils meurent à mesure que l’infection régresse.

4- mise en place de la lyse cellulaireLTc mémoire persistent

Bilan• Les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs de

l’immunité adaptative. Ils sont issus d’une population de

lymphocyte T8 sélectionnés par l’antigène dont il est spécifique.

La multiplication et la différenciation des LT8 en LT cytotoxiques

• Ce sont les lymphocytes T cd8 qui sont impliqués dans

l'élimination des cellules cancéreuses. les protéines du soi sont l'élimination des cellules cancéreuses. les protéines du soi sont

présentées à la surface par toutes les cellules, les protéines

modifiées des cellules cancéreuses sont considérer comme des

antigènes.

• NB : Les cellules greffées présentent des éléments étrangers à

leur surface et provoquent le même type de réactions que les

cellules infectées par un virus

III- Les lymphocytes T CD4, pivots de la réponse adaptative

Cellule infectée par le virus du SIDA ou VIH

Les étapes de l’infection par le VIH

Le SIDA, une maladie virale en 3 étapesL’infection par le VIH, virus d’immunodéficience humaine, se traduit par 3 phases :--la primola primo--infectioninfection : phase aigüe caractérisée par la prolifération du virus et la baisse des LT CD4. La production d’anticorps dirigés contre le VIH rend l’individu séropositif au bout de quelques semaines ;

--la phase asymptomatique la phase asymptomatique (phase d’infection --la phase asymptomatique la phase asymptomatique (phase d’infection chronique) : les défenses immunitaires compensent en partie l’attaque virale. La production des LT CD4 et leur destruction par les virus sont presque équilibrées mais petit à petit, le nombre de LT CD4 diminue

-- la phase SIDA déclaréla phase SIDA déclaré : lorsque le taux de LT CD4 devient trop faible, au bout de quelques années, des maladies apparaissent, conduisant à la mort.

Quel est le rôle des LTcd4 dans la réponse immunitaire?

Cette expérience montre la nécessité d’une coopération cellulaire entre LB et LT pour la production d’anticorps solubles

Une agglutination des globules rouges de mouton traduit la présence d’anticorps dirigés contre ces cellules et donc aussi l’activation et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes.

Les résultats des expériences 3 et 4 montrent que la présence de lymphocytes T est indispensable à lymphocytes T est indispensable à l’activation des lymphocytes B, même si ces deux types cellulaires sont physiquement séparés.

Donc….

l’interleukine 2 est nécessaire et suffisante à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, et même des lymphocytes T CD8 en lymphocytes T cytotoxique (texte).

Cette molécule, produite Cette molécule, produite par les lymphocytes T auxiliaires joue donc un rôle central dans la réponse immunitaire adaptative

Comment s’organise la réponse immunitaire adaptative dans son Comment s’organise la réponse immunitaire adaptative dans son ensemble?ensemble?

La prolifération des lymphocytes B et T nécessite une molécule produite par les lymphocytes T CD4 : l’interleukine 2.

Il y a donc collaboration cellulaire entre les lymphocytes T CD4 et les autres lymphocytes T CD8 et B, grâce à un messager chimique : l’interleukine 2.

Les lymphocytes T CD4 contrôlent la réponse adaptat ive et subissent une sélection clonale

Rôle des LTcd4

Sécrétion d’interleukine 2

Voir schéma bilan du bilan du livre

IV) LA MATURATION DU SYSTEME IMMUNITAIRE

1) le répertoire des lymphocytes B et leur genèse

Chaque jour, des millions de lymphocytes B (qui n’ont pas encore rencontré d’antigène) sont produits dans la moelle osseuse.Il existe des milliards de clones différents grâce aux mécanismes génétiques de l’épissage et de la maturation

Devenir immunocompétent, pour sortir de la moelle osseuse

1) le répertoire des lymphocytes T et leur genèse

Les lymphocytes T migrent dans le thymus pour acquérir leur TCR et devenir immunocompétents : reconnaissance des antigènes du non soi présentés par le CMH du soi.

Lors de la maturation, les pré-lymphocytes qui reconnaissent le soi sont éliminés Lors de la maturation, les pré-lymphocytes qui reconnaissent le soi sont éliminés par apoptose (mort cellulaire programmée) pour éviter toute attaque contre le soi. La maturation du système immunitaire résulte d’un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l’élimination des cellules auto-réactives.

Dans un second temps, les lymphocytes immunocompétents « naïfs » qui survivent vont se répartir dans les différents organes lymphoïdes primaires et secondaires dans l’attente d’une sollicitation par un antigène. Leur multiplication se fait au gré des rencontres avec les antigènes.

Ainsi, le système immunitaire adaptatif se construit au cours de la vie de l’individu en fonction des micro-organismes rencontrés. Le système immunitaire garde ces rencontres en mémoire grâce aux lymphocytes mémoire.