Fertilité féminine et sa

préservation chez la jeune fille

en hématologie

Pr. Catherine POIROT

Unité de préservation de la fertilité, CHI Poissy-St Germain, 20 rue Armagis, 78100 St Germain en Laye.

Université Paris VI, France.

INTRODUCTION

Amélioration des taux de survie et de rémission

Pallier les effets secondaires

à long terme

IMPORTANT +++

Prise en compte de l’effet des

traitements sur la fertilité

féminine

ESSENTIEL

Avoir un enfant après un cancer

La préservation de la fertilité féminine

Thématique récente

Première moitié des années 1990 Congélation d’ovaire : préservation de la fertilité

Techniques d’AMP :

Congélation embryonnaire 1990 : première grossesse (endométriose) (Racinet C et al.)

2012 : Méta-analyse (Friedler et al.)

Congélation d’ovocytes :

Début 2000 : congélation d’ovocytes et préservation de la fertilité

Thématique incontournable : soin

RAPPEL

Fonction ovarienne

FONCTION OVARIENNE

Stock limité d’ovocytes qui diminue avec

l’âge

Différents types de follicules

RESERVE

}

EN CROISSANCE

}

Impact des traitements sur les

follicules ovariens

Action sur les mitoses Seulement certains traitements

IRREVERSIBLE REVERSIBLE

RESERVE

}

EN CROISSANCE

}

Haut risque Risque

intermédiaire Faible risque ou

sans risque

Cyclophosphamide

Chlorambucil

Melphalan

Busulfan

Moutardes azotées

Procarbazine

Radiothérapie ovarienne

…..

Adriamycine

Cisplatine

…..

Méthotrexate

5-fluorouracile

Vincristine

Bléeomycin

Actinomycine D

……

Traitements et risque pour l’ovaire

Sonmezer et al. 2006

A moduler en fonction de :

Age

De la durée

Mode d’administration

Dose totale

………..

Principales techniques de préservation

de la fertilité féminine

Sa fertilité

a GnRH Cryoconservation

ovocyte isolé

Cryoconservation

Cortex ovarien

Cryoconservation

embryonnaire

Adolescentes et jeunes adultes

Age

Statut marital

Choix de la patiente

Patientes mineures : consentement parental

……….

Principales techniques de préservation

de la fertilité féminine

Sa fertilité

a GnRH Cryoconservation

ovocyte isolé

Cryoconservation

Cortex ovarien

Cryoconservation

embryonnaire

Agonistes de la GnRH

Mécanisme : Suppression de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Action : inhibition de l’entrée en croissance des follicules

Avantages

Peu invasive

Réversible

Assez bien toléré

Facilement accessible

Très controversés voire inutiles

Principales techniques de préservation

de la fertilité féminine

Sa fertilité

a GnRH Cryoconservation

ovocyte isolé

Cryoconservation

Cortex ovarien

Cryoconservation

embryonnaire

• Tenir compte du contexte • Age • Ethique : couple

Résultats dans le cadre de la

préservation de fertilité

Sa fertilité

Conservation embryonnaire

Conservation ovocytaire

Conservation cortex ovarien

**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple

Principales techniques de préservation

de la fertilité féminine

Sa fertilité

a GnRH Cryoconservation

ovocyte isolé

Cryoconservation

Cortex ovarien

Cryoconservation

embryonnaire

Congélation ovocyte mature

Avantages

Gamète

Pas de problème

éthique

« Cellule prête à

l’emploi »

Inconvénients

Rare

Postpubère

Stimulation de l’ovulation délai

Ponction folliculaire Virginité

Respect de la vie privée

Congélation d’ovocytes après MIV

Avantage : pas ou peu de stimulation de l’ovulation

Résultats dans le cadre de la

préservation de fertilité

Sa fertilité

Conservation embryonnaire

Conservation ovocytaire

Conservation cortex ovarien

**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple

Ovo mature 6 naissances

Ovo maturé in vitro Pas de grossesse

Principales techniques de préservation

de la fertilité féminine

Sa fertilité

a GnRH Cryoconservation

ovocyte isolé

Cryoconservation

Cortex ovarien

Cryoconservation

embryonnaire

RATIONNEL

Ovocyte mature : RARE

Faible congélabilité,

CI à la stimulation de l’ovulation

Ovocytes immatures

Congélabilité

CORTEX OVARIEN

Cryoconservation de cortex ovarien

Avantages

Nombreux ovocytes

immatures

Rapidité de prise en charge

Age

Peut être faite après le

début de la chimiothérapie

Inconvénients

Prélèvement lors d’une

intervention chirurgicale

Peu de résultats en

terme de grossesses

Technique nouvelle

Cellule non prête à

l’emploi : Utilisations?

Différentes étapes

Au bloc

Au laboratoire

Descente en température : LENTE

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

-196°C

T

E

M

P

E

R

A

T

U

R

E

TEMPS (minutes) 10 20 30 90 100 110 120

-2°C/mn

-0,3°C/mn

-10°C/mn

( -140°C)

Seeding (-9°C)

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Médullaire

Cortex

Buts

Compte des follicules

Localisation secondaire de

la pathologie

DIFFICULTE

UTILISATION

DU TISSU OVARIEN

*Autogreffe de cortex ovarien

*Culture de follicules ovariens

Protocole de recherche clinique

Autogreffe de cortex ovarien

Orthotopique, dans la fossette ovarienne

Hétérotopique

Résultats

Autogreffe de cortex ovarien

Première greffe 2000 : Oktay

Premier enfant 2004 : Donnez

Actuellement : Donnez J et al., 2013 : résultats de 3 équipes

Donnez (Belgique) 13 patientes 6 enfants

Pellicer (Espagne) 22 patientes 2 enfants (jumeaux)

Andersen (Danemark) 25 patientes 4 enfants

TOTAL 60 patientes 12 enfants

6 naissances

2 naissances

3 naissances

4 naissances

9 naissances

1 naissance

1 naissance

D’après P.Piver, 2013

2 naissances (jumeaux)

(3 enfants)

1 naissance

4 naissances

…………………..

Au moins cinquantaine

d’enfants

Autogreffe de tissu ovarien

Avantages

Grossesses naturelles

Fonction endocrine

Inconvénients

FIV

Réintroduction de la

pathologie

Risque selon les pathologies

Risque faible

Tumeur de Wilms

Sarcome d’Ewing

K du sein (I-III)

LNH

Hodgkin……

Risque modéré

Adénocarcinome du col

K du colon

K du sein (IV)

• Risque important

– Leucémies

– Lymphome de Burkitt

– Neuroblastome

Dolmans et al. 2013

Croissance folliculaire in vitro

Culture folliculaire in vitro

Avantages

Pas de risque de

réintroduire la pathologie

Inconvénients

Folliculogenèse longue

Gros follicule

Conditions de culture?

Croissance folliculaire in vitro

Principaux résultats acquis

Obtention de jeunes

Souris ( Spears, 1994; Eppig, 1996; Cortvrindt,

1996...)

Telfer E, 2008 : 2 étapes

Culture in situ (6j) et isolement folliculaire (4j) + Activine :

primordial jusqu’à antral

Xu M, 2009 (Hum Reprod)

Résultats encourageants

Chez l’humain :

PAS encore d’ovocytes matures

Autres solutions

Recherche de la maladie résiduelle dans

les ovaires

Histologie

Biologie moléculaire : marqueurs de la pathologie

Ovaire artificiel Cellules du stroma

Fragments ovaire conservés

Follicules isolés

Matrice

Cryoconservation ovarienne :Cryoconservation ovarienne :

Etat des lieux de lEtat des lieux de l’’offre de soinoffre de soin(donn(donnéées du fichier national du GRECOT)es du fichier national du GRECOT)

PECH J.C; POIROT C; PIVER P;

RAYNAUD K.

LIEUX DES PRELEVEMENTSLIEUX DES PRELEVEMENTS

LILLE

BOIS GUILLAUME

NANTES

ANGERS (1)

PARIS NANCY

STRASBOURG

BESANCON

CLERMONT-FERRAND

LIMOGES

BORDEAUX

MONTPELLIER

MARSEILLE

NICE

LYON

SAINT-ETIENNE

(140)

(10)

(17)

(47)

(98)

(24)

(724)

(234)

(45)

(44)

(2)

(51)

(43)

(1)

(49)CAEN (10)

REIMS (41)

AMIENS (8)

ROUEN (121)

TOULOUSE (50)

TOURS (10)

GRENOBLE

(30)

EVOLUTION DU NOMBRE DE EVOLUTION DU NOMBRE DE

PRELEVEMENTPRELEVEMENT

2 1 5 1224

39 42 48 6173

115 110121134

161177

162194192

125

2

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

N = 1800

DISTRIBUTION PAR GROUPE DDISTRIBUTION PAR GROUPE D’’AGEAGE

958

382

< 12 ans

=12 <18 ans

>= 18 ans

455

312

M = 18,1 ans +/- 9,6

DISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIEDISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIE

816

45%762

42%

212

13 %

Pathologies

hématologiques

malignes

Tumeurs solides Pathologies non

malignes

DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES

HEMATOLOGIQUES MALIGNESHEMATOLOGIQUES MALIGNES

N = 816

31

24

20

7

1

100

299

334 M. de Hodgkin

Leucémies aïgues

Lymphomes N. H.

myélodysplasie

leucémies chroniques

Aplasie médullaire

Myélome

T.cell dendritiques

DISTRIBUTION DESDISTRIBUTION DES PATHOLOGIES NON MALIGNESPATHOLOGIES NON MALIGNES

HHéémoglobinopathiesmoglobinopathies

DrDréépanocytoses SS (66)panocytoses SS (66) ThalassThalasséémies majeures (14)mies majeures (14)

Autre (1)Autre (1)

Pathologies autoPathologies auto--immunes :immunes :

LEAD (15)LEAD (15) PAN (4)PAN (4)

Maladie de Wegener (3)Maladie de Wegener (3)

Syndrome de GoodpastureSyndrome de Goodpasture

Purpura thrombopPurpura thrombopéénique idiopathiquenique idiopathique

Vascularite autoVascularite auto--immuneimmune

PolyangPolyangééite microscopiqueite microscopique

MyMyéélite autolite auto--immuneimmune

SclScléérodermie systrodermie systéémiquemique

AmyloseAmylose

Autre (4)Autre (4)

maladies gmaladies géénnéétiques :tiques :

IOPIOP

Syndrome de Turner (40)Syndrome de Turner (40) DysgDysgéénnéésie gonadiquesie gonadique

Syndrome BPES/FOXL2 (3)Syndrome BPES/FOXL2 (3)

GalactosGalactoséémie congmie congéénitalenitale

Aplasie mAplasie méédullairedullaire

AnAnéémie de Fanconi (5)mie de Fanconi (5)

Lymphohystiocytose familiale (3) Lymphohystiocytose familiale (3)

Maladie de ShwachmanMaladie de Shwachman

Maladie de ChediakMaladie de Chediak--Higashi Higashi

HHéémoglobinurie paroxystique nocturnemoglobinurie paroxystique nocturne

Mutation BRCA1/Cancer ovaireMutation BRCA1/Cancer ovaire

InsensibilitInsensibilitéé aux androgaux androgèènesnes

Syndrome de Griscelli type II Syndrome de Griscelli type II (2) (2) Porphyrie congPorphyrie congéénitale nitale

Maladie de Hurler (2)Maladie de Hurler (2)

Autres :Autres :

OvotestisOvotestis

IOP primitive (10)IOP primitive (10)

Kystes ovariens/endomKystes ovariens/endoméétriomes (12)triomes (12) DDééficit immunitaire sficit immunitaire séévvèère (12)re (12)

NNééphropathie avec hyalinose segmentaire et focalephropathie avec hyalinose segmentaire et focale

INDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONSINDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONS

870

360

19284

50 42

201

Trt pré greffe Chimio. Ovariectomie Chimio +

radio

Radio. IOP NR

Résultats dans le cadre de la

préservation de fertilité

Sa fertilité

Conservation embryonnaire

Conservation ovocytaire

Conservation cortex ovarien

**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple

Ovo mature 6 naissances

Ovo maturé in vitro Pas de grossesse

Au moins 50 enfants

En pratique

Indication princeps :

Les traitements

Indications de la

cryoconservation d’ovaire

Absolues

Alkylants à forte dose

Radiothérapie corporelle totale

Ovariectomies

Congélation d’ovocytes et/ou

d’embryons Quand une stimulation de l’ovulation est

possible

Choix patiente et/ou de l’équipe

Quand il ne faut pas être drastique pour la fonction

ovarienne : Nouvelles molécules : risque inconnu

Quand chimiothérapie pas totalement

gonadotoxique

En secours……!!???

Au total

Il faut informer et proposer les techniques de

préservation de fertilité, si nécessaire

Beaucoup de travail sur les

indications++++

Beaucoup de travail sur les

utilisations++++

Choisir la technique la plus adaptée

Association des techniques

Suivi nécessaire : efficacité des traitements

et des techniques

Merci beaucoup