FOIE ET ALCOOL

Dr A. Mariche , Dr N. Ali Arous

Hôpital Bologhine

Séminaires ateliers ,CHU Mustapha 12/01/11

Objectifs pédagogiques

Connaitre les facteurs de risque de survenue d’une maladie alcoolique du foie (MAF)

Connaitre la physiopathogénie de la MAF

Connaitre les différents aspects de la MAF et leurs complications

Connaitre les moyens thérapeutiques

USA:

4.65% consommation excessive d’alcool

3.81% dépendence alcoolique

44% des décès par hépatopathies sont liés à l’alcool

France:

L’alcool représente 75 % des causes de cirrhose

La prévalence de la cirrhose alcoolique a été estimée entre 1500 et

2500 cas par millions d’habitants

En ALGERIE aucune étude ne s’est intéressée des atteintes

hépatiques liées à l’alcool

1- INTRODUCTION

• Le mot «alcool» est d’origine arabe

• Alcool éthylique = éthanol = C2H5OH

• Produit de la fermentation de matières contenant des hydrates de carbone comme les fruits, les céréales ou les pommes de terre

• Par fermentation naturelle, l’alcool atteint une concentration maximale de 18° (degrés) ou % vol (pourcentage volumétrique)

C’est quoi l’alcool?

Louis PASTEUR

Fermentation

alcoolique

«19ème siècle»

OMS :

2- PHYSIOPATHOLOGIE

Ingestion orale

Passage dans sang

Absorption gastrique ¼ et intestinale

Cible majeure: CERVEAU

Métabolisme hépatique 75%

Metabolisme de l’Alcool

Necroinflammation

Et/ou apoptose

Peroxydation lipidique

Stress oxydatif

CYP2E1/Fe

Acetaldehyde

ADH

Lesions immuno

logiques(adducts)

Physiopathologie des lésions hépatiques

Acétate

ALDH

Metabolisme de l’Alcool

Necroinflammation

Et/ou apoptose

Peroxydation lipidique

Stress oxydatif

CYP2E1/Fe

Acetaldehyde

ADH

Lesions immuno

logiques(adducts)

permeabilité

intestinale

Endotoxine

KC

Acétate

ALDH

ROS

3 - FACTEURS DE RISQUE

Maladie alcoolique du foie

Fact. génétiques Sexe Mode de consommation IMC

Variété de boisson

alcoolisée? Tabac?

Facts

alimentaires?

Naveau S, Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:265 / Becker U,. Hepatology 2002;35:868-875

Pelletier S,. Alcohol 2002;37:618-621.

LES SEUILS DE CONSOMMATION DE L ’OMS

Les seuils définis par l ’OMS sont les suivants :

pas plus de 21 verres par semaine pour l ’usage régulier chez l ’homme (3 verres par jour en moyenne)

pas plus de 14 verres par semaine pour l ’usage régulier chez la femme (2 verres par jour en moyenne)

pas plus de 4 verres par occasion pour l ’usage ponctuel

L ’OMS recommande de s ’abstenir au moins un

jour par semaine de toute consommation d ’alcool

4-HISTOIRE NATURELLE

Steatose (60-100%)

Fibrose ou

Cirrhose 20%

CHC 10%

Stéatohépatite

(10-35%)

5- PRÉSENTATION CLINIQUE

Grande variété de présentation clinique

Les symptômes dépendent de la sévérité et du stade

des lésions hépatiques

Le DC est basé sur une combinaison de caractéristiques :

Quantification de la consommation d’alcool (intérêt des preuves indirectes d’abus d’alcool)

signes cliniques d’une maladie du foie

anomalies biologiques

A- EVALUATION DE L’ABUS D’ALCOOL

La sélection des malades consommateurs à risque et

ceux présentant une alcoolo dépendance est

indispensable pour une PEC convenable

paramètres à rechercher : modèle / type /quantité /

conséquence sociale et psychologique

Les tests biochimiques sont considérés comme

moins sensibles que les questionnaires dans le

dépistage de l’abus d’alcool mais gardent leurs intérêt

dans l’identification des rechutes

DIFFERENTS QUESTIONNAIRES

C A G E " 4 questions ; instrument de dépistage le plus utilisé "

M A S T ( MICHIGAN ALCOHOLISM SCREENING TEST )

A U D I T ( ALCOHOL USE DESORDER IDENTIFICATION TEST )

" 10 questions; identification des buveurs excessifs "

Ils représentent le gold standard pour la quantification de la

consommation d’alcool

•Avez-vous déjà ressenti le besoin de DIMINUER votre consommation de boissons alcoolisées ?

•Votre ENTOURAGE vous a-t-il déjà fait des remarques au sujet de votre consommation ?

•Avez-vous déjà eu l’impression que vous buviez TROP ?

•Avez-vous déjà eu besoin d’ALCOOL dès le matin pour vous sentir en forme ?

•questionnaire CAGE – DETA consiste à poser quatre questions : 2 réponses positives ou plus sont en faveur d’un alcoolisme

MARQUEURS BIOLOGIQUES

GGT « gamma glutamyl transpeptidase »: bio marqueur longtemps utilisé

sensibilité ,spécificité : faible

associée à d’autre bio marqueurs ;elle peut fournir des information dans

le diagnostic d’abus d’alcool ou des problèmes liés à l’alcool

La macrocytose : observée chez les patients consommateurs

sensibilité : faible

La combinaison GGT et VGM ou des changement de ces valeurs

au fil du temps chez les patients hospitalisés peuvent améliorer la

sensibilité DC de l’abus d’alcool

AUTRE :

Déficit en hydrate de carbone transférase : sensibilité

B - DIAGNOSTIC DE LA MALADIE

ALCOOLIQUE DU FOIE

Problématique

absence de marqueurs biologiques permettant d’établir avec

certitude le rôle de l’alcool comme responsable des lésions hépatiques

l’alcool peut faire partie d’autres facteurs causant des lésions

hépatiques

Difficile de préciser le rôle exact de l’alcool chez un malade

présentant une maladie multi factorielle

l’augmentation des transaminases sériques est utilisée pour le

diagnostic des maladie alcooliques du foie

Le taux sérique des ASAT est 2 à 6 fois la limite supérieur dans

H A grave

chez plus de 70 % des patients le rapport ASAT sur ALAT

est > à 2 ; cela a une grande valeur chez les patients sans

cirrhose

• Un rapport > à 3 est très évocateurs d’une MAF

Journal of Hepatology 2010

B -1 EXAMEN PHYSIQUE

Normal Signes de cirrhose avancée

Les caractéristiques de l’examen physique ont généralement une

faible sensibilité

Possibilité de signes orientant vers une étiologie alcoolique :

Hyper parathyroïdie ; maladie de Dupuytren et les signes de féminisation

signes physiques pronostic : associés à un risque accru de mortalité

à 1 an ( E H / CVC/ Angiome stellaire / Asthénie )

intérêt pour les médecins de savoir que l’atteinte hépatique n’est pas la

seule conséquence pathologique liée à l’alcool d’où l’intérêt de rechercher

d’éventuelle défaillance d’autre organes :

Cardiomyopathies

Dysfonctionnement pancréatique

Neurotoxicité alcoolique

Amyotrophie

un examen clinique complet

B-2 IMAGERIE HEPATIQUE

Absence d’examen permettant d’établir la relation de cause à

effet avec l’alcool.

Le diagnostic d’une stéatose ; d’une cirrhose ou d’un CHC peut

être fait par :

ECHOGRAPHIE

TDM

IRM

L’ intérêt est d’éliminer d’autres anomalies telle que :

pathologie biliaire obstructive

Maladies infiltratives

Pathologie néoplasique

B-3 HISTOLOGIE

Les atteintes morphologiques liées à l’alcool représentent

un large éventail de lésions : la stéatose pure ; l’hépatite

alcoolique aigue; la fibrose hépatique avec ou sans stéatose et

la cirrhose

LA STÉATOSE

Premier changement structurel du foie secondaire

à la consommation d’alcool ( 90% des buveurs consommant > 60g/j)

Absence de symptômes cliniques à l’exception parfois d’une HPM

C’est la forme la plus bénignes des MAF caractérisée par

l’accumulation de lipides dans le foie; elle peut régresser après

abstinence ( 4 à 6 semaines)

La progression de la stéatose en stéato hépatite représente l’étape

clef dans le développement des MAF

Histologie : vacuoles graisseuses dans le cytoplasme des hépatocytes

L’HÉPATITE ALCOOLIQUE

Définition =forme sévère d’hépatopathie liée à l’alcool (10 à 35% des

malades stéatosiques )

Présentation clinique variable

Histologie :

Souffrance hépatocytaire ( clarification; ballonisation;necrose)

Corps de Mallory

Infiltrat inflammatoire PNN

LA STEATOFIBROSE ET LA CIRRHOSE

Stéatofibrose :

Prédomine habituellement dans la région Centro lobulaire et les parois

des sinusoides;mais une fibrose portale est habituellement associée

Cirrhose: Fibrose annulaire avec nodules de régénération

Quantité : Homme : 50 à 60 g/j

Femme : 30 à 40g/j

Durée : 10 à 15 ans ???

Rôle important du virus de l’hépatite C

PLACE DE LA PBH

Bien que non indispensable dans la gestion des MAF; elle est utile pour établir le DC

20% des malades ayant des ATCD d’abus d’alcool ont une pathologie coexistente responsable de l’atteinte hépatique

En absence d’éléments clinico-biologiques permettant d’établir le stade et la sévérité de la maladie hépatique ;la PBH retrouve toute sa place

Extension de la maladie

Choléstase +inflammation: mauvais pronostic

Peut prédire la réponse aux CTC dans HA grave

AASLD 2010

TOUTES LES LESIONS DEJA DECRITES PEUVENT COEXISTER SUR

LA MEME PIECE ANAPATH

PAS PATHOGNOMONIQUE D’UNE « MAF »

B-4 TESTS NON INVASIFS

1-Marqueurs directs : Acide hyaluronique ; des dérivés des

collagènes ou des protéoglycanes; des métalloprotéinase

(MMP) el leurs inhibiteurs( TIMP-1)

2-Marqueurs indirect : TP

3-Score de fibrose : Fibrotest / Fibrométre

4-Fibroscan

Ces tests ne sont pas encore validés dans cette situation

Journal of Hepatology 2010

6- PRONOSTIC (1)

Mortalité à court terme

• Forme modérée : survie à 1mois 90%

• Forme sévère : en l’absence de traitement

Décès =40% à 4 semaines

Mortalité à long terme

• Selon le sevrage OH ( améliore la survie )

• Développent d’une cirrhose

PRONOSTIC (2)

Plusieurs systèmes d’évaluation ont été proposé dont le plus utilisé est

le MDF ( MADDREY DISCRIMINANTE FONCTION )

= 4.6 ( temps de prothrombine du patient – temps de

prothrombine du témoin) + bilirubine totale (mg/dl)

Les patients avec un score ≥ à 32 ont le plus grand risque de mortalité avec un taux qui peut atteindre 30 à 50% / mois

les patients avec EH et un score de MDF élevé ont un maximum de risque

C’est un score facile à utilisé; basé sur des tests de laboratoire

L’inconvénient majeur : une fois que le score de 32 est dépassé ; le risque de mortalité est élevé mais pas spécifié

D’AUTRE SYSTÈMES D’ÉVALUATION

1. L’indice combiné clinique et biologique de l’université de TORONTO

2. Le modèle Béclère

3. Le MELD ( Model For End – stage Liver disease

4. GAHS ( the GLASGOW Alcoholic hepatitis score)

les capacités diagnostic du MELD et GAHS ont été testé contre le

MDF et le CHILD -TURCOTTE- PUGH en matière de sensibilité et

de spécificité

Plusieurs études ont également démontré l’utilité de la répétition du

calcul de ces indices au cours de l’hospitalisation incluant MELD ou

MDF 1 fois / semaine et évaluer le changement des scores

AASLD 2010

7- TRAITEMENT

A – L’ABSTINENCE

La plus importante thérapie chez les patients avec MAF

Modifie et améliore les paramètres biologiques ainsi que les caractères

histologiques; de la pression portale ainsi que la baisse du risque

de progression vers la cirrhose

Améliore la survie à tout les stades de la maladie

Plusieurs médicaments testés pour maintenir l’abstinence :

•Disulfiram (peu de preuve qu’il améliore l’abstinence + mauvaise

tolérance)

•Naltrexone (antagoniste pure des opioïde et contrôle le besoin en alcool

les rechutes à cours terme.

•Acamprosate (Acétyl –homo-taurine) : nouveau TRT ;possède une

similitude avec l’inhibiteur du neuro transmetteur GABA ;il diminue les

symptômes de sevrage; effet sur le maintient que sur l’induction de

l’abstinence

Manque de donnés concernant l’utilisation de ces médicaments en cas

de maladies hépatiques avancées

Recommandations:

Chez les patients présentant des signes de maladie alcoolique du foie, une stricte abstinence doit être recommandée, car la consommation d'alcool continue est associée à la progression de la maladie

Naltrexone ou Acamprosate peuvent être utilisés en combinaison avec une PEC psychologique afin de réduire le risque de rechute

2010

2- TRAITEMENT DE L’HA

L’abstinence : représente le TRT idéal même si le risque de

cirrhose persiste ; après un épisode d’HA il n’y a pas de quantité

sécuritaire de consommation d’alcool qui peut être recommandé

sevrage à vie

Thérapie nutritionnelle

traitement médical : intérêt du score de MDF ++++ > 32

SUPPORT NUTRITIONNEL

La présence d’une malnutrition proteino-calorique ;vitaminique et en oligo

- éléments est une conséquence commune chez les alcooliques

La sévérité de la malnutrition est proportionnellement liée à celle de la

maladie hépatique

les sous groupes ayant atteint les objectifs nutritionnels et un bilan azoté

positif ont une amélioration de la survie par rapport aux autre groupe

Dans une étude publiée; le taux de mortalité était de 3 % chez 30 patients chez lesquels un bilan azoté positif a été obtenu vs 58% chez les patients qui ont gardé une balance azotée négative

Nutrition Therapy 139 AASLD 2010

Recommandations:

Abstinence totale chez tous les patients avec hépatite alcoolique

Evaluation et correction des carences nutritionnelles

AASLD 2010

TRAITEMENT DE RÉFÉRENCE: LA CORTICOTHÉRAPIE

HA GRAVE MDF >32 et/ou EH

Représente la thérapie la plus largement utilisée

Basée sur 13 études cliniques qui remontent à prés de 40ans

05 ont suggéré une baisse de la mortalité à court terme des patients

traités par corticoïde versus ceux traité par placebo alors que 08 n’ont

montré aucun bénéfice.

Les études les plus récentes :

• Méta – analyse = Mathurin ; J Hepatol 2002

• Données de 3 essais randomisés

•113 CTC vs 102 placebo

Survie à J28 : 84% vs 65%

Bien que les doses et les durées de TRT utilisées dans les essais

cliniques sont variables; les meilleurs preuves disponibles suggèrent

une dose de prednisolone de 40 mg/j une durée de 4 semaines

pouvant être poursuivie 2 à 4 semaines supplémentaires

AASLD 2010

Dans toutes les études; l’efficacité des corticoïdes n’a pas été testé

Chez les malades présentant une HA grave associée à :

une IR / une pancréatite concomitante / une infection active qui ont été

des critères d’exclusion

Question importante : la possibilité de ce TRT à être efficace à un

stade avancé de la maladie??

Une étude s’est intéressée à cette question et a suggéré que chez les

patients avec MDF ≥ 54 le risque de mortalité été plus élevé versus

malades non traités (ces donnée doivent être confirmées)

PEUT ON PRÉDIRE LA RÉPONSE AU CTC ?

Bilirubinémie à J7 = facteur pronostic ++

Définit les Répondeurs Biologiques Précoces = Bil J7<J1

N = 238 RBC = 73 %

Corrélation avec la survie à 1 / 2 et 6 mois

Arrêt des corticoïdes chez les non – RBP

Mathurin Hepatology 2003

Modèle de LILLE +++ ( collaboration française multicentrique

combinant 5 variables PC { âge / IR / TP / albumine / Bil à1semaine} )

Le score du modèle fluctue de 0 à 1; il est hautement prédictif de la

mortalité à 6mois (sensibilité : 81% / spécificité 83%)

Un score de LILLE > 0.45 prédit prés de 80% des décès et permet

d’identifier les patients pour lesquels de nouveaux TRT sont requis

SURVIE PROLONGÉE AVEC LA CORTICOTHÉRAPIE?

Bénéfice à long terme de la corticothérapie ?

Comparaison de la survie à 2ans

-Groupe randomisé Cc n = 32

-Groupe randomisé PBO n = 29

-Groupe témoin simulé n = 61

Survie

à 1 an : meilleur dans le groupe traités

à 2 ans: identique environ 50%

Importance du terrain (cirrhose)

Mathurin ‚ Gastroenterology 1996

L’effet bénéfique des corticoïdes s’estompe à distance de l’épisode aigu

AUTRES MOLÉCULES TESTÉES

Pentoxifylline TORENTAL® :inhibe la sécrétion du TNF .

Elle pourrait constituer une alternative aux CTC

Étude randomisée en double aveugle a comparé la Pentoxifylline (1200

mg/j ) au placebo chez 101 patients atteints d’une forme sévère d’HAA‚

à 6 mois ‚le taux de survie du 1er groupe été significativement > à celui

du groupe placebo : 75.5% vs 54%.

L’effet protecteur de la Pentoxifylline semblait lié principalement à une

Prévention du syndrome hépatorénal ( développement d’un SHR chez

4 versus 18 patients respectivement).

RECOMMANDATION

Les patients atteints de maladies graves (c'est à dire un MDF> 32)

pourrait être envisagée pour une thérapie à la Pentoxifylline (400 mg par

voie orale 3 fois par jour pendant 4 semaines), surtout s'il ya des contre-

indications à la corticothérapie (classe I, niveau B).

AASLD 2010

Anticorps anti TNF :

Etude pilote : -sur un petit nombre d’effectifs

-amélioration de la fonction hépatique‚ du MDF

Essai multicentrique français

-Randomisé‚ double aveugle

-HAA sévère MDF : > 32

-Cc-PBO vs Cc-IFX (10mg/kg)

-Arrêt prématuré:

-surmortalité IFX : 39% vs 18%

AASLD 2010 / Naveau‚ Hepatology 2004

Bien q’une justification solide reste pour l’utilisation de la thérapie anti TNF dans l’HA ‚ IL ya une base théorique minimisant cette justification; car la TNF joue un rôle dans la régénération du foie ainsi que l’apoptose. Donc leurs utilisation est limité aux essais cliniques.

LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE

Pas de recommandation actuelle pour l’HAA

La cirrhose alcoolique représente la 2ème indication de TH aux USA +France

TH pour cirrhose OH: bonne survie (80% à 1an)

TH pour cirrhose OH + HAA sévère : même pronostic

Réflexion en cours : TH pour HAA ??

Seul les patients cirrhotique abstinents sont actuellement considérés comme des candidats à une TH

La pluparts des centres internationaux ont retenu une duré minimale d’abstinence de six mois (reste discutée) avant l’inscription sur la liste de TH

La justification principale de l’abstinence c’est qu’elle peut permettre chez certains patients l’amélioration de la fonction hépatocellulaire telle que la greffe n’est plus justifiée

CONCLUSION

L’alcool est toxique et oncogène pour le foie

Les principaux facteurs de risque de MAF sont: la régularité et la quantité de la consommation, le sexe féminin et le surpoids

Le spectre des atteintes hépatiques est large: stéatose cirrhose (CHC)

Le traitement repose sur l’abstinence totale et correction des troubles nutritionnels, en collaborant avec les psychiatres et psychologues

Il n’y a pas de dose minimale d’alcool totalement inoffensive pour le foie