Gestion progressive du diabète: Quelle est la place des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans le schéma de traitement?

Dr Michael A. Nauck, PhD: Bonjour et bienvenue dans le programme Gestion progressive du diabète: Quelle est la place des analogues des récepteurs du GLP-1 dans le schéma de traitement? Je suis Michael A. Nauck, Médecin, Ph.D., Professeur de médecine interne et Chef du centre de prise en charge du diabète à Bad Lauterberg dans la région de Harz, Allemagne. Pour ce programme, je suis accompagné du Dr Tina Vilsbøll, Docteur en Sciences Médicales, Chef de recherche sur le diabète à l'hôpital Gentofte et à l'Université de Copenhague à Copenhague, Danemark; Eleuterio Ferrannini, Médecin, Professeur et Chef de l’unité métabolisme dans le service de médecine interne à l'Université de Pise à Pise, en Italie, et Stephen C. Bain, Médecin, Membre de l’école Royale de Médecine, Professeur de Médecine (diabétologie) à l’école de médecine de l'Université de Swansea à Swansea, Royaume-Uni. Dr Nauck: Dans ce programme, nous allons discuter des différences cliniques existant entre les glucagon-mimétiques, agonistes des récepteurs du peptide-1 (analogues du GLP-1) et les autres possibilités de traitements antihyperglycémiants après l'échec de la metformine. Les données les plus récentes montrent que les avantages cliniques des analogues du GLP-1 vont au-delà du contrôle du glucose et ont des effets sur la masse corporelle et sur les marqueurs de risque cardiovasculaire (CV). Ces données cliniques portent aussi sur les différents profils des analogues du GLP-1 disponibles sur le marché ainsi que sur les populations de patients qui pourraient bénéficier d'un traitement de leur diabète par analogues du GLP -1. Ele, en 2012, l'Association Européenne pour l'étude du Diabète (EASD) et l'American Diabetes Association (ADA) a publié une prise de position sur la gestion de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Qu'est-ce que l'approche de soins centrée sur le patient signifie pour vous? Dr Eleuterio Ferrannini: Le comité, qui s'est réuni pour émettre cette prise de position, a estimé, à l'unanimité, que l’époque d’une approche normative ou algorithmique du traitement de l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de DT2 est révolue. Il existe trop d'antihyperglycémiants actuellement disponibles mais pas de données cliniques suffisantes en ce qui concerne la supériorité d’une association de ces thérapies par rapport à une autre. La prise de position a recommandé une approche centrée sur le patient pour le traitement de l'hyperglycémie, ce qui signifie que le patient est au centre de la relation avec le praticien et que le traitement est respectueux des préférences individuelles des patients, de ses besoins et de ses valeurs. Elle s’assure que les valeurs du patient guident toutes les décisions cliniques. L'obstacle majeur à la réalisation de tout objectif thérapeutique est la non-adhérence du patient au traitement et l'inertie du médecin, qui toutes deux s’aggravent de façon exponentielle après l'interaction initiale. En conciliant les préférences, les besoins et les valeurs du patient, ainsi que les considérations cliniques du médecin, l'idée est que cette combinaison peut améliorer la gestion globale du diabète de type 2. Dr Nauck: Quelle est l'approche générale de la gestion de l'hyperglycémie décrite par cette prise de position?

Dr Ferrannini: La prise de position, dans une certaine mesure, s'éloigne de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tant que le seul critère de décision de choix par rapport au traitement, et se dirige vers la prise en compte de multiples facteurs et dimensions. Les facteurs qui, en plus de l'HbA1c, sont importants pour la gestion de l'hyperglycémie incluent le phénotype clinique, la durée de la maladie, le degré de perte de la fonction des cellules bêta, la présence de complications, l'environnement dans lequel le patient vit, les ressources qui sont disponibles pour ce patient, le risque d'hypoglycémie ou d'autres effets indésirables, et enfin les préférences du patient. Dr Nauck: Y compris le degré de motivation du patient? Dr Ferrannini: Oui, y compris le degré de motivation, qui doit généralement être déterminé lors du premier contact avec le médecin. L’autre contrainte est le coût des médicaments parce que les nouveaux médicaments sont plus chers que les médicaments plus anciens, mais si le coût des médicaments ne doit pas être le seul critère directeur, il ne devrait pas être négligé non plus. Dr Nauck: Existe-il des preuves scientifiques à l'appui de ces recommandations? Dr Ferrannini: Il existe un certain niveau de preuves scientifiques, mais il y a aussi l'espoir que la prise en charge du patient devienne désormais moins algorithmique et plus entre les mains du médecin. Dr Nauck: Parfois, les médecins doivent recommander un traitement avec lequel ils ne sont pas à l'aise, ce qui est difficile pour eux. Dr Ferrannini: Oui, c'est difficile pour les médecins, mais la façon dont la prise de position est rédigée permet aux médecins de trouver des trajectoires individuelles et de faire des choix avec lesquels ils sont à l'aise, basés sur les caractéristiques individuelles des patients. Dr Nauck: L'éventail des choix de traitement pour la prise en charge de l'hyperglycémie est large. Comment choisissez-vous le bon médicament pour chaque patient? Dr Ferrannini: En plus des facteurs que j'ai mentionnés précédemment, il existe d'autres considérations comprenant l'âge du patient, l’ancienneté de son diabète et les différences ethniques, raciales et sexuelles. Le poids corporel est un facteur important car la grande majorité des patients diabétiques de type 2 sont obèses ou en surpoids, et ils continuent à prendre du poids, surtout si certains traitements plutôt que d'autres sont choisis. En outre, la présence d'une maladie rénale chronique et le risque cardiovasculaire doivent également être évalués. Dr Nauck: Permettez-moi de vous présenter le cas d’un patient. Il s'agit d'une patiente bien réelle de notre unité ambulatoire. Quand nous l'avons vue la première fois, elle avait 47 ans et présentait un diabète de type 2 depuis environ 13 ans. Elle mesure 158 cm et pesait 100 kg, ce qui se traduisait par un indice de masse corporelle de 40,1 kg/m2. Elle était traitée par metformine depuis longtemps. Il y avait des raisons d'intensifier le traitement, et son médecin a essayé d'instaurer une insuline basale entre les repas. Mais après quelques injections, elle a présenté une réaction au site d'injection et l'insuline basale a dû être arrêtée. Pour un temps très court, elle a essayé d'ajouter d'autres agents oraux, y compris un sulfamide (SU) et un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

A ce stade, elle ne présentait pas de complications diabétiques. Dans son historique-patient on retrouve une thyroïdectomie pour laquelle elle reçoit maintenant la L-thyroxine de remplacement. Elle a de l'hypertension artérielle. Sa tension artérielle relevée dans notre service était de 170/100 mm Hg. Son taux d'HbA1c à l'époque était de 9,2% avec taux élevé de triglycérides (309 mg / dL) et un taux de cholestérol (HDL-C) relativement normal (55 mg / dL). Son taux estimé de filtration glomérulaire était supérieur à 60 mL / min; sa créatinine sérique était de 0,8 mg / dL. Sa concentration sérique du peptide-C était de 0,67 nmol / L et sa TSH était de 5,5 mU / L. Son traitement, à cette époque, était composé de metformine 1000 mg deux fois par jour, d’un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) pour son hypertension: le lisinopril, 10 mg une fois par jour, et de L-thyroxine 125 mcg une fois par jour. Stephen, que pouvez-vous nous dire au sujet des effets antihyperglycémiants des analogues des récepteurs au GLP-1? Ceux-ci pourraient-ils être une option thérapeutique chez cette patiente en particulier? Dr Stephen C. Bain: Je pense que les analogues des récepteurs du GLP-1 seraient certainement une option pour ce type de patiente. En outre, les lignes directrices de la dernière conférence de consensus de l'ADA / EASD recommanderait précisément ce choix pour cette patiente. En termes d'efficacité antihyperglycémique, les analogues du GLP-1 apportent une baisse significative du taux d'HbA1c, environ de 0,7% à 1,0% avec l'exénatide. Dans l’étude clinique LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), le traitement par liraglutide a également montré des réductions significatives de l'HbA1c. En fait, de plus grandes améliorations du taux d'HbA1C ont été observées avec le liraglutide par rapport à celles obtenues par les sulfamides, thiazolidinediones (TZD), ou l'insuline. Les analogues du GLP-1 sont très efficaces en termes de réduction du glucose sanguin, et possèdent, en outre, d'autres effets qui présentent des avantages certains. Dr Nauck: C'est tout à fait remarquable. Un analogue du GLP-1 peut contrôler la glycémie aussi bien que l'insuline. Dr Bain: Plus récemment, l'efficacité des analogues du GLP-1 a été comparée à celle des inhibiteurs de la DPP-4. L’analogue du GLP-1, le liraglutide, a apporté une plus grande diminution de l'HbA1c par rapport à l’inhibiteur de la DPP-4 le plus couramment prescrit, la sitagliptine. Les analogues du GLP-1 permettent une réduction du glucose sanguin quel que soit le taux d'HbA1c de départ. Dr Nauck: Cette même comparaison a également été réalisée avec l'exenatide à raison d’une fois par semaine, et nous avons à nouveau constaté un avantage très clair par rapport au traitement par la sitagliptine. Une perte de poids a même été constatée. Dr Bain: Les analogues du GLP-1 sont également associés à un faible taux d'hypoglycémies. En effet, les études suggèrent que les analogues du GLP-1 sont associés à des taux d'hypoglycémies proches de ceux du placebo, donc, beaucoup moins importants que les taux

d'hypoglycémies associés aux sulfamides ou à l'insuline. Les hypoglycémies tendent seulement à être un problème avec les analogues du GLP-1 que lorsque ceux-ci sont utilisés en association avec un sulfamide. Dr Nauck: Les analogues du GLP-1 ont reçu l’AMM pour une utilisation en association avec les sulfamides dans les cas où il y a un taux plus élevé d'épisodes hypoglycémiques. A ma connaissance, les analogues du GLP-1 ne préviennent pas l'hypoglycémie, ils ne la déclenchent tout simplement pas. Les médecins et les patients doivent être prudents lors de l'utilisation d'une combinaison d'agents qui a le potentiel de déclencher des épisodes hypoglycémiques (Sulfamides plus agonistes du GLP-1). Stephen, utilisez-vous l’association analogues du GLP-1 plus sulfamides? Dr Bain: Oui, j'utilise l’association analogues du GLP-1 plus sulfamides. Les directives cliniques en vigueur au Royaume-Uni, qui est l’endroit où je pratique, poussent grandement le clinicien à utiliser les analogues du GLP-1 comme une option de traitement de troisième intention, en association avec la metformine et un sulfamide. Quand un analogue du GLP-1 est ajouté à l’association metformine plus sulfamide, nous réduisons la dose de sulfamide lors de l'initiation du traitement et nous espérons être en mesure de retirer le sulfamide complètement. Il est intéressant que vous ayez mentionné la possibilité de protéger les patients de l'hypoglycémie. Il y a une théorie émergeante, au niveau de quelques études récentes portant sur l’association de l'insuline avec les analogues du GLP-1, selon laquelle les analogues du GLP-1 sembleraient protéger les patients contre l'hypoglycémie. Les taux d'hypoglycémies observées avec l’association des analogues du GLP-1 et de l'insuline étaient, en fait, plus faibles que ce que nous aurions pu le penser, étant donné le degré de contrôle glycémique. Il s'agit d'un concept qui devrait être plus approfondi à l'avenir. Dr Nauck: Tina, quelles données avons-nous en ce qui concerne les effets des analogues du GLP-1 allant au-delà du contrôle glycémique? Dr Tina Vilsbøll: Un grand nombre de données concernant les effets des analogues du GLP-1 dépassant les effets sur le contrôle glycémique, se développe. Nous savons que les récepteurs du GLP-1 sont largement répandus dans tout le corps et que le phénotype de diabète de type 2 va bien au-delà d’une simple glycémie élevée. Les patients atteints de diabète de type 2 souffrent d'obésité. Lorsque les récepteurs du GLP-1 sont stimulés au niveau du système nerveux central, les gens se sentent plus facilement repus et leur appétit est diminué. Par conséquent, en plus du contrôle glycémique, les patients recevant des analogues du GLP-1 peuvent également perdre du poids. Avec les sulfamides, les TZD et l'insuline, si l'HbA1c est réduite de 1%, le poids corporel augmentera de 1-4 kg. Au contraire, avec l'administration d’analogues du GLP-1, l'HbA1c est réduite sans augmentation concomitante du poids ou du nombre d’hypoglycémies. Les réductions de poids semblent être plus prononcées avec la prise d’analogues du GLP-1 à action prolongée. La réduction du poids à la suite du traitement par analogues du GLP-1 est prolongée. Les données actuelles suggèrent que la perte de masse corporelle peut être maintenue jusqu’à 1 à 2 ans après le début du traitement.

Dr Nauck: Est-ce que les effets bénéfiques des analogues du GLP-1 sont observés chez tous les patients diabétiques de type 2 traités avec ces agents? Dr Vilsbøll: Malheureusement, non. Les effets que nous voyons avec les analogues du GLP-1 sont dose-dépendants, de sorte que, plus la dose est élevée, plus l'effet est prononcé. Dans l’absolu, Il n'est pas possible de prédire qui répondra à la thérapie par analogues du GLP-1, mais il est raisonnable de tenter cette thérapie chez la plupart des patients. En règle générale, les patients qui entament une thérapie plus tôt dans le cours de leur maladie et qui ont un moindre taux d'HbA1c, répondront mieux au traitement. Chez les patients non- répondants, il est important d'arrêter ce traitement. Un autre effet extra-pancréatique très intéressant des analogues du GLP-1, est leur effet potentiel sur le système cardiovasculaire. Des effets bénéfiques sur les marqueurs de maladie cardiovasculaire, y compris le peptide natriurétique de type b, l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogéne (PAI-1), et la CRP hypersensible (CRPhs), ont été observés à la suite du traitement par analogues du GLP-1. Ces résultats ne signifient pas que la maladie cardiovasculaire est traitée, mais que ces effets favorables vont dans la bonne direction. Nous avons effectué une méta-analyse récente qui montre une réduction de la PA systolique de 3-4 mm Hg avec l’administration des analogues du GLP-1. Dr Nauck: Est-ce que la réduction de la PA était juste due à la perte de poids? Dr Vilsbøll: Non, parce que les effets sur la PA peuvent être observés après environ deux semaines de traitement à peine, soit beaucoup plus tôt que les répercussions sur le poids. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les effets sur la pression artérielle peuvent être le résultat de la vasodilatation et de l'effet natriurétique qui sont soutenus par la perte de poids. Les patients diabétiques de type 2 avec les PA les plus élevées au départ, semblent tirer le plus grand bénéfice des analogues du GLP-1. Dr Nauck: Y a-t-il un risque que les patients ayant une PA normale ou basse deviennent hypotendus? Dr Vilsbøll: Lorsque vous examinez les données de la méta-analyse, vous constatez que la Pression Artérielle des patients ayant une PA de départ de 120/80 mm Hg, reste inchangée ou augmente légèrement. Dr Nauck: Qu'est-ce qui se passe sur le plan clinique en ce qui concerne le risque cardiovasculaire chez les patients traités par un analogue du GLP-1? Dr Vilsbøll: Je n'ai pas la réponse dans l’immédiat. Plusieurs essais très importants sont actuellement en cours pour aider à répondre à cette question. Les premières données devraient être disponibles en 2014. Dr Nauck: Stephen, est-ce que les analogues du GLP-1 sont sûrs à utiliser? Y a-t-il une surveillance médicale spécifique nécessaire? Dr Bain: Les effets à long terme sur la sécurité cardiovasculaire sont actuellement en cours de

détermination. Dans l'immédiat, en ce qui concerne profil de tolérance de ces médicaments, le faible risque d'hypoglycémie a déjà été mentionné. Les effets secondaires gastro-intestinaux, tels que les nausées, sont les plus courants. Les patients doivent être avertis qu'ils pourraient se sentir nauséeux et/ou ballonnés quand ils commencent un traitement ; une faible proportion de patients peut présenter des vomissements. Je trouve, dans ma propre pratique clinique, qu’il est important de discuter de ces effets secondaires potentiels avec les patients, ceci augmente l'acceptation du patient et sa tolérance. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont généralement transitoires et disparaissent au fil du temps. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi aider. En ce qui concerne les autres risques, la pancréatite est un événement indésirable grave qui a été rapporté dans un petit nombre de cas de patients prenant des analogues du GLP-1. Nous savons que les gens atteints de DT2 ont un risque accru de développer une pancréatite, mais il a été difficile de montrer une corrélation directe entre la prise d’analogues du GLP-1 et la pancréatite. Mon opinion personnelle est qu'il n'y a pas de risque de pancréatite chez les patients traités par analogues du GLP-1, mais il y a eu un changement dans les mentions légales du produit reconnaissant qu'il y a un problème. Fait intéressant, les analogues du GLP-1 ne sont pas contre-indiqués chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite, mais si un patient développe des symptômes évocateurs de pancréatite, le médicament devrait être arrêté et le patient soigneusement examiné. Si la pancréatite est confirmée, il faut veiller à ne pas réintroduire le produit à l'avenir. Les risques d’adénomes des cellules C thyroïdiennes sont confinés aux animaux. Il n'y a donc pas de raison de vérifier régulièrement la calcitonine ou l'amylase/lipase chez les patients traités avec des analogues du GLP-1. Dr Nauck: Utiliseriez-vous un analogue du GLP-1 chez un patient qui a une prédisposition génétique à développer un cancer de la thyroïde? Dr Bain: Je pense que si vous vous trouvez face à un patient avec un syndrome endocrinien rare ou ayant des antécédents familiaux de cancer de la thyroïde, alors vous devriez faire preuve de prudence lors du démarrage de la thérapie par analogue du GLP-1. Toutefois, je n’hésiterais pas à prescrire un analogue du GLP-1 chez un patient prenant une hormonothérapie thyroïdienne substitutive, comme c'est le cas avec votre patiente. Dr Nauck: Ele, comment adapteriez-vous le traitement antihyperglycémique dans le cas de ce patient? Dr Ferrannini: Votre patient est une femme relativement jeune, gravement obèse, hypertendue et dyslipidémique, avec une dyslipidémie typique du DT2 (triglycérides élevées et un HDL-C relativement faible). La metformine a échoué et elle ne tolère pas l'insuline. Elle semble être le patient idéal à qui on peut offrir un analogue du GLP-1. Un analogue du GLP-1 peut réduire son taux d'HbA1c sans causer un gain de poids supplémentaire et éventuellement induire même, une certaine perte de poids, sans effets néfastes sur le profil lipidique. Un analogue du GLP-1 peut également aider à réduire sa PA, qui n'était pas bien contrôlée. Dr Nauck: Chez les patients ayant une HbA1c élevée, est-il possible de combiner l'insuline avec un analogue du GLP-1?

Dr Ferrannini: Il est possible d’associer l'insuline avec un analogue du GLP-1 de 2 façons différentes. Tout d'abord, un analogue du GLP-1 peut être ajouté successivement à la thérapie antihyperglycémique d'un patient qui prend déjà de l'insuline. Une étude récente a montré que l'ajout d'exénatide à l'insuline glargine apportait un contrôle glycémique amélioré sans hypoglycémie ou prise de poids. Deuxièmement, l'insuline peut être ajoutée successivement à la thérapie antihyperglycémique d'un patient prenant déjà un analogue du GLP-1. Une autre étude récente a rapporté que l'ajout de l'insuline détémir au liraglutide fournit un bon contrôle glycémique, une perte de poids durable, et de très rares épisodes hypoglycémiques. Il existe de plus en plus de preuves que la présence d'un analogue du GLP-1 peut modérer ou peut atténuer les effets néfastes de l'insuline (par exemple, le gain de poids et les hypoglycémies) sans passer à côté de l'efficacité antihyperglycémique. Dans les deux cas, il est raisonnable de combiner l'insuline et un analogue du GLP-1 chez les patients nécessitant une intensification du traitement. Dr Nauck: Tina, les analogues du GLP-1 sont-ils tous les même? Dr Vilsbøll: Non, ils ne sont pas pareils. Il y a 2 analogues du GLP-1 qui sont largement disponibles sur le marché, l'exénatide et le liraglutide. La structure de l'exénatide est basée sur l'exendine-4, la salive du monstre de Gila, et la structure de liraglutide est basée sur le GLP-1 humain. L'exénatide est associée à un plus haut niveau d'immunogénicité. En plus de la structure chimique, le profil pharmacocinétique de ces 2 agents est différent. L'exénatide est un agent à courte durée d'action, sa demi-vie est d'environ 2,4 heures. Le liraglutide est un analogue du GLP-1 à action prolongée; sa demi-vie est d'environ 13 heures. Les produits ayant une longue demi-vie offrent un profil pharmacocinétique plus stable de sorte que les fluctuations des concentrations de GLP-1 et par conséquent, les effets secondaires sont réduits au minimum. L'incidence des nausées et des vomissements semble être plus faible avec les analogues du GLP-1 à action prolongée. Dans l'avenir, on peut s'attendre au développement d’analogues du GLP-1 ayant des demi-vies encore plus longues et des effets encore plus prononcés sur l'HbA1c avec des effets secondaires potentiellement plus rares. Dr Nauck: Ele, comme vous l'avez suggéré, nous avons traité cette patiente avec un analogue du GLP-1. Son taux d'HbA1c a baissé jusqu’à atteindre environ 7,0%, baisse qui a été maintenue dans cette plage pendant environ 3 ans. En outre, elle a perdu 10 kg. Elle a été très satisfaite de son traitement antihyperglycémique. En résumé, les recommandations actuelles prônent une approche de la gestion de l'hyperglycémie centrée sur le patient. Ceci est important à la fois en termes d'objectifs de traitement et le choix thérapeutiques. Les analogues du GLP-1 ne réduisent pas seulement la glycémie, mais ils favorisent aussi la perte de poids et ne sont pas associés avec des risques d'hypoglycémie. Par ailleurs, Tina nous a parlé d'autres effets favorables sur les risques cardiovasculaires, notamment une baisse substantielle de la pression artérielle.

D’un point de vue à la fois scientifique et à la fois orienté vers le patient, les analogues du GLP-1 sont une classe thérapeutique utile à mettre en œuvre lorsque de la thérapie antihyperglycémique doit être intensifiée. Des essais portant sur les effets cliniques cardiovasculaires au long cours sont en train d’être conduits afin de prouver la sécurité des analogues du GLP-1 à long terme et d’en démontrer les bénéfices potentiels chez les patients diabétiques de type 2. Tina, Ele, et Stephen, je vous remercie pour cette discussion. Merci d’avoir regardé ce programme. Nous espérons que vous l’avez trouvé enrichissant, que cette information vous assistera dans l’amélioration de la prise en charge de vos patients diabétiques et vous aidera, en particulier, à considérer l’utilisation des analogues du GLP-1.