Guide de ChimieThérapeutique

Serge Kirkiacharian

Professeur de Chimie ThérapeutiqueFaculté de Pharmacie - Université de PARIS-SUD

Pharmacien des HôpitauxDocteur d'Etat es Sciences Physiques

Table des matières

1. Introduction générale 13

1.1. Généralités 141.1.1. Méthodes qualitatives d'étude des relations structure-activité 141.1.2. Recherches initiées par les connaissances sur les récepteurs 181.1.3. Synthèse de précurseurs (Prodrogues : quelques exemples) 181.1.4. Inhibiteurs d'enzymes 191.1.5. Relations quantitatives entre la structure et l'activité 191.1.6. Biologie moléculaire 201.1.7. Stéréochimie - Isomérie géométrique 20

1.2. Plan général d'étude des médicaments 221.3. Documentation pharmaceutique 23

2. Médicaments antiseptiques 23

2.1. Dérivés minéraux et organominéraux 242.1.1. Chlore, hypochlorites, générateurs d'acide hypochloreux 242.1.2. Iode et Dérivés Organo-iodés antiseptiques 262.1.3. Peroxyde d'hydrogène, Peroxydes, Persels 272.1.4. Dérivés de l'Argent 282.1.5. Dérivés du Mercure 28

2.2. Dérivés Organiques Antiseptiques 302.2.1. Aldéhydes 302.2.2. Phénols et dérivés 31

2.2.2.1. Produits utilisés dont l'activité est due aux phénols 322.2.2.2. Phénols 322.2.2.3. Ethers de Phénols 342.2.2.4. Esters de Phénols 352.2.2.5. Dérivés halogènes des phénols 36

2.2.3. Tensio-actifs cationiques et anioniques 362.2.4. Amidines et Biguanides, Polyamines 39

2.2.4.1. Amidines 392.2.4.2. Biguanides 392.2.4.3. Polyamines 40

2.2.5. Urées 402.2.6. Colorants 40

3. Produits de contraste et d'imagerie 43

3.1. Produits de Contraste Iodés 443.1.1. Huiles iodées 443.1.2. Suspensions de composés iodés de la 4-Pyridone finement cristallisés 453.1.3. Produits à Élimination Rénale ou Hépatique 45

3.1.3.1. Produits à Élimination Rénale 463.1.3.2. Produits à Élimination Hépatique 50

3.2. Sulfate de Baryum, Ph 513.4. Produits d'imagerie par résonance magnétique (IRM) 52

Guide de chimie thérapeutique

4. Médicaments de l'appareil digestif 55

4.1. Cholagogues et Cholérétiques 564.1.1. Cholagogues 564.1.2. Cholérétiques 57

4.2. Topiques gastro-intestinaux 584.2.1. Dérivés de l'Aluminium 584.2.2. Dérivés du magnésium comme topiques et anti-acides 584.2.3. Polymères 59

4.3. Anti-ulcéreux 594.3.1. Anticholinergiques 594.3.2. Anti-histaminiques H2 604.3.3. Prostaglandines 624.3.4. Inhibiteurs de la pompe à protons 634.3.5. Autres médicaments anti-ulcéreux 64

4.4. Purgatifs et Laxatifs 644.4.1. Laxatifs de lest 644.4.2. Laxatifs émollients ou tensio-actifs 644.4.3. Laxatifs lubrifiants 644.4.4. Laxatifs osmotiques 65

4.4.4.1. Laxatifs salins (sels de sodium, de potassium, de magnésium) 654.4.4.2. Laxatifs sucrés 65

4.4.5. Laxatifs stimulants ou irritants 664.5. Anti-inflammatoires rectocoliques 674.6. Antilithiasiques biliaires 68

5. Médicaments modificateurs des métabolismes 69

5.1. Médicaments du métabolisme phosphocalcique 705.1.1. Vitamines D et métabolites 705.1.2. Calcitonine, Parathormone 705.1.3. Calcithérapie 705.1.4. Médicaments correcteurs des hypercalcémies 715.1.5. La médication phosphatée 73

5.1.5.1. Médication phosphatée minérale 735.1.5.2. Médication phosphatée organique 75

5.2. Médicaments régulateurs de la Glycémie 795.2.1. Insulines 795.2.2. Sulfamides et Sulfonylurées 795.2.3. Biguanides 825.2.4. Inhibiteurs des a-glucosidases 835.2.5. Médication hyperglycémiante 845.2.6. Les édulcorants 84

5.2.6.1. Sucres et Polyols 845.2.6.2. Composés naturels 855.2.6.3. Sesquiterpènes et dérivés terpéniques 855.3.6.4. Édulcorants synthétiques 86

5.3. Normolipémiants 875.3.1. Produits anciens 875.3.2. Produits récents 88

5.3.2.1. Fibrates 885.3.2.2. Dérivés soufrés 89 '5.3.2.3. Inhibiteurs de l'H.M.G. Co-A réductase 905.3.2.4. Inhibiteurs de la résorption intestinale du cholestérol et des acidesbiliaires 91

5.5. Hypo-uricémiants et Uricosuriques 91

Table des matières

5.5.1. Généralités 915.5.2. Uricosuriques (augmentent l'élimination de l'acide urique) 925.5.3. Hypo-uricémiants 935.5.4. Autres hypo-uricémiants 955.5.5. Hypo-oxaluriques 95

5.6. Vitamines 955.6.1. Vitamines hydrosolubles 955.6.2. Vitamines liposolubles 1065.6.3. Vitamines D (Calciférols) et Métabolites 112

6. Médicaments de l'hémostase 117

6.1. Médicaments de l'hémostase primaire : Anti-agrégants 1186.2. Médicaments de la coagulation 120

6.2.1. Vitamines K 1206.2.2. Antivitamines K 124

6.3. Fibrinolytiques et antifibrinolytiques 1296.3.1. Généralités sur le système fibrinolytique 1296.3.2. Fibrinolytiques (Thrombolytiques) 1306.3.3. Antifibrinolytiques 130

7. Médicaments du système cholinergique 131

7.1. Acétylcholine et acétylcholinomimétiques 1327.1.1. Acétylcholinomimétiques directs 1347.1.2. Acétylcholinomimétiques indirects 134

7.2. Anticholinergiques 1357.2.1. Anticholinergiques classiques 1357.2.2. Parasympatholytiques et spasmolytiques de synthèse 137

7.2.2.1. Esters d'amino-alcools : par modification de l'acide tropique et dutropanol 1387.2.2.2. Aminés et dérivés 1437.2.2.3. Sels d'Ammonium quaternaires 145

7.3. Médicaments ganglioplégiques 147

8. Médicaments du système adrénergique 149

8.1. Sympathomimétiques 1508.1.1. Catécholamines 1508.1.2. Dérivés des Catécholamines 154

8.1.2.1. Composés ayant perdu la fonction alcool secondaire 1548.1.2.2. Composés à hydroxyles phénoliques déplacés 1558.1.2.3. Composés métaphénoliques 1568.1.2.4. Dérivés paraphénoliques 157

8.1.3. Amino-alcools non phénoliques : groupe de l'Ephédrine 1588.1.4. Autres dérivés 159

8.2. Inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques 1598.3. Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques 159

8.3.1. Bétabloquants 1608.3.2. Alphabloquants 1638.3.3. Alphabloquants à tropisme urologique 1648.3.4. Alphabloquants naturels,et d'hémisynthèse 1658.3.5. Alpha et Bétabloquants 165

9. Médicaments du système cardiovasculaire 167

9.1. Anti-angoreux 1689.1.1. Dérivés nitreux 168

Guide de chimie thérapeutique

9.1.2. Esters nitriques 1689.1.3. Sydnonimines 1699.1.4. Autres anti-angoreux 170

9.2. Anti-hypertenseurs 1729.2.1. Bétabloquants 1739.2.2. Alphabloquants 1739.2.3. Diurétiques 173

9.2.3.1. Généralités 1739.2.3.2. Sulfamides inhibiteurs de l'anhydrase carbonique 1759.2.3.3. Thiazides et dérivés apparentés 1759.2.3.4. Diurétiques de l'Anse (analogues du Chloraminofénamide) 1789.2.3.5. Diurétiques non hypokaliémoants (Pseudo-anti-aldostérones) 1809.2.3.6. Anti-aldostérones - Spironolactones 1819.2.3.7. Diurétiques et associations 1819.2.3.8. Considérations thérapeutiques 182

9.2.4. Anti-hypertenseurs centraux 1829.2.5. Vasodilatateurs directs 1839.2.6. Inhibiteurs calciques 185

9.2.6.1. Dihydropyridines 1859.2.6.2. Phénylalkylamines 1889.2.6.3. Benzothiazépines 1889.2.6.4. Les dérivés de la benzhydrylpipérazine 1889.2.6.5. Autres dérivés 189

9.2.7. Inhibiteurs de l'Enzyme de conversion (I.E.C.) 1899.2.8. Antagonistes des récepteurs de l'Angiotensine II 1959.2.9. Autres anti-hypertenseurs 195

9.3. Vasculoprotecteurs et veinotoniques 196

9.3.1. Dérivés de la y-Pyrone 1969.3.1.1. Dérivés de la Flavone 1979.3.1.2. Dérivés du Flavonol (3-hydroxy-flavone) 1979.3.1.3. Dérivés de la Flavanone 1989.3.1.4. Flavanols et dérivés 199

9.3.2. Dérivés de l'a-Pyrone 2009.3.3. Autres dérivés à tropisme vasculaire 201

9.4. Anti-arythmisants 2029.4.1. Généralités 2029.4.2. Médicaments antibradycardisants 202

9.4.2.1. Les sympathomimétiques 2029.4.2.2. Les anticholinergiques 202

9.4.3. Médicaments de l'hyper-excitabilité 2029.4.3.1. Médicaments à effet stabilisant de membrane : Classe I 2029.4.3.2. Médicaments Bétabloquants : Classe II 2079.4.3.3. Médicaments de la Classe III 2089.4.3.4. Médicaments de la Classe IV : Inhibiteurs calciques 2099.4.3.5. Anti-arythmisants divers 2109.4.3.6. Tonicardiaques 210

10. Anti-histaminiques H1 213

10.1. Histamine (Chlorhydrate) 21410.2. Anti-histaminiques Anti H1 214

10.2.1. Série de l'Ethylènediamine 21510.2.2. LesCyclizines21710.2.3. Groupe de l'amino-éthanol 21810.2.4. Série de la Propylamine 21910.2.5. Dérivé du Benzimidazole 22010.2.6. Dérivés de la Phénothiazine 22110.2.7. Autres anti-histaminiques Tricycliques 223

Table des matières

11. Médicaments du système bronchopulmonaire 227

11.1. Généralités sur les anti-asthmatiques 22811.1.1. Dérivés de la Purine : Théophylline, Théobromine, Caféine 22811.1.2. Sympathomimétiques 02 23211.1.3. Anticholinergiques 23411.1.4. Glucocorticoïdes 23411.1.5. Bronchodilatateurs 23611.1.6. Médicaments préventifs de la crise d'asthme 238

11.2. Antitussifs 23911.2.1. Antitussifs d'action centrale 23911.2.2. Antispasmodiques 23911.2.3. Antitussifs périphériques 23911.2.4. Bronchodilatateurs 23911.2.5. Antiseptiques pulmonaires 24011.2.6. Modificateurs des sécrétions bronchiques 240

11.3. Analeptiques respiratoires 242

12. Médicaments du système nerveux central 243

12.1. Médicaments agissant sur le sommeil : Hypnotiques ou somnifères 24412.1.1. Hypnotiques anciens 245MA.2. Hypnotiques récents : Cyclopyrrolones, Imidazopyridines 24912.1.3. Autres hypnotiques 250

12.2. Médicaments de l'éveil 25112.3. Médication anti-épileptique 251

12.3.1. Dérivés anciens : Uréido - Uréines 25212.3.2. Médicaments récents 253

12.4. Tranquillisants - anxiolytiques 25712.4.1. Esters carbamiques (Carbamates) 25712.4.2. Benzodiazépines 25912.4.3. Autres anxiolytiques 265

12.5. Neuroleptiques 26612.5.1. Phénothiazines neuroleptiques 26612.5.2. Autres neuroleptiques tricycliques 27612.5.3. Butyrophénones 27912.5.4. Orthopramides ou ortho-anisamides (Benzamides) 281

12.6. Thymo-analeptiques - Antidépresseurs 28312.6.1. Inhibiteurs de la Monoamine oxydase (IMAO) 284

12.6.1.1. IMAO non sélectifs 28412.6.1.2. IMAO sélectifs de seconde génération : IMAO-A et IMAO-B 285

12.6.2. Antidépresseurs tricycliques 28612.7. Noo-analeptiques (stimulent la vigilance) 297

12.7.1. Amphétamine et dérivés apparentés 29712.7.2. Nootropes300

12.8. Psychorégulateurs 30012.9. Antiparkinsoniens 300

12.9.1. Médication dopaminergique 30112.9.2. Agonistes de la Lévodopa 30212.9.3. Médicaments anticholinergfques 30312.9.4. Autres dérivés (anciens) 303

12.10. Anti-émétiques et modificateurs de la motricité digestive 30412.11. Médicaments de la migraine 309

12.11.1. Médicaments de la crise de migraine 30912.11.2. Traitements de fond de la migraine 311

10 Guide de chimie thérapeutique

12.12. Autres Médicaments en rapport avec le SNC 313

13. Médicaments antalgiques 315

13.1. Morphine et Analgésiques Centraux narcotiques 31613.1.1. Alcaloïdes de l'Opium et dérivés 31613.1.2. Analgésiques centraux de synthèse 322

13.1.2.1. Groupe de la Péthidine - Méthadone 32213.1.2.2. Groupe du Morphinane - Benzomorphane 327

13.2. Analgésiques non morphiniques (Analgésiques antipyrétiques) 32913.2.1. Anilides : de l'aniline au Paracétamol 33013.2.2. Dérivés du Pyrazole 334

13.3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens-Antirhumatismaux 33413.3.1. Acides carboxyliques 3361 3.3.2. Acides arylacétiques et arylpropioniques 34013.3.3. Dérivés acides par leur groupe énol 344

13.3.3.1. Dérivés de la Pyrazolidine 34413.3.3.2. Oxicams 345

13.4. Myorelaxants 346

14. Médicaments des troubles endocriniens 349

14.1. Généralités sur les stéroïdes 35014.2. Matières premières employées en synthèse des hormones stéroïdes 352

14.2.1. Stérols 35214.2.2. Acides biliaires 35314.2.3.Génines et autres dérivés 355

14.3. Généralités sur les hormones stéroïdes 35614.4. Estrogènes et anti-estrogènes 35814.5. Androgènes et anabolisants - Anti-androgènes 367

14.5.1. Généralités 36714.5.2. Testostérone, esters et dérivés 36914.5.3. Anti-androgènes : traitement de la pathogénie androgénodépendante37114.5.4. Anabolisants 373

14.6. Progestatifs et antiprogestatifs 37614.6.1. Progestérone et dérivés de synthèse 376

14.6.1.1. Progestérone 37614.6.1.2. Progestagènes artificiels 377

14.7. Hormones corticosurrénales 38814.7.1. Généralités 38814.7.2. Réactions chimiques et analytiques générales 38914.7.3. Minéralocorticoïdes 391

14.7.3.1. Naturels 39114.7.3.2. Anti-aldostérones : Spironolactones 392

14.7.4. Glucocorticoïdes 39314.7.4.1. Cortisone et hydrocortisone 39414.7.4.2. Glucocorticoïdes artificiels 399

14.8. Hormones Thyroïdiennes et Anti-thyroïdiens 41214.8.1. Généralités 41214.8.2. Etude des Hormones thyroïdiennes 41314.8.3. Autres dérivés 41414.8.4. Anti-thyroïdiens 414

15. Médicaments anti-infectieux 417

15.1. Généralités sur les médicaments anti-infectieux 418

Table des matières 11

15.1.1. Principaux groupes d'anti-infectieux 41815.1.2. Classement selon l'origine et la structure chimique 41915.1.3. Classement des antibactériens selon le mode d'action 41915.1.4. Principaux germes pathogènes pour l'homme 420

15.2. Sulfamides antibactériens - Antifoliniques et associations 42015.2.1. Sulfamides et dérivés à substitution aliphatique 42215.2.2. Sulfamides substitués à l'azote par un Hétérocycle 422

15.2.2.1. Hétérocycle non susbstitué 42215.2.2.2. Hétérocycle substitué 42415.2.2.3. Associations synergiques 42515.2.2.4. Antifoliniques (Diaminopyrimidines) 426

15.3. Dérivés nitrés hétérocycliques 42715.3.1. Nitrofuranes427

15.3.1.1. Nitrofuranes urinaires 42715.3.1.2. Nitrofuranes intestinaux 427

15.3.2. Nitro-imidazoles42815.4. Oxyquinoléines 42915.5. Quinolones et analogues structuraux 432

15.5.1. Quinolones de première génération 43215.5.2. Quinolones de deuxième génération 434

15.6. Antibiotiques du groupe des Bétalactamines 43615.6.1. Considérations structurales 43615.6.2. Pénicillines 437

15.6.2.1. Pénicillines naturelles : amides de l'acide 6-amino-pénicillanique 43715.6.2.2. Pénicillines hémisynthétiques 444

15.6.3. Céphalosporines 44715.6.4. Inhibiteurs des bétalactamases 458

15.7. Phénicolés 46015.8. Aminosides (Aminoglycosides) 462

15.8.1. Aminosides ayant la D-streptidine comme génine 46515.8.2. Aminosides ayant la 2-désoxy-D-streptamine comme génine 466

15.9. Tétracyclines 47115.10. Macrolides 47615.11. Polypeptides 48315.12. Phosphonates 48415.13. Fusidamines 48515.14. Glycopeptides 48515.15. Antituberculeux 485

15.15.1. Antituberculeux majeurs 48615.15.2. Antituberculeux mineurs ou d'Appoint 492

15.16. Antifongiques 49215.16.1. Antifongiques naturels 493

15.16.1.1. Administrables par voie orale 49315.16.1.2. Administrables par voie locale 494

15.16.2. Antifongiques synthétiques 49515.16.2.1. Flucytosine 49515.16.2.2. Dérivés de l'Imidazole (CONAZOLES) 49615.16.2.3. Dérivés Triazolés 498

15.16.3. Allylamines 49915.16.4. Antifongiques synthétiques divers à usage local 500

15.17. Chimiothérapie antivirale 50115.17.1. Nucléosides de synthèse 502

15.1 7.1.1. Etude de nucléosides halogènes 50215.17.1.2. Etude de Nucléosides non halogènes 504

15.1 7.2. Antiviraux divers 506

1 2 Guide de chimie thérapeutique

15.17.3. Interférons 5061 5.18. Etude de quelques médicaments antiparasitaires 507

15.18.1. Anti-helminthiques 50715.18.1.1. Médicaments agissant contre les Cestodes (Taenifuges) 50715.18.1.2. Médicaments agissant contre les Nématodes (vermifuges) 50715.18.1.3. Médicaments antibilharziens 51015.18.1.4. Médicaments antidistomiens (agissant sur la Distomatose) 51115.18.1.5. Médicaments agissant contre les Filaires (filaricides) 511

15.18.2. Médicaments anti-amibiens 51115.18.3. Médicaments trypanocides et Leishmanicides 512

15.18.3.1. Trypanocides 51215.18.3.2. Leishmanicides 513

15.18.4. Médicaments antipaludiques (Antimalariques) 51315.18.4.1. Quinine51315.18.4.2. Antipaludiques de synthèse 515

15.18.5. Traitement de la Pneumocystose (Pneumocystis carinii) 517

16. Médicaments anticancéreux 519

16.1. Agents alkylants 52016.1.1. Autres agents alkylants électrophiles 52616.1.2. Agents alkylants divers 527

16.2. Agents intercalants 53016.2.1 .Tricycliques 53016.2.2. Tétracycliques : Anthracyclines ou Rubicines 531

16.3. Antimétabolites 53416.3.1. Antifoliques53516.3.2. Antimétabolites des bases pyrimidiques et puriques 536

16.3.2.1. Analogues des bases pyrimidiques 53616.3.2.2. Analogues des bases puriques 537

16.3.3. Nucléosides antitumoraux 53816.3.3.1. Analogues de Nucléosides pyrimidiques 53816.3.3.2. Analogues de Nucléosides puriques 538

16.3.4. Nucléotides antitumoraux 54016.3.5. Antimétabolites divers 540

16.4. Antimitotiques (Poisons du fuseau) 54116.5. Agents à effets divers 54416.6. Chimiothérapie des cancers hormono-dépendants 547

1 7. Médicaments de l'anesthésiologie 551

17.1. Cocaïne et anesthésiques locaux de synthèse 55217.1.1. La Cocaïne 55217.1.2. Anesthésiques locaux de synthèse 554

17.2. Gaz médicaux - Anesthésiques généraux 5591 7.2.1. Gaz médicaux 5591 7.2.2. Anesthésiques généraux 560

17.2.2.1. Anesthésiques généraux administrés par inhalation 56017.2.2.2. Anesthésiques généraux administrés par voie I.V. 56217.2.2.3. Autres Anesthésiques généraux récents 563

17.2.3. Analgésiques centraux employés en anesthésie 56417.3. Curarisants 564

17.3.1. Curares non dépolarisants ou Cholinolytiques (Pachycurares) 56417.3.2. Curares dépolarisants ou Cholinomimétiques (Leptocurares) 567

Index 568