Vincent BRUNOT Interne néphrologie - Montpellier DESC réanimation médicale, Grenoble 2011 Prise en charge des microangiopathies thrombotiques

Vincent BRUNOTInterne néphrologie - MontpellierDESC réanimation médicale, Grenoble 2011

Prise en charge des microangiopathies

thrombotiques

Les microangiopathies thrombotiques

MAT : un syndrome anathomo-clinique associant :

Des lésions histologiques : la MAT

Des signes clinico-biologique :Anémie hémolytique mécaniqueThrombopénie périphérique de

consommation

Présence de thrombi au niveau des artérioles terminales et des capillaires

peut toucher tous les organes

REIN : SHU

CERVEAU : PTTDysfonction

d’organe

Représentation schématique de l’ensemble des MAT

Agrégats plaquettaires

FvW et/ou fibrineLésions

endothélialesMicro

thromboses

Microangiopathie Microangiopathie thrombotiquethrombotique

Thrombopénie, anémie hémolytique, dysfonction d’organe

d’après Tsai, JASN 2003

PTTGreffe de moelle

CIVD

Vascularite

Cancers métastatiques

SHU post diarrhée

Mutation du facteur H, I, MCP

Autres :Grossesse, Médicaments Infections, VIH, HTA maligne

Les MAT : quatres mécanismes

LESIONS LESIONS ENDOTHELIALESENDOTHELIALES

Déficit en ADAMTS 13

Origine inconnue

Anomalie de la régulation de la voie alterne du

complément

ShigatoxinesPurpura

thrombotique thrombocytopén

ique

SHU typique post diarrhée

SHU atypique

VIH, Cancer, ACN, grossesse,

LED, sclérodermie, HTA maligne

SHU typique

• 961 cas entre 1996 et 2006• Première cause d’insuffisance rénale aigüe

de l’enfant• Colite infectieuse : Escherichia coli

producteurs de Shiga-toxines

• Diarrhée :• 2 à 12 jours après la contamination alimentaire• sanglante dans 90% des cas• Abdomen très douloureux

Tarr, lancet 2005King, Bull Epidemiol Hebdo 2009

Exposition / facteurs de risque

viande hachée : 62% (dont 2/3 peu cuite)

fromage au lait cru 15%

contact avec animaux de ferme 21%

Baignade 21%

Diarrhée entourage– famille 29%– collectivité 6%

SHU typique

Diag + : Coproculture ou détection des toxines (PCR), sérologie

96% de forme sporadique80% : enfants de moins de 5 ans51% des cas en France entre juin et septembre.

King, Bull Epidemiol Hebdo 2009

Le risque pour un enfant de 10 ans ayant une infection à E. coli O157:H7 de développer un SHU est de 15% Tarr, lancet

2005

SHU typique post infectieux : physiopathologie

Préférentiellement rénal

EER : 2/3 des enfants

Ischémie tissulaire

SHU atypique

10% des cas de SHUMortalité 25%Touche enfant et adulteCas Sporadiques et

FamiliauxRécidive fréquente

Dysfonction du système du complément :

Facteur H (CFH)Cofacteur membranaire

(MCP / CD46)Facteur I (CFI)C3Facteur B (CFB)

Facteur déclenchant Agression de l’endothélium activation des cellules endothéliales déclenchement de la coagulation

Absence de régulation de la voie alterne ducomplément

Caprioli, Blood 2006Sellier-leclerc , J Am Soc Nephrol 2007Noris, NEJM 2009

Noris, NEJM 2009

Pronostic du SHU atypique

Purpura thrombotique thrombocytopénique

Premier cas décrit en 1924 par MoschkowitzJeune femme de 16 ansMeurt en 15 joursAnémie importanteFièvrePuis hémiplégie et comaHistologie : thromboses multiples des petits

vaisseaux de très nombreux organes profonds

Moschkowitz E. Acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaires: an undescibed disease. Arch Intern Med 1925; 36:789-93


Début brutal Trois femmes pour un homme (premier cas rapporté

masculin en 1946)Incidence : 4 cas par million d’habitants et par anDans sa forme typique, le PTT associe cinq signes

principaux :Fièvre : 59 à 98 % des casmanifestations neurologiques : 84 à 92 % des cas ;

20% crise convulsive ; atteinte fugace et fluctuanteinsuffisance rénale : 50 % des cas, modérée sauf si

néphropathie sous jacente, Pu et Huanémie hémolytique mécaniquethrombopénie périphérique

Tous les organes peuvent être touchés : cardiaque, pulmonaire, digestive, syndrome hémorragique, pancréatite…

Coppo, EMC hématologie 2005


Un PTT doit être systématiquement évoqué devant :

Un antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune

AANRechercher une infection

• Anémie hémolytique mécanique :

Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés

• Thrombopénie périphérique

• Défaillance d’organe : neurologique +++



une MAT doit être systématiquement évoqué devant :

• Anémie hémolytique mécanique :

Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés

• Thrombopénie périphérique

• Défaillance d’organe le plus souvent neurologique et/ou rénale



Anapath : occlusion capillaire par thrombis

plaquettaires riches en facteur de willebrand.

Pas de nécrose, ni vasculite ni infiltrat inflammatoire perivasculaire

Accumulation de mégamultimères de FvW chez les patients atteints de PTT



Moake, NEJM 2002


Le PTT non familial est dû à un inhibiteur de la protéase du fvW. La forme familiale semble être causée par une carence constitutionnelle de la protéase. Les patients atteints d’un SHU n'ont pas d’anomalie (Furlan, NEJM 1998)

Des anticorps inhibiteurs de la protéase du FvW sont présents chez de nombreux patients avec un PTT (Tsai, NEJM 1998)

ADAMTS13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with ThromboSpondin-13 motifs ) métalloprotéinase clivant les multimères de FvW de très haut poids moléculaire


Activation endothéliale (infectieuse+++)libération de mégamultimeres FvW par

les cellules endothélialesen l’absence d’ADAMST 13 formation de

microthrombis

Lämmle, J Thrombo Haemost, 2005


La prévalence des Ac anti ADAMTS13 est beaucoup plus faible dans les formes secondaires de PTT (grossesse, infections, maladies auto-immunes et de l'utilisation de médicaments comme la ticlopidine et clopidogrel)

Les PTT idiopathiques médiés par les anticorps sont moins sévères, que les formes secondaires mais le risque de récidive de la maladie est plus élevé

Jusqu'à 40% des patients atteints de PTT récidivent

le risque de récidive est plus élevé chez les patients présentant un déficit en ADAMTS13 grave ou des auto-anticorps anti-ADAMTS13 persistant après rémission

Zheng, Blood 2004 et Hovinga, Blood 2010


De nombreux travaux ont rapporté une association entre la survenue d’un épisode de PTT et un processus infectieux suggérant que des antigènes infectieux pourraient jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie.

Différents agents infectieux identifiés à la phase aiguë du PTT, ou dans les jours qui précèdent : Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Listeria

monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia mooseri, Borrelia burgdorferi, Bartonella, Ehrlichia,

Leptospira, les HerpesviridaeCryptococcus neoformans.


Faire les recherches d’un déficit en ADAMTS 13 et exploration de la voie alterne du complément au moindre doute


Prise en charge thérapeutique

Objectif du traitement :PTT:

Eliminer les multimères de fvW Supplémenter en ADAMTS 13Éliminer les anticorps anti-ADAMTS 13

SHU atypique:Apport de facteur H, I, co-facteur

menbranaire CD46Éliminer les auto anticorps anti facteur H

SHU typique de l’enfant : traitement purement symptomatique

Traitement PLASMATHERAPIEURGENCE THERAPEUTIQUE +++

Peirera et al. Ann Hematol 1995 : étude rétrospective sur 32 patients avec PTT ou SHU.

A permis une amélioration nette du pronosticSurvie de 10% (271 cas de PTT) en 1966 (Amorosie et

al. Medicine 1966)Survie de 91% en 1991 (Bell et al. NEJM 1991)Survie de 65% en réanimation (Pene, ICM 2005)

Indiquée dans toutes les MAT sauf le SHU typique de l’enfant (traitement symptomatique), l’HTA maligne (contrôle tensionel), HELLP (extraction fœtale)

L’apport de plasmaPFC riche :

en ADAMTS13co facteurs de la voie alterne du complément (Bymes, NEJM 1977)

30mL/Kg/j

La quantité de plasma limitée par la tolérance de l’hypervolémie

EP>PFC

Rock, NEJM 1991:102 patients avec PTT (51/51)Réponse initiale meilleure dans le bras

EPAmélioration de la survie à 6 mois

dans le groupe EPLes patients du groupe EP ont reçu

trois fois plus de plasma que le groupe transfusion de plasma

Les échanges plasmatiques

Rock, NEJM 1991Pene, Intensive Care med 2005Ariceta, Pediatr Nephrol 2009Michael, Am J Kidney Dis 2009

Rock, NEJM 1991

• Réponse initiale meilleure dans le bras EP

Rock, NEJM 1991

• Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP

En réanimation :Pene, ICM 2005 Tostivint, NDT 2002 :

étude rétrospective entre 1990 et 1998 (soins intensif néphrologie), 55 SHU de l’adulte

Infection dans 50% des cas Prévalence 0,35% (112 MAT)Mortalité 35%

Présentation clinique

Nb. (%)

Fièvre 15 (27%)

HTA maligne

12 (21%)

Atteinte neurologique centrale

25 (45%)

Hémodialyse

22(40%)

Ventilation mécanique

15 (27%)

Les échanges plasmatiques en pratique

En urgence dans les MAT

Par filtration ou centrifugation

Soluté de substitution : PLASMAPlasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivéPlasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) non disponible en

France

1 volume plasmatique par jour :Réglette de calcul du volume plasmatiqueCalcul : sang total = 7% du poids corporel et plasma = 55% du

sang total donc vol. plam. = 3.85% du poids ( 38 ml/kg)En pratique : 30mL/Kg/j forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j

Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003

Les échanges plasmatiques en pratique

Séances quotidienne jusqu’à rémissionPlaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N7 à 9 jours nécessaires en général

Au moins 7 jours

Puis une séance tous les 2 à 3 jours pendant deux semaines

Parfois des périodes de 1 à 3 mois sont nécessaires

Relais par infusion de plasma

Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003

Complications des EPHoward, transfusion 2006

28 % de complication majeure

Septicémie

Thrombose cathéter

Hémo pneumothorax

Les corticoïdesPrednisone : 1mg/Kg jusqu’à rémission puis

décroissance progressive

Bolus ?Retenu dans les recommandations

anglaises et américainesAllford, Br J Haematol 2003 et Smith,Transfusion 2003

Bell, NEJM 1991 :108 patients PTT / SHU : prednisone ± EP (78 p)Prednisone efficace chez 30 patients / 108Survie 91% > étude de Rock, NEJM 1991 80% de survie

Mais Michael, AJKD 2009 :

PTT / SHU réfractairesRéponse lente ou pas de réponse après 7

jours d’EP

Intensification des EP : 2 échanges/J ; Nguyen, transfusion 2006Bénéfice pas clairement démontré

Intensification de l’immunosuppression :Rituximab : Blood 2001Vincristine : JAMA 1982 Splénectomie : NEJM 1956

Les immunosuppresseurs

MAT réfractaires et rechute Vincristine:

1.4 mg/m2 (up to 2 mg total dose)

Rituximab: anticorps monoclonal anti CD20.Injection de 375mg/m2 hebdomadaire

pendant 4 semaines.

Gutterman, JAMA, 1982 Durand, Lancet 1992 Welborn, Am J Haematol 1990 Ferrara, Ann Haematol 2002Alyssa, transfusion 2005

Chemnitz, Am J hematol 2002Gutterman, Blood Cells Mol 2002 Zheng, Ann Intern Med 2003

Les autres traitementsAnti agrégant plaquettaire : sans intérêt Michael, AJKD

2009

Splénectomie

Immunoglobulines polyvalentes. (rôle délétère à la phase initiale) Centurioni, Haematologica 1995 et Dervenoulas, acta Hematol. 2001

Contre-indication des concentrés plaquettairesaggravent le processus thrombotique donc le risque

de décèssauf si saignement majeurMais Swisher, tranfusion 2009

RITUXIMAB

Dosage ADAMTS13 et recherche anomalie de la voie alterne du complément

1) Penser au diagnostic

2) Faire les dosages

3) Débuter les EP

MERCI

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