Hélène Labussière Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale DESC Réanimation Médicale

Nice le 07/06/07Nice le 07/06/07

EPIDÉMIOLOGIE: MALADIE EPIDÉMIOLOGIE: MALADIE THROMBOEMBOLIQUE ET THROMBOEMBOLIQUE ET GRGROSSESSEOSSESSE Cause fréquente de mortalité et morbidité:

Embolie pulmonaire: 1ère cause de décès dans les pays d’ Europe de l’ Ouest et aux USA (ex France: 5 à 10 décès maternels/an)

1 grossesse p1000 (risque *5)

A prendre en compte: Âge: cut off de 35 ans Pré et post partum: inversion des tendances sur les

20 dernières années

Incidence (TVP pour 1000 grossesses)Pré partum Post partum

Age < 35 ans 0.61 0.3

Age > 35ans 1.21 0.71

Macklon, Scot Med J 1996

EPIDÉMIOLOGIE: LES FACTEURS EPIDÉMIOLOGIE: LES FACTEURS FAVORISANTSFAVORISANTS

Terrain: Obésité, HTA, varices ATCD personnels ou familiaux de TVP Thrombophilies héréditaires ou acquises (S des

antiphospholipides)

Facteurs gynécologiques: Multiparité Mode d’accouchement (césarienne)

Facteurs intercurrents: Infection Alitement

POURQUOI ?POURQUOI ?

Une situation physiologique favorisante

… ET des facteurs pathologiques surajoutés

PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET GROSSESSE -1- GROSSESSE -1- Modèle de triade de Virchow:

Stase veineuse Lésions endothéliales Etat d’ hypercoagulabilité et d’ altération du

système fibrinolytique

Stase veineuse >90%des thromboses se trouvent sur les veines

iliofémorales gauches Lindhagen,Br J Obst Gyneacol 1986

Lésions endothéliales Accouchement voie basse ou encore plus si

césarienne

PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET GROSSESSE -2-GROSSESSE -2- Hypercoagulabilité et grossesse:

Augmentation progressive de facteurs procoagulants: V, VII, VIII, X, fibrinogène et facteur von Willebrand Stirling, Thromb Haemost 1984

Altération du système fibrinolytique: Résistance à la protéine C activée et diminution de

la protéine S Clarke, Thromb Haemost 1998

Augmentation des inactivateurs du plasminogène de type I et II

Majoration du risque thrombotique1er T: 21.9 % 2ème T: 33.7 %3ème T: 47.6 %

SITUATIONS PATHOLOGIQUES: SITUATIONS PATHOLOGIQUES: LES THROMBOPHILIES LES THROMBOPHILIES HÉRÉDITAIRES -1-HÉRÉDITAIRES -1- 50 % des TVP de la grossesse

Surtout en post partum indication d’ une prévention Greer, Lancet 1999

En pre partum: à pondérer par le type de thrombophilie et les autres facteurs de risque associés

Situations à haut risque: déficit en AT IIIhomozygotie pour mutation V

Leidenmutations f. II (20210 A)associations de f. de risque

SITUATIONS PATHOLOGIQUES: SITUATIONS PATHOLOGIQUES: LES THROMBOPHILIES LES THROMBOPHILIES ACQUISES-2-ACQUISES-2- Le syndrome des antiphosphoslipides (SAPL)

AUTRES COMPLICATIONS AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUX LIÉES AUX THROMBOPHILIESTHROMBOPHILIES Physiologie:

Conséquences de thromboses intraplacentaires Weiner, Semin Thromb Haemost 2003

Perte fœtale Lien fort avec SAPL (dans 1 cas sur 5) Branch, Obstet

Gynecol 1992 Variable selon le type de thrombophilie:

Pb de définition dans les petites études Rey, Lancet 2003: méta-analyse

Perte fœtale récurrente

Perte fœtale non récurrente

Précoce 1er T Leiden, mutation f.II et résistance à la protéine C

Tardive 3ème T Leiden, Leiden, mutation f.II et déficit en protéine S

AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUX THROMBOPHILIESAUX THROMBOPHILIES Complications tardives de la grossesse

Pré éclampsie: * 2 à 4 avec mutation V de Leiden RCIU Hématome rétroplacentaire

Résultats controversés: 2 revues :

Alferivic, Eur J Obstet Gyneacol Reprod Biol 2002 Morrison, Thromb Haemost 2002

Pourquoi ? Petits échantillons, études rétrospectives Définitions non standardisées

LES QUESTIONS SOULEVÉES …LES QUESTIONS SOULEVÉES … 2 situations:

Le curatif Le prophylactique:

Évaluations des indications, définitions de groupe à risque

Quel schéma ?

Une fois la décision thérapeutique prise: Choix de la molécule Surveillance du traitement (pharmacocinétique)

RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE: RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE: QUELS PRODUITS ?QUELS PRODUITS ?

60 à 150 mg /jSAPL sem 12 à 35Duley, Br Med J 1999

POURQUOI LES HBPM ONT POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -1-REMPLACÉ L’ HNF? -1- Avantages pharmacocinétiques

Meilleure biodisponibilité (90 vs 30 %) ½ vie plus longue: une seule administration

quotidienne Effet anticoagulant plus stable et prédictif … pas de

dosage anti Xa ? Weitz, N Engl J Med

1997

Sécurité fœtale Incidence des décès fœtaux ou néonataux et de

malformations congénitales comparable entre patientes traitées par HBPM, HNF ou en l’ absence de traitement ( de 3 à 3.6 %)

Laurent, Drugs 2002

Gingsberg, Thromb Haemost 1989

POURQUOI LES HBPM ONT POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -2-REMPLACÉ L’ HNF? -2- Sécurité maternelle

Hémorragies maternelles Incidence dans les études (HBPM préventif ou

curatif): 2% Taux comparable avec HNF Facteurs déclenchants obstétricaux

Réactions immuno allergiques (TIH 2 et cutanées) Moins fréquentes qu’ avec HNF Ex TIH 2: 0.3 à 1.6 % Warkentin, N Engl J Med

1995 Indications danaparoid ou fondaparinux

POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -3-HNF? -3-

Sécurité maternelle Ostéoporose:

Pettila, Thromb Haemost 2002Étude ouverte randomisée comparant les

conséquences de l’ HNF et de la daltéparine (en prophylaxie pendant la grossesse et le post partum chez 44 femmes) sur la densité osseuse

Mesure de la densité osseuse (rachis lombaire)Densité osseuse inférieure dans le groupe HNF par

rapport au groupe daltéparine (p: 0.02), persistance de cette différence à 3 ans

Pas de différence entre le groupe daltéparine et le groupe contrôle

LA PHARMACOCINÉTIQUE DES LA PHARMACOCINÉTIQUE DES HBPM EST INFLUENCÉE PAR LA HBPM EST INFLUENCÉE PAR LA GROSSESSE GROSSESSE Blombäck, , Blood Coag Fibrinol 1998

Etude cas contrôles Daltéparin en curatif pour TVP Mesure de l’activité antiXa pendant le 3ème T 15 femmes (5000 UI/j) Résultats:

diminution Cmax, Tmax et AUC Allongement de la ½ vie

Modifications physiologiques de la grossesse: Maximales au 3ème T Augmentation volume plasmatique, diminution de

la protidémie, augmentation de la clairance rénale Attention au post partum

HBPM ET TTT CURATIFHBPM ET TTT CURATIF La question de la dose

Ulander, Thromb Res 2002Schéma de diminution progressive de la

dose sur les premières semaines de traitement avec adaptation sur l’ activité antiXa, 21 femmes

Résultat: efficacité, sécurité

Barbour, Am J Obstet Gynecol 2004 Etude prospective, adaptation des doses de

daltéparine sur l’ antiXa (dose initiale: 100 UI/kg/12H), 12 femmes

Résultat: augmentation de la dose dans 85% des cas

HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES TVP -1-TVP -1-

HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES TVP -2-TVP -2- Blombäck, Blood Coag Fibrinolysis 1998

Etude longitudinale non contrôlée, 25 femmes avec ATCD de TVP hors thrombophilie, prophylaxie par daltéparine 5000 UI /j

Surveillance anti Xa (pour éventuelle adaptation de dose), objectif entre 0.2 et 0.4 UI/mL

Résultat: pas de changement de posologie dans 64 % des cas

Hunt, Blood Coag Fibrinolysis 2003 Etude de cohorte portant sur 25 femmes « à haut

risque de tvp » Dose fixe de daltéparine au cours du temps (5000

UI *1 de sem4-6 à sem 16-20 puis 5000 UI *2 jusqu’ à l’ accouchement puis 5000 UI*1 pendant 6 sem)

Résultat: pas de TVP, pas de saignement majeur

HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES COMPLICATIONS TARDIVES DE LA COMPLICATIONS TARDIVES DE LA GROSSESSE -1-GROSSESSE -1-

Prévention de la perte fœtale récurrente Gris, Blood 2004

Femmes avec thrombophilie et ATCD de perte fœtale Résultat: Enoxaparine ( dose prophylactique) >

aspirine

Etude LIVE-ENOX: Brenner, J Thromb Haemost 2005 Etude prospective multicentrique randomisée ouverte 180 femmes, ATCD de perte fœtale et de

thrombophilie, recevant 40 ou 80 mg/j d’ enoxaparine à partir de la 5ème sem

Résultat: entre 78 et 84 %de naissances vivantes (28 % auparavant

NB: pas de groupe contrôle

HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES COMPLICATIONS TARDIVES DE LA COMPLICATIONS TARDIVES DE LA GROSSESSE -2-GROSSESSE -2-

SAPL 2 études randomisées retrouvent un avantage de l’

association aspirine-HNF Vs aspirine seule pour la prévenion de la perte fœtale Kutteh, Am J Obstet Gynecol 1996 Rai, Br Med J, 1997

Place des HBPM en évaluation

Eclampsie Rôle de l’ aspirine: revue Cochrane (36500 patients,

51 études) Knight, Cochrane Database Syst Rev 2000 HBPM: Kupfermine, Hypertens Pregnancy 2001

Etude observationnelle avec utilisation d’ enoxaparine prophylactique chez des femmes avec thrombophilie

DISCUSSIONDISCUSSION Intérêt de la revue:

Soulève une pathologie fréquente, aux conséquences graves (morbidité-mortalité), pour laquelle un (ou des ) traitements efficaces est (sont) disponibles

93 références, point sur les protocoles thérapeutiques actuels

Proposition d’ 1 CAT pour la prophylaxie Place de l’ adaptation de dose: plutôt OUI en

curatif et NON en prophylactique ? Limites

Aucune étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique

Etudes rétrospectives, cas témoins ou de cohorte, case report, fb effectifs, définitions non standardisées

CAT au moment de l’ accouchement

DISCUSSION: DISCUSSION:

DISCUSSION: DISCUSSION:

DISCUSSION: DISCUSSION:

DISCUSSION: DISCUSSION:

DISCUSSIONDISCUSSION

DISCUSSIONDISCUSSION

DISCUSSIONDISCUSSION

Définition d’ un score prédictif de risque de MTE pour les patientes chez qui les recommandations varient.109 femmes entre 2001 et 2003, âge médian: 34 ans

DISCUSSIONDISCUSSION

Evaluation en début de grossesseScore >6: prophylaxie immédiate (HBPM)Jusqu’ à 6-8 sem post partumScore entre 3 et 5: prophylaxie au 3ème TRéévaluation tous les mois

Parmi les 109 patientes: 61 ont reçu une prophylaxie: pas

de TVP48 sans prophylaxie (sauf

contention): 1 thrombose