Hépatite B AgHBe (-)

Vincent Leroy

Clinique Universitaire d’Hépato-GastroentérologieINSERM U823

CHU de Grenoble

Pronostic à long terme excellent

ALAT > N ouADN > 2 000 UI/ml

Histologie anormale

Portage inactif(contrôle immun)

HBeAg négatif

Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas

ALAT < NADN < 2 000 UI/mlHistologie normale

Hépatite B AgHBe (-)(mutation pré-C)

Risques cirrhose et cancer

Evolution spontanée après perte AgHBeEvolution spontanée après perte AgHBe

Chen et al, Hepatology 2010

Age à la seroconversion HBe

N=483 patients

%

Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifsPerte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs

Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %

Chu et al, Hepatology 2007

1 965 1 731 1 039 608 163 20Nb de patients

à risque

50

40

30

20

10

00 5 10 15 20 25 30

Années passées suite à l’inclusionAnnées passées suite à l’inclusion

Pro

bab

ilit

é cu

mu

lati

ve d

e P

rob

abil

ité

cum

ula

tive

de

per

te d

e l’

Ag

HB

s (%

)p

erte

de

l’A

gH

Bs

(%)

Patients asiatiquesPatients asiatiques

Chen et al, gastroenterology 2010

0

0

0,005

0,010

5 10 13

Principal facteur de risque : age > 40 et 50 ansPrincipal facteur de risque : age > 40 et 50 ans

Inci

den

ce

du

CH

CIn

cid

enc

e d

u C

HC

Années passées suite à l’inclusionAnnées passées suite à l’inclusion

Portage inactif et risque de CHC

0,015

Controles

Porteurs inactifs

Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans)Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans)

Risque (faible) de CHC : échographieRisque (faible) de CHC : échographie

La cirrhose inactiveLa cirrhose inactive

Vrai porteur inactif virologiqueVrai porteur inactif virologique

Risque de CHC : indication de traitementRisque de CHC : indication de traitement

L’hépatite B AgHBe (-)L’hépatite B AgHBe (-)

Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)

Pièges chez le porteur inactif

Inactif Hépatite B

0,8

0,2

0,4

0,2

P<0,01

Inactif Hépatite B

20

15

10

5

NS

145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans

Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)

Performance du Fibrotest et du FibroscanPerformance du Fibrotest et du Fibroscan

Tests non invasifs de fibroseTests non invasifs de fibrose

Hilleret et al, EASL 2009

Fibrotest Fibroscan

Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle

Asie Europe Hépatite Cirrhose Cirrhose Cancer

Inci

den

ce

Fattowich et al, J Hepatol 2008

13%

38%

3%

17%

Age, ALAT, VHC, VHD

Complications à 5 ans

R.E.V.E.A.L. – HBV Study Années de suivi

Inci

den

ce

cu

mu

lati

ve

de

cir

rho

se

.2

.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

.4

.3

ADN VHB à l’inclusion

P <0.001

n=3774

1.0 x 106 n=627

1.0-9.9x105 n=344

1.0-9.9x104 n=649

300-9.9x103 n=1210

<300 n=944

5%6%

10%

23%

37%

ADN VHB, cirrhose et cancer

Iloeje et al. Gastroenterology 2006

%

> 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35

Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

Hépatite B AgHBe(-) : lésions > A1F1

Portage inactif Surveillance 3 –6 mois

Biopsie hépatique*

ALAT > N ouADN > 2 000 UI/ml

ALAT < NADN < 2 000 UI/ml

HBeAg négatif

Algorithme EASL 2009

A ou F > 1 Traitement

A et F < 2 Surveillance

* Sauf si cirrhose évidente 1 UI = 5 copies

Objectifs du traitement

VirosupressionADN indétectable

Perte Ag HBs ?Eradication ?

Histologie hépatique ?Cirrhose ?Cancer ?

Virus / Immunité Foie

Traitement à vieTolérance excellente

Perte AgHBs : non

IFN NUC

Traitement court (48s)Tolérance difficile

Perte AgHBs : possible

Analogue ou IFN ?

Réponse durable 20% Virosupression : 100%

IFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ansIFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ans

72%72%

Marcellin EASL 2009

21%

17%

12%

7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

ADN VHB < 10 000 cp/mL

ADN VHB < 400 cp/mL

Perte AgHBs

Séroconversion HBs

% d

e p

atie

nts

à 5

an

s

Facteurs prédictifs de réponse durable

ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)

Difficulté d’identifier les bon candidats à l’IFNDifficulté d’identifier les bon candidats à l’IFN

Marcellin et al, Gastroenterology 2009

0,0

3

2

1

4

BL S12 S24 S48 S72 S96

Prédiction per-traitement : ADN ou AgHBs?

Moucari et al, Hepatology 2009

Non répondeurs

Répondeurs

Ag

HB

s (L

og

UI /

ml)

ADN : delta log < 1 à S12 : VPN très élevée

AgHBs quantitatif : meilleure prédiction

< 0,5 log < 1 logVPN 90 97VPP 89 92

Objectif : ADN du VHB non détectable (technique

sensible type PCR < 20 UI/ml)

Traitement par analogue

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693

Début du traitement avecanalogues nucléos(t)idiques

La suppression incomplete de la réplication du VHB La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistantsconduit à la selection de variants résistants

variants avec résistance contre VHB

Virus – sauvage

Variants apparaissant naturellement

Temps

Rép

licat

ion

VH

B Suppression incomplète- Puissance insuffisante- Baisse d’observance- Resistance préexistante

Incidence du CHC Incidence du CHC

Papatheodoridis et al J Hepatol 2010

Suivi moyen = 40 mois

Inci

den

ce c

um

ulé

e (%

)

12

16

20

4

8

0,5

8,8

2,3

10,8

< F4 F4 ADN VHB - ADN VHB +

N 2233 1054 982 852

91100

14

83

95

68

97 99

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443

Po

urc

enta

ge

de

ma

lad

es

AD

N V

HB

< 4

00

co

p/m

l

ADV–TDF

TDF–TDF

HBeAg(+) HBeAg (–)

p<0.001 p<0.001

84 141 117 241 110 223160 82

Tenofovir : données à 3 ansTenofovir : données à 3 ans

Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.

Etude multicentrique européenne : n = 212Etude multicentrique européenne : n = 212

Zoutendijk et al, AASLD 2010

0

20

40

60

80

100

0 24 48 96

Semaines de traitement

72

AgHBe-

AgHBe+

% d

’AD

N d

u V

HB

in

dét

ecta

ble

ETV : Réponse virologique à S48 et S96ETV : Réponse virologique à S48 et S96

1N=663

2N=278

3N=149

4N=120

Pro

bab

ilit

é cu

mu

lée

(%)

Résistance

Années 5N=108

6N=99

1. Tenney D, et al. 44th EASL, Apr 22–6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20. 2. Baraclude® (entecavir) SmPC Aug. 2009.

3 patients ont développé une résistance les 3 premières années

0

20

40

60

80

100

Entecavir : données de résistance à 6 ansEntecavir : données de résistance à 6 ans

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 23

1 log

AD

N V

HB

(lo

g10

IU

/mL

)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Echappement

analogue

Mois

60 12 18

Non réponse primaire

Réponse partielle

Quels sont les types d’échec virologiques ?Quels sont les types d’échec virologiques ?

1 log

Réponse complete

< 1 log

Durée de traitement (mois)2 80 10 124 6

0

100

20

60

80

40

LVD-naifs (N=116)

LVD sans résistance (N=20)

LVD avec antécédent de résistance (N=14)

LVD avec résistancee (N=9)

P=0.007

Tau

x d

e ré

po

nse

(A

DN

< 8

0 co

p/m

l)

Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.

ETV après traitement par LAM ETV après traitement par LAM

Etude Virgil

Etude rétrospective : suivi de 30 moisEtude rétrospective : suivi de 30 mois

Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80.

0 6 12 18 24 30months

Pro

ba

bil

ity

of

HB

V D

NA

<4

00

co

pie

s/m

L

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 p<0.0001

p<0.001

TDF après traitement par ADVTDF après traitement par ADV

ADV-R n=21

AR n=22

LAM-R n=70

Observance thérapeutique : persistance

Chotiyaputta et al, J Hepatol 2010

% p

ers

ista

nce

Mauvaise observanceMauvaise observance

Education thérapeutique, contrôle à 3 moisEducation thérapeutique, contrôle à 3 mois

Bonne observanceBonne observance

Faire un test de résistance Faire un test de résistance

Ajouter un analogue n’ayant pas de résistance croiséeAjouter un analogue n’ayant pas de résistance croisée

LAM : LAM + TDFLAM : LAM + TDF

ADV : ADV + ETV ou TDF + ETVADV : ADV + ETV ou TDF + ETV

ETV : TDF + ETVETV : TDF + ETV

Echappement virologique : que faire ?

Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48

Survenue d’un plateauSurvenue d’un plateau

Vérifier l’observance (toujours)Vérifier l’observance (toujours)

Conduite thérapeutique :Conduite thérapeutique :

Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée)Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée)

Switch vers la 2° molécule ? (absence de données)Switch vers la 2° molécule ? (absence de données)

Ajout de l’IFN ? (absence de données)Ajout de l’IFN ? (absence de données)

Réponse sub-optimale ETV ou TDF