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Hormones contre-régulatrices hyperglycémiantes IGF-1 Hormones hypoglycémiantes Hormones du pancréas endocrine Régulation rapide Régulation lente Homéostasie glucidique : principes généraux

Homéostasie glucidique : principes généraux · Homéostasie glucidique : principes généraux. Glycogénosynthèse Glycogénolyse Néoglucogenèse Régulation hormonale de la glycémie

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  • Hormones contre-régulatriceshyperglycémiantes

    IGF-1

    Hormoneshypoglycémiantes

    Hormones du

    pancréasendocrine Régulation rapide

    Régulation lente

    Homéostasie glucidique : principes généraux

  • GlycogénosynthèseGlycogénolyseNéoglucogenèse

    Régulation hormonale de la glycémie

    Symptômes de l’hypo et de l’hyperglycémie

  • Structure du glucagon : peptide de 29 acides aminés dérivé du proglucagonGlucagon chlorhydrate recombinant (GLUCAGENR) : 1 mg parentéral

    Pharmacodynamie T1/2 = 3-6 minutesAgit sur des récepteurs couplés à l’adénylate cyclase (protéine Gs) => ↑AMP cycliqueEffets : cfr schéma

    IndicationsHypoglycémie avec inconscience : 0.5-1 mg IM ou SC, puis glucose p.o. si conscientautre ttt : 10-15g glucose IV : ampoules de glucose hypertonique (4 g glucose/10 ml)

    NB : les beta-bloquants peuvent favoriser les hypoglycémies et en masquer les symptômes

    Effets secondaires : nausées, vomissement

    NB : si hypoglycémie suite à une hypersécrétion d’insuline (tumeur, PHHI)ttt = inhibiteur de la sécrétion d’insuline : diazoxide (HYPERSTATR) ou octréotide

    résection chirurgicale, pancréatectomie partielle => risque de diabète !

    ↑ production hépatique de glucose

    ↓ lipogenèse hépatique

    ↑β-oxydation des acides gras

    ↑ lipolyse dans le tissu adipeux

    ↑ glycémie

    ↑ corps cétoniques

    ↓ réserves de glycogène

    ↓ réserves de triglycérides

    SomatostatineCellules α

    glucagon

    ↓ glycémieActivité

    orthosympathique

    Activité

    parasympathique

    Insuline

    -

    ↑ acides

    aminés

    Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux

  • Modèle de la cellule β pancréatique : stimulation par les nutriments

    ↓ glycémie↓ acides gras plasmatiques↓ acides aminés plasmatiques ↑ réserves de glycogène↑ réserves de triglycérides↑ anabolisme

    Exocytose

    Régulation de la sécrétion d’insuline et effets principaux

    ↑ Acides gras

    +

    Somatostatine

    -

    GIP + GLP-1

    ↑ captation et utilisation du glucose↑ synthèse de glycogène↓ glycogénolyse↑ lipogenèse↓ lipolyse↑ captation des acides aminés↑ synthèse protéique

  • Effet incrétine : rôle des hormones intestinales GLP-1 et GIP

    Prise déjeûner (530 kcal)sujets non diabétiques

    Perfusion pancréas avecsolution 10 mM glucose

    Le GLP-1 est synthétisé par les cellules L intestinales à partir du proglucagon.Le GIP est synthétisé par des cellules de la muqueuse duodéno-jéjunale.Ces deux hormones sont sécrétées lors des repas et sont responsables de l’effet “incrétine” = une

    stimulation plus importante de la sécrétion d’insuline lorsque le glucose est administré par voieintraduodénale (I.d.) plutôt que par voie intraveineuse (I.v.)

    L’exendine 9-39 est un peptide antagoniste des récepteurs au GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et au GIP (gastric inhibitory polypeptide ou glucose-dependent insulinotropic peptide).

    Glycémie et insulinémie postprandiales

  • Insuline : mécanisme d’action

    IRS insulin receptor substrate(adaptateur)

    IRS2 KO

    Wild Type

    Time (min)

  • Classification des diabètes sucrés

    OGTT

    3.

    Définition et classification du diabète sucré

  • Résulte de la destruction auto-immunitaire des cellules β=> carence progressive en insuline

    => insulinothérapie substitutivegreffe reins-pancréasgreffe d’îlots ?

    Diabète de type 1

    Le diagnostic se fait lorsque près de 70 % des cellules β ont déjà étédétruites

    Pathogénie du diabète de type 1

    Conséquences aiguës de la carence en insuline

  • Pathogénie du diabète de type 2 (1)

    DeFronzo R.A. (1988) Diabetes 37:667-687

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65

    Age (years)

    % o

    f pop

    ulat

    ion

    5045403530252015105020-44 45-54 55-64 ≥65

    Age (years)

    % o

    f pop

    ulat

    ion

    IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes

    IGTUndiagnosedtype 2 diabetesDiagnosedtype 2 diabetes

    Harris (1997)Consultant. 37 Suppl:S9

  • Sécrétion d’insuline, sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose

    Kahn S.E. et al. Diabetes (1993) 42 : 1663-72

    Si x AIRglucose = constant= Disposition Index

    Bergman et al. Diabetes 51 (Suppl.1) S212-S220 (2002)

  • OGTT

    R. Sinsha et al. (2002) NEJM 346, 802-810

    Pathogénie du diabète de type 2 (2)

  • Manifestations multiples de micro- et macro-angiopathieathérosclérose => infarctus myocarde

    gangrène, ulcères => amputations…rétinopathie => prolifération vaisseau rétiniens, hémorrhagies

    => céciténéphropathie => microalbuminurie, protéinurie, insuffisance rénale

    => dialyse rénale, greffe de reinneuropathie => perte de sensibilité => mal perforant plantaire

    hypoglycémies non perçues

    Ces complications sont directement liées au degré d’hyperglycémie chronique=> importance d’un bon contrôle glycémique ! (HbA1c < 7%)

    Complications chroniques du diabète (1)

  • Complications chroniques du diabète (2)

    4,000

    3,000

    2,000

    1,000

    0

    4

    3

    2

    1

    0

    Num

    ber o

    f sub

    ject

    s

    Rel

    ativ

    e ris

    k

    0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)

    Y=0.49594+0.13196 X4,000

    3,000

    2,000

    1,000

    0

    4

    3

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    1

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    Num

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    ativ

    e ris

    k

    0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202-hour plasma glucose (mmol/l)

    Y=0.49594+0.13196 X

    Linear relationship between 2-hr plasma glucose and mortality

    Panzram G. Diabetologia 1987;30:123-31

    Reduction in life expectancy in type 2 diabetes (years)Age atDiagnosis

    10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+

    Marks & Krall1971

    (17)16-1712-1410-11

    8-96-74-5

    -

    Goodkin1975

    272316111065-

    Panzram &Zabel-Langhennig

    1981

    ----

    7-85-63-43

    Age atDiagnosis

    10/1515-1920-2930-3940-4950-5960-6970+

    Marks & Krall1971

    (17)16-1712-1410-11

    8-96-74-5

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    Goodkin1975

    272316111065-

    Panzram &Zabel-Langhennig

    1981

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    7-85-63-43

  • Complications chroniques du diabète (3)

    % In

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    10

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    50

    60

  • Insulinothérapie (1)Chimie- Pharmacodynamie

    Toutes les insulines actuellement disponibles sont biosynthétiques humaines

    Toutes les insulines sont dosées à 100 UI / ml depuis 1991

    La durée d’action peut être prolongée par cristallisation avec Zn ou fixation sur la protamine

    Des variantes à action très rapide et courte ou très prolongée ont été développées

    Seules les insulines à action rapide peuvent être administrées en IV (pompes…) : solution claire

    Toutes les insulines peuvent être administrées SC ou IM

    (pour les techniques d’injection, cfr cours de pharmacothérapie du diabète)

  • Insulinothérapie (2)

    Insuline Glargine (LANTUSR)

    Précautions : ne pas mélanger avec autres insulines (pH = 4.0), précipitation à pH 7.4 !

    Effets secondaires : Effet IGF1 plus important que l‘insuline => risque de cancer ??

    Contre-indications : grossesse

    Associations fixes

    Indications : problème de compliance

    Pharmacocinétique : dépend de la proportion d’insuline et insuline isophane

    MIXTARD 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 : total = 100 UI/ml

    HUMULINER 20/80, 30/70, 50/50

  • et Aspart

    injection SC

    Insulinothérapie (3)

    Insulines ultra rapides : HUMALOG (insuline lispro) et NOVORAPID (insuline aspart)

    Insulines rapides : ACTRAPID, VELOSULINE, HUMAJECT REGULAR, HUMULIN REGULAR

    Insulines intermédiaires : INSULATARD, MONOTARD, HUMAJECT NPH, HUMULINE NPH

    Insulines lentes : ULTRATARD, LANTUS (insuline glargine), (insuline detemir)

    Insuline inhalée : en développement (administration par inhalateur => absorption alvéolaire)

  • Insulinothérapie (4)Indications : diabète de type 1, diabète de type 2 insulino-requérant

    diabète de type 2 si grossesse ou stress important (infection, chirurgie…)

    Effets secondaires : hypoglycémie ! Toujours avoir du sucre sur soi + avis

    allergie (rare), lipodystrophie au site d’injection

    hypokaliémie dans ttt de l’acido-cétose diabétique si pas de compensation

    Doses : début de ttt = 0.5-0.7 UI/kg, adapter selon besoins (glycémies, repas, exercice…)

    schéma basal-prandial : 50% basale (2 x lente, 1x glargine ou pompe SC

    50% prandiale (adapter la dose en fonction du repas)

    schéma classique : anticipative (2x mélange)

    => adapter les repas et collations à la glycémie

    Goodman & Gilman’s, Figure 61-5

  • Insulinothérapie (addendum)

    Effet de l’insulinothérapie intensive sur la survie des patients hospitalisés en Soins Intensifs

  • Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2

    BMI

    Cas

    e/10

    ,000

    p-y

    r

    0

    20

    40

    60

    Low Middle High

    LowMiddle

    High

    Physical activity

    LowMiddleHigh

    BMI

    Cas

    e/10

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    p-y

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    0

    20

    40

    60

    Low Middle High

    LowMiddle

    High

    Physical activity

    LowMiddleHigh

    Incidence of diabetes in men by physical activity and BMI

    Helmrich. NEJM 325:147-152

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    Primaryprevention

    Secondaryintervention

    Tertiaryintervention

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    Primaryprevention

    Secondaryintervention

    Tertiaryintervention

    Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1349

    Year

    Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)

    0.5

    0.6

    0.7

    0.8

    0.9

    1.0

    0 1 2 3 5 64

    Control

    Risk Reduction 58%

    Lifestyleintervention

    Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m2)

    0.5

    0.6

    0.7

    0.8

    0.9

    1.0

    0 1 2 3 5 64

    Control

    Risk Reduction 58%

    LifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleinterventionLifestyleintervention

    Efficacité démontrée de mesures hygiéno-diététiques telles que amaigrissement, régime alimentaire, exercice physique régulierMetformine et acarbose sont efficaces, mais moins que les mesures précitées

  • Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    Primaryprevention

    Secondaryintervention

    Tertiaryintervention

    Preclinical state

    Normal IGT

    Clinical disease

    Type 2Diabetes

    DisabilityDeath

    Complications

    Complications

    Primaryprevention

    Secondaryintervention

    Tertiaryintervention

    Première mesure si patient obèse : amaigrissementrégime alimentaireexercice physique régulier

    Ensuite ttt médicamenteux

    ADA (USA)1

    IDF (Europe)2

    AACE (USA)3

    FPG (mmol/L)

    < 6.7 (120)*

    < 6.0 (110)*

    < 6.0 (110)*

    HbA1C (%)

    < 7

    < 6.5

    < 6.5

    Therapeutic targets

    MAIS augmentation de la fréquence des hypoglycémies si on vise trop bas !

    MOA AgentsInsulin

    secretionSulphonylureas

    Other insulinsecretagogues

    Glucoseproduction

    BiguanidesThiazolidinediones

    Slow carbohydratedigestion

    -α-glucosidaseinhibitors

    Peripheral insulinsensitivity

    Thiazolidinediones(biguanides)

    Site of action

    DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

    MOA AgentsInsulin

    secretionSulphonylureas

    Other insulinsecretagogues

    Glucoseproduction

    BiguanidesThiazolidinediones

    Slow carbohydratedigestion

    -α-glucosidaseinhibitors

    Peripheral insulinsensitivity

    Thiazolidinediones(biguanides)

    Site of action

    DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

    GLP-1(exenatide)

    GLP-1(exenatide)

    GLP-1(exenatide)

  • Sulfamidés hypoglycémiants (1)

    DAONILR, EUGLUCONR, BEVORENR

    GLIBENESER, MINIDIABR

    DIAMICRONR, UNI DIAMICRONR

    AMARYLLER

    Chimie :

    Acides faibles, semblables aux sulfamidés antibiotiques

    => allergies croisées !

    Goodman & Gilman’s

  • Sulfamidés hypoglycémiants (2)Pharmacodynamie : (Cfr page suivante schéma cellule β)

    Administration p.o., 20-30 min avant le repas

    Liaison forte à l’albumine et autres protéines plasmatiques => interactions médicamenteuses

    Métabolisme hépatique/élimination rénale

    T1/2 ~ 4-36h, durée d’action 5-60h selon molécule

    => accumulation possible si insuffisance rénale et/ou hépatique, patients âgés

    Dose dépend de l’efficacité de la molécule à fermer les canaux KATPaugmenter progressivement en fonction des résultats

    Indications :

    monothérapie : diabétique de type 2 maigre si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes

    bithérapie : association possible avec metformin ou glitazone chez patient obèse

    Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense

    insuffisance rénale, surtout si longue durée d’action (glibenclamide)

    Effets secondaires : hypoglycémie !

    prise de poids, trouble gastro-intestinaux, allergie croisée, photosensibilité

    rarement : ictère cholestatique, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose

    risque cardio-vasculaire suite à la fermeture des canaux KATP du myocarde ?

    interactions médicamenteuses :

    risque accru d’hypoglycémie avec AINS, coumarines, éthanol, antibactériens (sulfamides),

    β-bloquants…

    Rang, Table 25.3

  • Glinides =répaglinide (NOVONORMR)natéglinide (STARLIXR)

    pharmacodynamie : idem sulfamidés hypoglycémiants

    métabolisme hépatique (CYP3A4)

    pharmacocinétique : action plus rapide et plus courte

    => contrôle de l’hyperglycémie postprandiale par prise juste avant le repas (0.5-4 mg).

    contre-indications : idem sulfamidés hypoglycémiants, insuffisance hépatique grave

    avantage par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants : moins d’hypoglycémies graves,

    meilleure correction du défaut de sécrétion dans diabète de type 2 (première phase) ?

    Modulation pharmacologique de la sécrétion d’insuline / Glinides

    Exocytose

    Sulfamidés hypoglycémiantsGlinides

    diazoxide Antagonistes calciques

    Interaction

    répaglinide-gemfibrozil

    [Répaglinide]

    Hypoglycémies

  • Biguanides (1)Chimie : dérivés de la guanidine, seule la metformine est utilisée actuellement

    (GLUCOPHAGER, METFORMAXR,

    MERCK-METFORMINER…)

    Pharmacodynamie : effet au niveau cellulaire encore mal compris (activation AMPK ?)

    effets : diminution de la production hépatique de glucose => bénéfique sur FPG

    perte de poids (inhibition de l’appétit…)

    améliore l’utilisation du glucose par les tissus insulino-sensibles

    pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques

    diminution des TG et FFA plasmatiques

    effet favorable sur la mortalité cardio-vasculaire (UKPDS)

    Pharmacocinétique :

    Administration p.o., T1/2 = 2-3h, peu-pas de liaison aux protéines plasmatiques

    Elimination rénale, peu métabolisé => très peu d'interactions médicamenteuses

    Dose : Efficacité croissante de 1-1.7 g/jour en 2-3 prises (compr à 500 ou 850 mg)

    Indications :

    monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes

    bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou glitazone

    Effets secondaires : pas de risque d’hypoglycémie ni de prise de poids

    trouble gastro-intestinaux : moindre si prise avec les repas ou forme SR (slow release)

    acidose lactique (attention aux AINS)

    déficience en Vit B12 et acide folique si ttt long terme

    Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense

    alcoolisme, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique (risque d’acidose lactique ++)

  • Biguanides (2)

    Effets bénéfiques de la metformine sur les complications micro et macrovasculairesdans le diabète de type 2

  • ACTOSR15-30 mg/j p.o.

    AVANDIAR4-8 mg/j p.o.

    (retiré du marché)

    Chimie : différents des autres antidiabétiques

    Pharmacocinétique :

    Effets lents (1-2 mois)

    Métabolisme hépatique (CYP3A4)

    Pharmacodynamie : ligand activateur des récepteurs nucléaires PPARγ (graisse, muscle, foie)

    effets : insulino-sensibilisateurs (diminuent HGP, augmentent utilisation du glucose)

    prise de poids 1-4 kg (œdème périphériques + graisse sous-cutanée)

    pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques

    effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?

    effet favorable sur le syndrome plurimétabolique ?

    Glitazones (1)= thiazolidinediones

  • Chimie : pseudotétrasaccharide avec cyclitol unsaturé

    Dose : 150-300 mg/j en 3 prises p.o.

    Pharmacodynamie : ralentissement de la résorption intestinale du glucose

    Indications : diabétique de type 2

    Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux (flatulences, diarrhée, douleurs abdominales…)

    Contre-indications : grossesse, allaitement, affections intestinales

    Indications :

    monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes

    et échec des autres ttt (usage très répandu aux USA, mais cher pour la SECU)

    bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou metformine

    association avec l’insulinothérapie déconseillée en Europe

    (risque accru de décompensation cardiaque)

    prévention du diabète de type 2 (ttt du syndrome plurimétabolique): à l’étude

    Effets secondaires :

    -rétention hydro-sodée suite à l'augmentation d'expression de ENaC dans tubes collecteurs

    => prise de poids, œdèmes périphériques, décompensation cardiaque (sensible à l'amiloride)

    -hépatotoxicité => retrait de la troglitazone, attention avec les autres !

    Interaction médicamenteuse avec les fibrates (gemfibrozil) => effets secondaires plus fréquents

    Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense

    insuffisance cardiaque ou hépatique

    Glitazones (2)

    Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (acarbose = GLUCOBAYR)

  • Chimie : peptide dérivé du proglucagon (cellules L intestinales)

    très rapidement inactivé par la dipeptidyl peptidase IV (DPPIV).

    exendine 4 (exenatide) = analogue plus stable isolé du lézard Gila Monster

    Pharmacocinétique :

    Injection SC => pic après 2-3h, retour aux valeurs de départ après ~8-10h

    Pharmacodynamie : activation des récepteurs au GLP-1 (cellules β, SNC…)

    effets : augmentent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (moins d'hypoglycémie)

    effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques ?

    (favoriseraient la néogenèse, la survie et la prolifération des cellules β).

    ralentissent la vidange gastrique

    inhibent la sécrétion de glucagon, donc la production hépatique de glucose

    inhibent l'appétit (effet central) => perte de poids

    => réduction supplémentaire

    de l'HbA1c d'environ 1%

    Indications : exenatide approuvé par la FDA aux USA (Byetta)

    en complément de la mono ou bithérapie (metformine +/- sulfonylurée) si celle-ci

    ne permet pas d'atteindre l'objectif thérapeutique

    injections SC dans l'heure qui précède le repas du matin et du soir

    5-10 µg par injection (250 µg/ml solution, pH 4.5, stylo pour 1 mois de ttt)

    Effets secondaires : Nausées-vomissements-diarrhée

    Hypoglycémies légères, surtout si en association avec une sulfonylurée

    Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

  • Traitement du diabète de type 2 : efficacité

    Time from randomisation (years)

    Diet

    Metformin

    Med

    ian

    HbA

    1C(%

    )

    Sulphonylurea

    Insulin

    6

    7

    8

    9

    0 2 4 6 8 10

    HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)

    Diet

    Metformin

    Med

    ian

    HbA

    1C(%

    )

    Sulphonylurea

    Insulin

    6

    7

    8

    9

    0 2 4 6 8 10

    HbA1C 6.5%(IDF & AACE goal value)

    UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-65

    Patients achieving glycaemic targets

    1New et al. Diabetologia 2000;43:836-43 2IRIS study. German Diabetes Meeting 2001

    Ann

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    HbA1C

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    18

    32

    48

    61

    0

    20

    40

    60

    80

    100

  • Traitement du diabète de type 2 : algorithme

    Choix des antidiabétiques oraux

    Sulfonylurées

    Metformin

    Meglitinides

    Glitazones= TZDs

    Inhibiteursα-glucosidaseAcarbose, Miglitol,

    Voglibose

    RosiglitazonePioglitazone

    Glipizide, Gliclazide, Glimepiride,Glibenclamide

    RepaglinideNateglinide

    exenatide

    Analoguesdu GLP-1

    Aim

    Improved control

    Diet, exercise, health education

    Oral combinations

    Insulin

    Insulin plus oral agents

    Sulphonylurea, metforminGlucosidase InhibitorsGlitinidesThiazolidinediones

    (Intérêt de l’insuline glargine)

    Exenatide

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