THESE

APPORT DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE A L’ETUDE DES COUPLAGES ENTRE

LA PERFUSION, LE METABOLISME GLUCIDIQUE ET LA FONCTION CONTRACTILE

DANS L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE

PAR

ALEJANDRO N. MAZZADI

DIRECTEUR DE THESE

MARC F. JANIER

PerfusionMétabolismeFonction contractile

Ischémie myocardique« Inadaptation entre l’apport d’oxygène

et les besoins tissulaires »

Cascade ischémique

Nécrose

SouffranceIschémique

Territoireà risque

Territoires« remotes » t

t

t

t

t t

t

t

t

t

Precond.

Sidération

Hibernationfonctionnelle

Hibernationstructurelle

Nécrosetransmurale

Myocardeendommagé

MyocardeendommagéNécrose

non-transmurale

Nécrosenon-transmurale

Hyperkinesis

Hypertrophie compensatoire

Hypertrophiedégénérative

t

?

Détection de régions hibernants (« mismatch », flèche rouge), de régions sévèrement nécrotiques (flèche bleue) et des régions normales ou

légèrement nécrotiques (flèche verte).

Le motif géométrique imposé sur la séquence cine-IRM persiste et se déforme au cours du cycle cardiaque.

Cine-IRM IRM avec marquage tissulaire(« tagging »)

TEP

Mét. Gluc. (18FDG)

Perf. (h215O)

Repos-Dipyridamole

TEP

Mét. Gluc. (18FDG)

Perf. (h215O)

Repos-Dobutamine

IRM de tatouage

FonctionContract.Intramyoc

IRM de« tatouage »

FonctionContract.Intramyoc

Repos

Avant revascularisation Après revascularisation

Etudes sur le couplage entre la perfusion, le métabolisme glucidique et la fonction contractile chez des patients coronariens

1ère étude 2ème étude 3ème étude

Myocardial perfusion and glucose uptake coupling in CAD patients

Mazzadi A, Croisille P, Fol S, Ovize M, Comar D, André-Fouët X, Janier M. Int. J. Cardiovasc. Imaging, 19 (5): 389-99, 2003.

Objectif: évaluer si les relations au repos entre les valeurs régionales de perfusion et de métabolisme glucidique myocardique chez un patient coronarien permettent de séparer des patients dont le myocarde présente différentes caractéristiques physiopathologiques.

23 patients coronariens – coronarographie

Perfusion TEP: série H215O (repos - dipyridamole)

Métabolisme glucidique TEP: série 18FDG - clamp hyperins. euglyc.

AFSIM appliqué à la série H215O-TEP

2-4 ROIs contrôle (coronaro, perf) %H215O et %18FDG

6-8 ROIs par coupe transaxiale ensemble du VG

Protocole

Analyse des images

Souffrance ischémiqueMismatch (MM, hibernation) %18FDG/%H2

15O >1.2

Défauts de perfusion sous stimulation hyperhémique (RSD) %H2

15O au repos - %H215O sous dip ≥ 15%

y = 0,066x + 100

R2 = 0,006

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80 100 120

%H215O

%18 F

DG

y = 0,87x + 5,7

R2 = 0,42

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80 100 120%H2

15O

%18 F

DG

y = 1,13x - 4,3

R2 = 0,83

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80 100 120

%H215O

%18 F

DG

La relation entre la perfusion et le métabolisme glucidique présente uneImportante variabilité interindividuelle

Bonne corrélation Absence de corrélation

Corrélation modérée

%H215O

%18

FD

G%

18F

DG

%18

FD

GCORR

SEMI

UNCO

PERF≤55% GLUC≥55%

18%

11%

4%

29%

22%

5%

UNCO: perfusion et métab. glucid. conservées

55%

55%

CORR SEMI UNCO (n =137) (n = 139) (n = 123)

M 88% 76% 53%

MM 12% 24% 47%

RSD 6% 24% 25% =

MM+RSD 1% = 2% = 14%

Plus de nécrose chez CORRPlus d’hibernation chez UNCOPas de RSD chez CORR (territoires « match » sans RSD)Hibernation associée à RSD seulement chez UNCO

La relation au repos entre la perfusion et le métabolisme glucidique de l’ensemble de régions myocardiques permet de séparer des patients présentant différentes proportions de « PET-patterns », différentes gammes de perfusion et métabolisme glucidique régionales, et une

réponse hyperhémique caractéristique.

La réponse hyperhémique des différents PET-patternsest dépendante de l’état de préservation de la perfusion et le

métabolisme glucidique sur l’ensemble des territoires myocardiques.

CONCLUSIONS

Dobutamine-tagged MRI for inotropic reserve assessment in severe CAD:

relationship with PET findingsA. Mazzadi; B. Brossier; E. Mac Fadden; D. Revel; M. Janier; P. Croisille.

En revision dans Am. J. of Physiol. (août 2003).

Objectif: évaluer si la présence de réserve inotropique intramyocardique est en relation avec la perfusion régionale.

18 patients coronariens sévères (FE: 26±10%) – coronarographie

Perfusion TEP: série H215O (au repos)Métabolisme glucidique TEP: série 18FDG - clamp hyperins. euglyc.

Protocole

Fonction contractile: IRM « tagging » (repos – 10µg/kg/min dobutamine)

AFSIM appliqué à la série H215O-TEP

2-3 ROIs contrôle (coronaro; perf. Absolue; Ecc)

3 coupes petit-axe 12 ROIs par coupe

Analyse des images

4 PET-patterns: normal, match viable, infarcted, mismatch viable

Réserve inotropique: Ecc dobut – Ecc repos ≥ 2%

Raccourcissement circonférentiel (Ecc; %) milieu de la paroi myocardique

VG: 3 coupes petit-axe (a)12 ROIs par coupe

36 ROIs par patient

ROI

Ecc au repos (b)

Ecc sous dobut

Perfusion au repos (d)

Mét. gluc. au repos (c)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Controln=41

Normaln=175

Match Viablen=159

Infarctedn=146

Mismatch Viablen=136

Ecc

(%

)

18 patients – 616 régions

Régions control Perfusion absolue = 0.98 ± 0.24 ml.g-1.min-1

0

2

4

6

8

10

12

14

0

2

4

6

8

10

12

14

0 20 40 60 80 100 120

Ecc

au

rep

os

(%)

% H215O

Ecc

au

rep

os

(%)

% 18FDG

A

B

MM

MM

r=0.95

r=0.96

La fonction contractile intramyocardique

est couplée à la perfusion et le métabolisme glucidique régional

PET-patterns

Normal M Viable Infarcted MM Viable Stat.

R.I (proportion)

0.40 0.38 0.41 0.52 2=7.9 p=0.048

Amplitude (médiane) 4% 5% 3% 5% p=0.06

La présence de Réserve Inotropique intramyocardique n’est pas en relation avec la perfusion régionale.

En revanche, l’amplitude de la réserve inotropique l’est probablement.

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

Normal Match Viable Mismatch ViableInfarctedHyperkinétiques NormokinétiquesHypokinétiques

Etant donné un même niveau de perfusion (ou PET-pattern):

la Réserve Inotropique est-elle dépendante de la fonction contractile intramyocardique au repos ?

Ecc

au

rep

os

(%)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

<8% 8-17% >17% All <4% 4-11% >11% All <1% 1-6% >6% All <4% 4-10% >10% All

Normal Match Viable Infarcted Mismatch Viable

Ecc au repos

Pro

po

rtio

n d

e ré

gio

ns

avec

Rés

erve

Ino

tro

piq

ue

2 = 4.52P = 0.10

2 = 7.28P = 0.03

2 = 8.68P =0.01

*

2 = 0.58P = 0.75

Sauf dans les régions MM, la présence de Réserve Inotropiqueest toujours supérieure dans les régions hypokinétiques

Hyperkinétique Normokinétique Hypokinétique PET-patterns

p

Normal Amplitude

(Eccdob-Eccrep) 3% 4% 5% 0.1

%H215O 96% 103% 96% NS

Match Viable

Amplitude (Eccdob-Eccrep)

4% 5% 7% 0.02 Hyper≠Hypo

%H215O 80% 79% 80% NS

Infarcted

Amplitude (Eccdob-Eccrep)

3% 4% 5% 0.03 Hyper≠Hypo

%H215O 54% 47% 39% 0.13

MM

Amplitude (Eccdob-Eccrep)

5% 5% 4% NS

%H215O 75% 71% 68% NS

Sauf dans les régions MM, l’amplitude de la Réserve Inotropiqueest toujours supérieure dans les régions hypokinétiques

CONCLUSIONS

La présence de Réserve Inotropique intramyocardique n’est pas en relation avec la perfusion régionale.

Il existe une discordance profonde entre la viabilité décelée par la TEP et celle décelée par la présence de Réserve Inotropique intramyocardique.

Pour un niveau de perfusion donné, la présence et l’amplitude de la Réserve Inotropique est en relation inverse avec la performance

de la fonction contractile au repos. Nos résultats suggèrent quecette conclusion n’est pas valable dans les territoires hibernants.

« Tagged-MRI for myocardial functional outcome after revascularization: relationship with pre-operative PET and functional findings ».

A. Mazzadi; B. Brossier; E. Mac Fadden; D. Revel; M. Janier; P. Croisille. En préparation.

Objectif: évaluer la relation entre la fonction contractile après revascularisation et la fonction contractile, la perfusion et le métabolisme glucidique avant revascularisation.

11 patients coronariens sévères – angiographie

série H215O (au repos)série 18FDG - clamp hyperins. euglyc.

Protocole

IRM de « tatouage » (repos – faible dobutamine)

AFSIM appliqué à la série H215O-TEP

3 coupes petit-axe 12 ROIs par coupe

Analyse des images

Réserve inotropique: Ecc dobut – Ecc repos ≥ 2%

Raccourcissement circonférentiel (Ecc; %)

IRM « tagging » » (repos)

Avant Revasc.

Après Revasc.

Amélioration fonctionnelle après revasc.: Ecc Après Revasc – Ecc repos ≥ 2%

393 régions

218Amélioration fonctionnelle

après revascularisation

57%Normal

59%Match Viable

62%Mismatch Viable

41%Infarcted

47% sans RI

L’amélioration fonctionnelle après revascularisation est moindre dans les régions infarcies, mais elle reste quand même importante.

La concordance entre la présence de Réserve Inotropique et l’amélioration fonctionnelle après revascularisation est faible.

La concordance entre la présence de viabilité par TEP et l’amélioration fonctionnelle après revascularisation est faible.

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

Normaln=58

Match viablen=35

MM viablen=47

Infarctedn=36

Ecc

ch

ang

es (

%)

Ecc

ch

ang

es (

%) Dob+ regions

Dob- regions

*

*

Normaln=78

Match viablen=61

MM viablen=31

Infarctedn=47

Amélioration de la fonction contractile intramyocardique après revascularisation dans les territoires TEP-viables sans Réserve Inotropique

Dobut.

Après revasc.

CONCLUSIONS PRELIMINAIRES

Nos résultats suggèrent une faible valeur prédictive de larécupération fonctionnelle après revascularisation aussi bien par TEP que par évaluation de la Réserve Inotropique intramyocardique avec

dobutamine-IRM de « tatouage ».

L’amélioration fonctionnelle après revascularisation est plus importante que celle prévue par dobutamine-IRM de « tatouage ».

L’amélioration de la fonction contractile intramyocardique après revascularisation dans des territoires TEP-viables sans Réserve

Inotropique suggère l’importance des facteurs autres que la perfusion dans cette amélioration.

Territoireà risque

Territoiresà distance

t

t

t

t t

t

t

t

t

Nécrosenon-transmurale

Nécrosenon-transmurale

Nécrosetransmurale

Sidération

HibernationFonctionnelle

Hibernationstructurelle

Myocardeendommagé

Myocardeendommagé

?

Prise en compte de l’ensemble des territoires

caractérisation physiopathologique du myocarde.

DISCUSSION

Perf régionale ≠ R.I intramyocard mat. contract. préservé( Bogaert et col.; Circulation 99 IRM « tagging » + TEP)

viabilité

+ Amélioration Fonct. que prévu par RI( Geskin et col.; Circulation 98 IRM « tagging »)

( Pace et col.; Eur. J. Nucl. Med. 2001 Echo + TEMP)

viabilité (Facteurs autres que la perfusion?)

+ Amélioration Fonct. que prévu dans les territoires infarcis( Kramer et col.; JACC 2000 IRM rehaussement tardif + IRM « tagging »)

viabilité

L’impact de la revascularisation sur la l’amélioration de la fonction contractile, dans l’ensemble des territoires myocardiques,

est-elle plus importante que celle traditionnellement envisagée (?)(Open artery theory)

DISCUSSION

Gewirtz et col.; JACC 94

Armstrong W.F.; JACC 96: “myocardial hibernation, nontransmural infarction and normally functioning nonischemic myocardium all coexist in patients with

chronic ischemic left ventricular function”

Sambucetti et col.; J. of Nucl. Med. 98

Existence d’une grande variabilité intra-individuelle concernant la proportion et les caractéristiques des « PET-patterns »

Pour chaque patient, une prise en compte des paramètres TEP

de perfusion et du métabolisme glucidique sur l’ensemble des territoires, permet de mieux caractériser le statut physiopathologique du myocarde.

Couplage entre la perfusion et le métabolisme glucidique

Couplage entre PET-patterns et réponse hyperhémique

La réponse hyperhémique des différents PET-patterns est dépendante de l’état de préservation de la perfusion et le métabolisme glucidique

sur l’ensemble des territoires myocardiques.

Absence d’études sur chaque patient Di Carli et col.; J. Nucl. Cardiol. 98 même proportions de réponse au dipyridamole sur les différents PET-patterns que dans notre travail

Couplage entre la perfusion et la fonction contractile intramyocardique

Existence d’une relation linéaire directe entre la perfusion et le métabolisme régionale et le

raccourcissement circonférentiel intramyocardique au repos

Perrone-Filardi et col.; JACC 92 Modérée avec Métab. (r=0.32) Sun et col.; Circulation 96 Absente avec Perf Sawada et col.; JACC 97 Présente avec Perf/Metab. Di Carli et col.; J. Nucl. Cardiol. 98 Présente avec Perf Panza et col.; J. Nucl. Cardiol. 99 Modérée avec Perf. (r=0.42)

Couplage entre la perfusion et la Réserve Inotropique intramyocardique

Melon et col.; Circulation 97 Panza et col.; J. Nucl. Cardiol. 99E Pace et col.; Eur. J. of Nucl. Med. 2001 Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003

Réserve Inotropique (épaississement transmural) et perfusion

Dendale et col. Cor. Art. Dis. 97

Absence d’études par IRM de « tatouage »

Echo RI Perf.

IRM RI ~ Perf.

Absence de relation entre la présence de réserve Inotropique intramyocardique et la perfusion régionale

Présence de matériel contractile préservé

même dans des régions sévèrement hypoperfusées( Bogaert et col.; Circulation 99)

Couplage entre la perfusion, la Réserve Inotropique et la fonctionContractile intramyocardique au repos

Dans les territoires non hibernants, et pour un même niveau de perfusion,la Réserve Inotropique intramyocardique est dépendante

de la performance contractile au repos

Absence d’études Réserve hyperhémique Sun et col.; Circulation 96

Il existe une discordance profonde entre la viabilité décelée par la TEP et celle décelée par la présence de Réserve Inotropique intramyocardique

Couplage entre PET-patterns et Réserve Inotropique

Gerber et col.; Circulation 96 Sun et col.; Circulation 96 Melon et al.; Circulation 97 Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003 Sawada et col.; JACC 97 Sambucetti et col.; J. Nucl.Med. 98

Réserve Inotropique et Hibernation

+ 50-70%

< 50%

Réserve Inotropique et Nécrose Sun et col.; Circulation 96 0% Melon et al.; Circulation 97 + 20-50% Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003 + 10-30%

Réserve Inotropique et territoires normaux Sun et col.; Circulation 96 +100% (Fonct. norm) + 45% (Disfonct) Sawada et col.; JACC 97 + 56% (Disfonct) Melon et al.; Circulation 97 + 45% (Disfonct) Van den Heuvel et col.; Cardiov. Res. 2002 + 41% (artère normale)

Réserve Inotropique dans l’ensemble des territoires Pagano et col.; Heart 98 concordance 70% Pasquet et col.; Am. J. Cardiol. 99 concordance 63%

Nos résultats préliminaires suggèrent une faible valeur prédictive de la récupération fonctionnelle intramyocardique après revascularisation

aussi bien par TEP (concordance 59%) que par évaluation de la R.I intramyocardique avec dobutamine-IRM de « tatouage » (conc. 58%).

Valeur prédictive de la TEP von Dahl et col.; Circulation 94 concordance 64% Pagano et col.; Heart 98 concordance 71% Pasquet et col; Am. J. of Cardiol. 99 concordance 53%

Valeur prédictive par dobutamine-échocardiographie

Pagano et col.; Heart 98 concordance 61% Pasquet et col; Am. J. of Cardiol. 99 concordance 75%

Dysfonc

Dysfonc

Valeur prédictive par dobutamine-IRM Geskin et col.; Circulation 98 concordance 63% Kramer et col.; Am. Heart J. 2002 concordance 76% Baer et col.; JACC 98 concordance 91% Trent et col.; Heart 2000 concordance 60%

Dysfonctagged

Couplage entre PET-patterns, Réserve Inotropique etrécupération fonctionnelle intramyocardique

L’amélioration fonctionnelle intramyocardique après revascularisation est plus importante que celle prévu par dobutamine-IRM de « tatouage ».

( Geskin et col.; Circulation 98 IRM de « tatouage »)( Pace et col.; Eur. J. Nucl. Med. 2001 Echo + TEMP)

L’amélioration fonctionnelle intramyocardique après revascularisationdans les territoires infarcis est non négligeable

( Kramer et col.; JACC 2000 IRM de contraste + IRM de « tatouage »)

L’amélioration fonctionnelle intramyocardique après revascularisation dans des territoires TEP-viables sans Réserve Inotropique suggère

l’importance des facteurs outres la perfusion dans cette amélioration.( Pace et col.; Eur. J. Nucl. Med. 2001 Echo + TEMP)

L’impact de la revascularisation sur la l’amélioration de la fonction contractile, dans l’ensemble des territoires myocardiques,

est-elle plus importante que celle traditionnellement envisagée (?)

Couplage entre PET-patterns, Réserve Inotropique etrécupération fonctionnelle intramyocardique

Hyperkinesis

Hypertrophie compensatoire

Hypertrophiedégénérative

Territoires« remotes » t

Contract

Contract

Contract RI

t

t

t

Hibernationfonctionnelle

Hibernationstructurelle

Nécrosetransmurale

Myocardeendommagé

Myocardeendommagé

Perf ~

Gluc Contract R I ~

Perf Gluc

Contract R I

Perf Gluc

Contract R I

Perf Gluc

Contract R I

Perf ~

Gluc Contract R I ~

Nécrosenon-transmurale

Nécrosenon-transmurale

t

tNécrose

transmurale

Perf ~Gluc ~Contract R I ~

Perf Gluc Contract R I

Perf Gluc

Contract R I

Evolution temporelle de l’activité 15O dans le VG après l’injection en IV de H215O

Temps d’acquisition 2 min.

Analyse factorielle (AFSIM) appliquée à une séquence dynamique d’images H215O-TEP

L’AFSIM « résume » le contenu d’une séquence d’images indexées par le temps en un petit nombre d’images (factorielles) et de courbes associées à ces images

A B

C

AImage Factorielledu myocarde

B Image Factorielledu VG

C Image Factorielledu VD