Iatrogénie pulmonaire des traitements utilisés en hématologie

93Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2010

m i s e a u p o i n t

L a survenue d’une pneumopathie dans le suivi d’un patient pris en charge pour une hémopathie maligne est un événement fré-

quent. Ces pneumopathies sont, dans la plupart des cas, d’origine infectieuse ; néanmoins plus d’un quart d’entre elles ont une cause non infec-tieuse, parmi lesquelles les pneumopathies médi-camenteuses. Un grand nombre de molécules utilisées en hématologie sont connues depuis longtemps comme susceptibles d’induire une toxicité pulmonaire. Parmi les plus classiques, on note la bléomycine, le cyclophosphamide, le méthotrexate ou la carmustine (BCNU) [www.pneumotox.com]. Depuis une dizaine d’années,

des progrès très importants ont été réalisés dans le domaine de l’hématologie, avec l’utilisation de nouvelles molécules qui ont amélioré de façon signifi cative le pronostic des hémopathies mais sont, pour bon nombre d’entre elles, associées à la survenue d’une toxicité pulmonaire, pleurale et/ou vasculaire pulmonaire. Cet article se propose, d’une part, d’aborder les diffi cultés diagnostiques d’une pneumopathie médicamenteuse dans un contexte hématolo-gique et, d’autre part, de faire une revue des nouveautés de ces dix dernières années dans le domaine de la toxicité pulmonaire des molécules utilisées en hématologie.

Iatrogénie pulmonaire des traitements utilisés en hématologie : diagnostic et nouveautésDrug-related pulmonary toxicity in patients with hematological malignancies: diagnosis and new data

A. Bergeron*

* Université Paris-7, UFR Denis-Diderot, et service de pneumologie, hôpital Saint-Louis, Paris.

RÉSUMÉ

♦ Les traitements utilisés en hématologie peuvent être à l’origine d’une toxicité pulmonaire dont le diagnostic est diffi cile en raison de la présentation clinique, radiologique et histologique polymorphe, et constitue souvent un diagnostic d’élimination. Depuis une dizaine d’années, l’utilisation de nouvelles molécules comme le rituximab, le bortézomib ou les inhibiteurs de tyrosine kinases a été associée à la survenue de pneumopathies toxiques dont l’identifi cation est nécessaire du fait d’un impact direct sur la gestion du traitement de l’hémopathie.

Mots-clés : Hémopathies - Toxicité pulmonaire – Médicaments.

Summary. Treatments used in haematology can cause a lung toxicity which diagnosis is diffi cult because of its various clinical, radiological and histological presentations, and often constitutes a diagnosis of elimination. Over the past decade, the use of new drugs like rituximab, bortezomib or tyrosine kinase inhibitors has been associated with the occurrence of lung toxicity which have a direct impact on managing the treatment of the haematological malignancy.

Keywords: Haematological malignancies - Lung toxicity – Drugs.

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 201094


COMMENT DIAGNOSTIQUER UNE PNEUMOPATHIE MÉDICAMENTEUSE ?

✔ Éléments à prendre en considérationBien qu’il n’existe pas de consensus sur la meilleure méthode permettant d’établir un lien de causalité entre l’administration d’un médicament et la surve-nue d’un effet indésirable, certains critères ont été proposés pour le diagnostic de pneumopathie médi-camenteuse (1, 2) : le délai entre l’administration de la molécule et la survenue de la pneumo pathie, l’absence de diagnostic alternatif, notamment infec-tieux, l’évolution favorable à l’arrêt du traitement incriminé, la récidive de la pneumopathie lors de sa réintroduction, le recoupement des données de la littérature signalant des effets similaires de l’administration du même traitement en fonction de la durée d’utilisation du médicament (2).

✔ Outils diagnostiquesSi la symptomatologie clinique respiratoire d’une pneumopathie médicamenteuse est assez peu spécifique, associant le plus fréquemment toux, dyspnée, fièvre et hypoxémie plus ou moins pro-fonde, et d’installation plus ou moins aiguë, la tomodensitométrie thoracique et l’analyse cyto-logique du lavage broncho-alvéolaire (LBA) ont une grande valeur pour orienter le diagnostic. Il en est de même pour l’histologie pulmonaire lorsqu’elle est disponible, si l’on prend en considération le fait qu’il n’existe pas d’aspect histologique spécifique d’une pneumopathie médicamenteuse, car elle permet d’écarter un autre diagnostic.

✔ Difficultés diagnostiques dans un contexte hématologiqueLa difficulté diagnostique d’une pneumopathie médicamenteuse, en particulier chez un patient d’hématologie, réside en plusieurs points.

• La plupart des traitements en hématologie reposent sur des associations de molécules, administrées par cures séquentielles qui com-portent souvent également une corticothérapie susceptible de modifier la présentation de la toxi-cité pulmonaire. Il est de ce fait difficile d’iden-tifier la molécule responsable des anomalies pulmonaires. Par ailleurs, d’autres traitements, aussi pourvoyeurs de toxicité pulmonaire, sont souvent associés au traitement spécifique de l’hémopathie. Ainsi, le G-CSF, facteur de crois-sance des granulocytes, a été impliqué dans la survenue de pneumopathies diffuses sévères (3). De même, les transfusions itératives, fréquentes dans ce contexte, peuvent s’accompagner d’un

syndrome de détresse respiratoire aigu nommé TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury) [4].

• Le délai entre l’administration de la molécule potentiellement en cause et la survenue de l’at-teinte pulmonaire est très variable. La pneumo-pathie peut apparaître de façon très aiguë quelques minutes ou quelques heures après le début du traitement (comme le bronchospasme aigu qui survient pendant ou juste après l’admi-nistration de rituximab), ou peut être diagnos-tiquée longtemps après le traitement ; c’est le cas des fibroses pulmonaires apicales pouvant être identifiées plus de 10 ans après l’adminis-tration de cyclophosphamide ou de BCNU (5). La plupart du temps, l’atteinte pulmonaire se manifeste quelques jours après une n-ième cure du traitement contenant la molécule incriminée.

• La présentation de ces pneumopathies médi-camenteuses est très polymorphe tant au plan clinique qu’au plan histologique. De plus, la situation est compliquée par le fait qu’une même molécule est susceptible d’induire différentes toxicités pulmonaires.

✔ Différents profils de toxicité pulmonaire Le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse n’est pas un diagnostic pneumologique en soi et peut correspondre, y compris pour le même médicament, à des profils clinico-radiologiques et histologiques différents. La toxicité peut aussi s’exprimer par l’atteinte de différents compar-timents thoraciques : parenchyme pulmonaire, plèvre ou vaisseaux pulmonaires, isolément ou en association. Parmi les plus fréquentes atteintes parenchymateuses pulmonaires médicamen-teuses, on distingue :

• la pneumopathie d’hypersensibilité, dont les principales caractéristiques sont la présence d’opacités diffuses en verre dépoli sur le scanner thoracique et d’une alvéolite lymphocytaire dans le LBA ; la présence d’une inflammation granu-lomateuse sur la biopsie pulmonaire plaide en faveur de ce diagnostic ;

• la pneumopathie à éosinophiles, associant opacités en verre dépoli et/ou plages de conden-sation alvéolaire sur le scanner thoracique et alvéolite à éosinophiles dans le LBA, avec ou sans hyperéosinophilie périphérique (6) ;

• le syndrome de détresse respiratoire aiguë, avec des opacités parenchymateuses pulmonaires bilatérales correspondant histologiquement à un dommage alvéolaire diffus, caractérisé par la présence de membranes hyalines tapissant la surface des alvéoles ;


Iatrogénie pulmonaire des traitements utilisés en hématologie

• la pneumonie organisée (anciennement BOOP), dont le diagnostic est évoqué devant un tableau clinique comparable à celui d’une pneumopathie infectieuse, la présence de plages de condensa-tion alvéolaire sur le scanner thoracique et une formule cytologique panachée du LBA associant lymphocytes, polynucléaires neutrophiles et éosi-nophiles ; le diagnostic définitif repose sur l’ana-lyse de la biopsie pulmonaire mettant en évidence la présence de bourgeons composés de fibrose jeune et d’éléments inflammatoires occupant la lumière alvéolaire et bronchiolaire (7).

IATROGÉNIE PULMONAIRE DES MOLÉCULES UTILISÉES EN HÉMATOLOGIE : NOUVEAUTÉS (tableau, p. 99)

✔ Hémopathies lymphoïdesRituximabLargement utilisé dans le traitement des hémo-pathies lymphoïdes, le rituximab a été impliqué dans la survenue d’événements respiratoires variés. Outre le bronchospasme, redouté pen-dant la perfusion de rituximab, les atteintes pulmonaires parenchymateuses ont fait l’objet d’une revue générale récente (8). Dans celle-ci, l’analyse de 45 cas a permis d’identifier 3 types d’atteinte pulmonaire.

• La plus fréquente correspond à une pneumo-pathie survenant de façon aiguë ou subaiguë (n = 37). Une toux et une dyspnée fébriles

étaient les symptômes respiratoires conduisant au diagnostic de pneumopathie. Ces symptômes apparaissaient environ 2 semaines après une injection de rituximab, avec un pic autour du quatrième cycle, et évoluaient le plus souvent favorablement après corticothérapie. Des foyers de condensation alvéolaire et des opacités en verre dépoli étaient observés au scanner. Le LBA témoignait d’une alvéolite lymphocytaire CD4+. Un aspect histologique de pneumonie organisée était le plus fréquemment observé. De façon intéressante, des symptômes respi-ratoires, tels qu’une toux, une dyspnée ou un bronchospasme réversible, avaient été notés chez 9 patients après une perfusion antérieure de rituximab. Bien que 6 patients soient décé-dés de cet épisode pneumologique, le tableau régressait pour la plupart avec une corticothé-rapie. Le rituximab a été de nouveau introduit dans le traitement de 15 patients, ce qui s’est accompagné d’une récidive de la pneumopathie pour 12 d’entre eux (8).

• De rares cas (n = 5) de syndrome de détresse respiratoire aiguë compliquant les heures suivant la première injection et dont l’histologie corres-pondait à un dommage alvéolaire aigu, et une hémorragie intra-alvéolaire ont été rapportés (9) [figure 1]. Deux patients sont décédés de cet épisode. Le rituximab a été réintroduit dans le traitement de 2 autres patients sans récidive de la pneumopathie (9).

• De rares formes plus tardives (n = 3) survien-nent en moyenne 8 semaines après la deuxième, troisième ou cinquième injection de rituximab (10-12). Le diagnostic de pneumonie organisée a été posé chez 2 patients qui présentaient des macronodules pulmonaires indolents (11, 12). Pour le troisième patient, le tableau était consti-tué d’opacités alvéolaires associées à une hémor-ragie intra-alvéolaire (10). La pneumopathie a été résolutive après corticothérapie pour les 3 patients. Il n’y a pas eu de nouvelle introduc-tion du traitement (8).

FludarabineDès 1987, alors que la fludarabine, antimétabolite analogue de la purine, était en cours d’évaluation clinique pour le traitement des maladies lymphopro-lifératives et des leucémies aiguës, P.G. Hurst et al. décrivaient le premier cas de pneumopathie intersti-tielle diffuse rattaché à une toxicité de cette molécule (13). Depuis cette date, la fludarabine est devenue une molécule clé du traitement de la leucémie lym-phoïde chronique (LLC) et des lymphomes de bas

Figure 1. Pneumopathie due au rituximab asso-ciant condensations alvéolaires et opacités en verre dépoli.



grade (14-16). Sa large utilisation a permis de confir-mer sa toxicité pulmonaire. En effet, des observations le plus souvent isolées mais convaincantes ont été rapportées (17, 18). La publication d’une étude cas-contrôles concernant 9 cas de pneumopathies sur-venues sur une cohorte de 105 patients traités avec de la fludarabine a permis d’en préciser les caracté-ristiques (19). Dans cette série, l’incidence était de 8,6 %. Le seul facteur de risque identifié était la LLC, qui multipliait par 13 le risque de développer une toxicité pulmonaire par rapport aux patients pris en charge pour une autre hémopathie. La pneumopathie survenait dans les 3 à 6 jours qui suivaient une cure de fludarabine — qui pouvait être la première cure comme la septième. Les patients présentaient une dyspnée, une fièvre et une hypoxémie, et l’imagerie thoracique montrait un syndrome interstitiel ou alvéolo-interstitiel diffus. La survenue de nodules pulmonaires a aussi été rapportée (20). La formule du LBA était variable : alvéolite neutrophilique, lym-phocytaire ou macrophagique. L’histologie pulmo-naire montrait une inflammation interstitielle peu spécifique associée à de la fibrose, des pneumocytes atypiques, parfois des granulomes lâches, nécro-tiques ou non, ou une pneumonie organisée (19).Dans la plupart des cas, l’évolution était favo-rable sous corticothérapie, en moyenne dans les 4 jours qui suivaient l’introduction de ce traitement (13, 17-19). Une rechute de la pneumopathie a été notée lors de la réintroduction de la fludarabine dans 2 cas (18, 19) et lors de la réduction de la cortico-thérapie pour 1 patient (13). Pour tous ces patients, la reprise de la corticothérapie a permis à nouveau le contrôle de la pneumopathie. En raison de la profonde immunosuppression de l’immunité cellulaire induite par la fludarabine, le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse ne pourra être retenu qu’après l’élimination de celui de pneumopathie infectieuse. De même, l’intro-duction d’une corticothérapie dans ce contexte n’est pas anodine. Dans l’étude de D.L. Helman et al., 1 patient recevant une corticothérapie pour une toxicité pulmonaire de la fludarabine est décédé d’une pneumopathie infectieuse (19).

✔ MyélomeBortézomibBien que les études évaluant l’efficacité du bortézomib dans le myélome ne rapportent pas la survenue de pneumopathies non infectieuses (21, 22), des publications récentes plaident en faveur d’une possible toxicité pulmonaire. Sept observations de patients ayant développé une pneumopathie rapportée au bortézomib ont été

détaillées dans la littérature et 7 autres ont été signalées dans un registre japonais (23-27). Six de ces pneumopathies sont survenues quelques jours après la quatrième, huitième ou neuvième injection, alors que la septième a été notée le lendemain de la première injection. Les signes cli-niques étaient une toux, une dyspnée, une fièvre, des sibilances et, le plus souvent, une hypoxémie sévère. Les condensations alvéolaires, habituelle-ment associées à un épanchement pleural uni- ou bilatéral, caractérisent la présentation radiolo-gique. Dans 1 cas, la pneumopathie est survenue malgré l’association de dexaméthasone au bor-tézomib, bien que certains évoquent, à partir de données rétrospectives, la possibilité d’un effet protecteur d’une corticothérapie concomitante (23). Douze des 14 patients avaient reçu au préa-lable une autogreffe de cellules souches hémato-poïétiques, ce qui permet de penser que cette procédure joue un rôle dans la survenue de la toxicité pulmonaire du bortézomib (23-27). On ne dispose d’aucune donnée concernant le profil cel-lulaire du LBA au cours des pneumopathies dues au bortézomib, à l’exception de celles relatives à 1 patient qui présentait une hémorragie intra-alvéo-laire. La pneumopathie a disparu sous cortico-thérapie pour tous les patients sauf 2, décédés à la suite d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë. La seule histologie pulmonaire disponible est celle d’un de ces patients, qui a montré un dommage alvéolaire diffus (27). Le bortézomib a été administré à nouveau à 2 patients : l’un a rechuté 12 jours après la première injection, alors que l’autre n’a pas rechuté malgré 11 injections de bortézomib encadrées par l’administration de 100 mg d’hydrocortisone (27).

Thalidomide et lénalidomideL’utilisation de plus en plus fréquente de la tha-lidomide dans le traitement du myélome a fait émerger un certain nombre de complications pulmonaires. Les premiers essais thérapeu-tiques ont mis en évidence un risque important de maladie thrombo-embolique, ce qui a conduit à proposer l’administration systématique d’une anticoagulation prophylactique (28, 29). Outre ce risque thrombo-embolique, une dizaine de cas de pneumopathie dus à la thalidomide ont été rapportés (30-37). Ces pneumopathies sur-viennent entre le huitième et le soixantième jour suivant l’introduction du traitement, administré à des doses allant de 50 à 400 mg/j et associé ou non à de la dexaméthasone. L’installation de signes respiratoires non spécifiques est aiguë ou



subaiguë, souvent accompagnée de fièvre. Un aspect en verre dépoli est toujours présent sur la tomodensitométrie thoracique, avec, parfois, des condensations alvéolaires et des nodules paren-chymateux. Le LBA révèle le plus souvent une alvéolite à éosinophiles, ce qui permet de retenir le diagnostic de pneumopathie à éosinophiles ; une alvéolite lymphocytaire est plus rarement rap-portée. Dans 1 cas, la biopsie pulmonaire faisait porter le diagnostic de pneumonie organisée (35). Dans tous les cas, l’évolution de la pneumopathie était favorable à l’arrêt de la thalidomide, avec ou sans corticothérapie. Dans 1 cas une rechute était constatée à la réintroduction du traitement. La lénalidomide est un analogue de la thalido-mide, qui semble plus efficace et moins toxique dans le traitement du myélome (38). Un cas de pneumopathie dû au lénalidomide, survenu mal-gré l’administration concomitante de dexamé-thasone, à été récemment rapporté (39). Sept jours après la fin du deuxième cycle, le patient a développé une dyspnée d’effort, une fièvre et une hypoxémie qui se sont progressivement installées sur une période de 1 mois. Le scanner thoracique montrait des opacités diffuses en verre dépoli et le LBA une alvéolite lymphocytaire CD8+ faisant poser le diagnostic de pneumopathie d’hyper-sensibilité. L’état du patient s’est amélioré avec la simple interruption du traitement, et a rechuté quand la lénalidomide a été réintroduite à une dose inférieure (15 mg/j).

✔ Leucémies aiguësCytarabineLa cytarabine est depuis de nombreuses années une molécule clé pour le traitement des leucé-mies aiguës. Son efficacité et sa toxicité sont dose-dépendantes. Les effets indésirables sur-viennent pendant la période d’aplasie. La toxi-cité pulmonaire aiguë, qui se manifeste par un œdème pulmonaire lésionnel, est connue depuis longtemps (40). Plus récemment, des formes de toxicité pulmonaire subaiguës ont été décrites (41-43). Une dyspnée fébrile et une hypoxémie modérée peuvent s’installer dans les 3 semaines qui suivent l’administration de la cytarabine. D’un côté, un diagnostic de pneumonie organisée a été posé devant la présence d’une condensation alvéolaire sur la tomodensitomètre thoracique et un aspect histologique pulmonaire caracté-ristique (43). D’un autre côté, des micronodules centrolobulaires diffus sur la tomodensitomètre thoracique, associés à une alvéolite lymphocy-taire et à un rash cutané dans la moitié des cas,

ont fait retenir le diagnostic de pneumopathie d’hypersensibilité (41). Dans tous les cas l’atteinte pulmonaire a régressé spontanément dans les jours qui ont suivi la fin de l’administration de la cytarabine. La pneumopathie d’hypersensibilité de 2 des 6 patients décrits a rechuté après la cure suivante de cytarabine (41).

✔ Leucémie myéloïde chronique : inhibiteurs de tyrosine kinasesDasatinibDès les premiers essais thérapeutiques éva-luant l’efficacité du dasatinib, contrairement aux molécules précédemment passées en revue, une toxicité pulmonaire a été signalée. En effet, les épanchements pleuraux étaient identifiés comme un des effets indésirables les plus fréquents (44, 45). L’incidence de ces pleurésies dépend du schéma thérapeutique et du stade de la maladie. Ainsi, elle était de 39 % pour les phases avancées traitées par 70 mg × 2/j, de 20 % pour les phases avancées traitées par 140 mg × 1/j, de 16 % pour les phases chroniques traitées par 70 mg × 2/j et de 7 % pour les phases chroniques traitées par 100 mg × 1/j (44, 46-48). La modification récente des recommandations de prescription du dasati-nib, permettant de commencer à 100 mg × 1/j au lieu de 70 mg × 2/j dans les phases chroniques de leucémie myéloïde chronique, devrait donc s’accompagner d’une diminution de l’incidence de ces épanchements pleuraux. La plupart des pleurésies surviennent dans l’année qui suit l’introduction du traitement, mais certaines peuvent survenir plus tardivement (49). Retenir le diagnostic de pleurésie secondaire au dasa-tinib nécessite d’éliminer une autre cause, par exemple une insuffisance cardiaque, notamment lorsque l’épanchement pleural est bilatéral, que le patient est âgé, ou une localisation blastique de la leucémie en accélération, mais aussi une pleurésie infectieuse, en fonction du contexte. La prise en charge d’une pleurésie survenant lors d’un traitement par dasatinib nécessite donc des explorations complémentaires comprenant essen-tiellement une ponction pleurale exploratrice (50). Une analyse biochimique permet de préciser le caractère exsudatif ou transsudatif de l’épanche-ment, de même qu’une analyse cytologique et microbiologique permet de déterminer la cause de l’épanchement. Les pleurésies dues au dasatinib sont le plus sou-vent des exsudats lymphocytaires caractérisés, sur les biopsies pleurales, par une intense infil-tration lymphocytaire (49). De façon intéressante,



la survenue de ces épanchements pleuraux s’ac-compagne rarement d’œdèmes périphériques. Quatre cas de chylothorax ont été rapportés (49, 51, 52). Pour 2 d’entre eux, une lymphographie n’a pas permis de mettre en évidence de fuite lymphatique ; pour 1 autre, la biopsie pleurale chirurgicale a révélé une infiltration pleurale par des cellules myéloïdes (49, 52). Par ailleurs, ces épanchements pleuraux sont fréquemment associés à des épanchements péricardiques (51). Une fois le diagnostic de pleurésie due au dasa-tinib retenu, l’arrêt du traitement, associé à une/ou plusieurs ponctions évacuatrices, en fonction de l’importance de l’épanchement, s’accompagne le plus souvent d’un tarissement du liquide dans le mois qui suit (49). Dès la notification de la sur-venue de fréquents épanchements pleuraux liés au dasatinib, un traitement associant diurétiques et corticoïdes a été proposé. L’administration de diurétiques a été rendue caduque par le carac-tère exsudatif des épanchements ; parallèlement, aucune donnée actuelle ne permet de conclure à l’intérêt d’introduire des corticoïdes en plus de l’arrêt du traitement (53). La reprise du dasatinib après résolution de l’épanchement a été possible en adaptant le schéma thérapeutique pour cer-tains patients, et ce sans qu’aucune récidive soit constatée. À l’inverse, pour d’autres, la reprise du dasatinib s’est accompagnée d’une récidive de la pleurésie (49). Moins fréquentes que les épanchements pleuraux, mais d’incidence probablement sous-estimée,

des pneumopathies dues au dasatinib ont été rapportées (49, 51, 54, 55). Elles peuvent s’ac-compagner d’une atteinte pleurale ou être iso-lées (49) [figure 2]. La présentation clinique est classique, associant le plus souvent dyspnée et fièvre. L’aspect scanographique est polymorphe : opacités en verre dépoli, condensation alvéolaire, épaississements septaux (49, 54). Le LBA révèle une alvéolite lymphocytaire (49). L’évolution est habituellement favorable à l’arrêt du dasatinib, avec ou sans corticothérapie (49, 55). Un certain nombre de facteurs de risque de ces atteintes pleuro-pulmonaires ont été iden-tifiés (51, 54) : antécédents de cardiopathie et d’hypertension artérielle soulevant la ques-tion de l’étiologie réelle des épanchements et sans que les auteurs ne puissent relier ces données au caractère exsudatif ou transsuda-tif de l’épanchement (51), antécédent de rash cutané à l’imatinib et antécédent de maladie auto-immune (54). Très récemment, la survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire isolée, réversible à l’arrêt du traitement par dasatinib, a été rapportée (56, 57). Il est intéressant de noter que l’existence d’une hypertension artérielle pulmonaire avait déjà été constatée chez des patients ayant développé une pleurésie au dasatinib (51).

ImatinibL’imatinib a été le premier inhibiteur de tyrosine kinase indiqué dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques. Il partage avec le dasati-nib un certain nombre de cibles : BCR-ABL, c-kit, PDGFR α, PDGFR β. En revanche, il n’est pas connu pour inhiber les Src kinases. Si la toxicité pulmo-naire est plus souvent rapportée au dasatinib, une toxicité pleuro-pulmonaire due à l’imatinib a aussi été observée, de façon plus anecdotique. Contrairement aux constatations faites pour le dasatinib, les épanchements pleuraux survenant sous imatinib s’accompagnent le plus souvent d’œdèmes périphériques, ce qui constitue un des principaux effets indésirables de ce médica-ment (58). Des pneumopathies ont également été décrites (59, 60). Leur délai médian de survenue est de 49 jours après le début du traitement (10 à 282 jours) pour une dose médiane de 400 mg/j d’imatinib (200 à 600 mg/j). L’aspect scanogra-phique est essentiellement constitué d’opaci-tés en verre dépoli (60). Les diagnostics retenus étaient une pneumopathie d’hypersensibilité, une pneumopathie à éosinophiles et une pneumonie organisée (59, 60). L’évolution de ces pneumopa-

Figure 2. Pleuro-pneumopathie due au dasatinib associant épanchement pleural liquidien, conden-sation alvéolaire et opacités en verre dépoli.



thies est le plus souvent favorable après l’arrêt de l’imatinib avec ou sans corticoïdes, mais quelques cas d’évolution défavorable ont été rapportés (60).

NilotinibÀ notre connaissance, à l’heure actuelle, aucune complication pleuro-pulmonaire n’a été attribuée à une toxicité du nilotinib.

ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES

Les mécanismes physiopathologiques des toxici-tés pulmonaires médicamenteuses sont très mal connus, ils diffèrent d’une molécule à l’autre et, probablement, d’un profil de toxicité à l’autre. Un certain nombre d’hypothèses ont été avancées :

• la fréquence des complications pulmonaires rapportées au bortézomib et à l’imatinib dans la population japonaise a fait avancer l’hypothèse d’une susceptibilité génétique (27, 60) ;

• la toxicité pulmonaire des médicaments est probablement liée aux cibles de ces molécules. Par exemple, les épanchements pleuraux des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib et dasa-tinib) ont été initialement attribués à leur effet anti-PDGFR β (52, 61) avant que d’autres hypo-thèses ne soient émises pour le dasatinib. En effet, le développement de pleurésies lors d’un traitement par dasatinib peut s’accompagner de stigmates d’auto-immunité (49, 54), ce qui est cohérent avec le fait que l’inhibition de certaines Src kinases par le dasatinib semble impliquée dans la survenue de maladies auto-immunes comme le lupus (62) ; il en est de même pour l’inhibition du protéasome par le bortézomib, qui, outre son effet bénéfique sur les plasmo-cytes anormaux du myélome, module le NFκB et a ainsi un effet pro-inflammatoire systémique potentiellement délétère (24) ;

• un phénomène de lyse tumorale avec décharge cytokinique pourrait expliquer la toxicité pulmo-naire de la fludarabine, plus fréquente à l’instau-

Tableau. Toxicité pulmonaire des traitements utilisés en hématologie décrite au cours des dix dernières années.

Traitement Aspect scanographique pulmonaire Type de toxicité pulmonaire

Rituximab Condensation alvéolaireVerre dépoliMacronodules

Pneumonie organiséeDommage alvéolaire aiguHémorragie intra-alvéolaire

Fludarabine Opacités interstitiellesCondensation alvéolaireMacronodules

Pneumonie organiséeGranulomes lâches nécrotiques ou non

Bortézomib Condensation alvéolaireÉpanchement pleural uni- ou bilatéral

Dommage alvéolaire aiguHémorragie intra-alvéolaire

Thalidomide Verre dépoliCondensation alvéolaireMacronodules

Pneumopathie à éosinophilesPneumonie organisée

Lénalinomide Verre dépoli Pneumopathie d’hypersensibilité

Cytarabine Condensation alvéolaireMicronodules centrolobulaires

Dommage alvéolaire diffusPneumopathie d’hypersensibilitéPneumonie organisée

Dasatinib Épanchement pleural uni- ou bilatéralVerre dépoliCondensation alvéolaireÉpaississements septaux

Pneumopathie d’hypersensibilitéExsudats lymphocytairesChylothorax

Imatinib Verre dépoliÉpanchements pleuraux

Pneumopathie d’hypersensibilitéPneumopathie à éosinophilesPneumonie organisée



ration du traitement de patients traités pour une LLC (19), de même que des syndromes de détresse respiratoire aiguë survenant brutalement après la première cure de rituximab (8).

CONCLUSION

Le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse est difficile à poser, particulièrement dans le contexte souvent complexe des maladies hémato-logiques. Il repose sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques et histologiques ainsi que sur l’élimination d’un autre diagnostic, notam-ment infectieux. Il doit être systématiquement évoqué devant une pneumopathie, et la respon-sabilité de chaque médicament reçu doit être discutée. ■

R é f é R e n c e s

1. Agbabiaka TB, Savovi’c J, Ernst E. Methods for causality assessment of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 2008;31:21-37.

2. Mayaud C, Fartoukh M, Parrot A, Cadranel J, Milleron B, Akoun G. Drug-associated interstitial lung disease: a diagnostic challenge. Rev Pneumol Clin 2005;61:179-85.

3. Azoulay E, Attalah H, Harf A, Schlemmer B, Delclaux C. Granulocyte colony-stimulating factor or neutrophil-induced pulmonary toxicity: myth or reality? Systematic review of clinical case reports and experimental data. Chest 2001;120:1695-701.

4. Silliman CC, McLaughlin NJ. Transfusion-related acute lung injury. Blood Rev 2006;20:139-59.

5. Lohani S, O’Driscoll BR, Woodcock AA. 25-year study of lung fi brosis following carmustine therapy for brain tumor in childhood. Chest 2004;126:1007.

6. Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic pneumonias. Allergy 2005;60:841-57.

7. Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000;55:318-28.

8. Lioté H, Lioté F, Seroussi B, Mayaud C, Cadranel J. Rituximab-induced lung disease: a systematic literature review. Eur Respir J 2010;35(3):681-7.

Figure 3. Similitudes scanographiques entre pneumopathies médicamenteuses et pneumopathies infectieuses chez des patients d’hématologie. Épanchement pleural et condensation alvéolaire : pleuro-pneumopathie au dasatinib (A) et tuberculose (B). Condensation alvéolaire : pneumopathie au rituximab (C) et pneumopathie à Escherichia Coli (D). Opacités en verre dépoli : pneumopathie d’hypersensibilité à l’imatinib (E) et pneumocystose (F).Micronodules centro-lobulaires diffus : pneumopathie à la cytarabine (G) et bronchiolite à virus parainfl uenzae (H).

A

B

E

F

C

D H

G

Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques sur www.edimark.fr



9. Wu SJ, Chou WC, Ko BS, Tien HF. Severe pulmonary complications after initial treatment with rituximab for the Asian-variant of intravascular lymphoma. Haematologica 2007;92:141-2.

10. Heresi GA, Farver CF, Stoller JK. Interstitial pneu-monitis and alveolar hemorrhage complicating use of rituximab: case report and review of the literature. Respiration 2008;76:449-53.

11. Biehn SE, Kirk D, Rivera MP, Martinez AE, Khandani AH, Orlowski RZ. Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia after rituximab therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol 2006;24:234-7.

12. Soubrier M, Jeannin G, Kemeny JL et al. Organizing pneumonia after rituximab therapy: two cases. Joint Bone Spine 2008;75:362-5.

13. Hurst PG, Habib MP, Garewal H, Bluestein M, Paquin M, Greenberg BR. Pulmonary toxicity associated with flu-darabine monophosphate. Invest New Drugs 1987;5:207-10.

14. Tobinai K, Watanabe T, Ogura M et al. Phase II study of oral fludarabine phosphate in relapsed indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:174-80.

15. Salar A, Domingo-Domenech E, Estany C et al. Combination therapy with rituximab and intravenous or oral fludarabine in the first-line, systemic treatment of patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type. Cancer 2009;115:5210-7.

16. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chro-nic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-7.

17. Stoica GS, Greenberg HE, Rossoff LJ. Corticosteroid responsive fludarabine pulmonary toxicity. Am J Clin Oncol 2002;25:340-1.

18. Levin M, Aziz M, Opitz L. Steroid-responsive interstitial pneumonitis after fludarabine therapy. Chest 1997;111:1472-3.

19. Helman DL Jr, Byrd JC, Ales NC, Shorr AF. Fludarabine-related pulmonary toxicity: a distinct clinical entity in chronic lymphoproliferative syndromes. Chest 2002;122:785-90.

20. Garg S, Garg MS, Basmaji N. Multiple pulmonary nodules: an unusual presentation of fludarabine pulmo-nary toxicity: case report and review of literature. Am J Hematol 2002;70:241-5.

21. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17.

22. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609-17.

23. Gotoh A, Ohyashiki K Oshimi K, et al. Lung injury associated with bortezomib therapy in relapsed/refractory multiple myeloma in Japan: a questionnaire-based report from the “lung injury by bortezomib” joint committee of the Japanese Society of Hematology and the Japanese Society of Clinical Hematology. Int J Hematol 2006;84:406-12.

24. Pitini V, Arrigo C, Altavilla G, Naro C. Severe pulmo-nary complications after bortezomib treatment for multiple myeloma: an unrecognized pulmonary vasculitis? Leuk Res 2007;31:1027-8.

25. Ohri A, Arena FP. Severe pulmonary complications in African-American patient after bortezomib therapy. Am J Ther 2006;13:553-5.

26. Boyer JE, Batra RB, Ascensao JL, Schechter GP. Severe pulmonary complication after bortezomib treatment for multiple myeloma. Blood 2006;108:1113.

27. Miyakoshi S, Kami M, Yuji K et al. Severe pulmo-nary complications in Japanese patients after bortezo-mib treatment for refractory multiple myeloma. Blood 2006;107:3492-4.

28. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR;Eastern Coorpotative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431-6.

29. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-71.

30. Pretz J, Medeiros BC. Thalidomide-induced pneumo-nitis in a patient with plasma cell leukemia: no recur-rence with subsequent lenalidomide therapy. Am J Hematol 2009;84:698-9.

31. Matsushima H, Oda T, Yamamoto M, Sato A, Hasejima N, Takezawa S. Case of thalidomide-induced interstitial pneumonia. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2009;47:438-42.

32.  Tilluckdharry L, Dean R, Farver C, Ahmad M. Thalidomide-related eosinophilic pneumonia: a case report and brief literature review. Cases J 2008;1:143.

33. Wyplosz B, Lerolle U, Israël-Biet D et al. Thalidomide-induced pneumonitis. Eur J Intern Med 2008;19:e57-8.

34. Sasaki M, Isobe Y, Tsukune Y et al. Thalidomide may induce interstitial pneumonia preferentially in Japanese patients. Eur J Haematol 2009;82:73-4.

35. Feaver AA, McCune DE, Mysliwiec AG, Mysliwiec V. Thalidomide-induced organizing pneumonia. South Med J 2006;99:1292-4.

36. Iguchi T, Sakoda M, Chen CK et al. Interstitial pneu-monia during treatment with thalidomide in a patient with multiple myeloma. Rinsho Ketsueki 2004;45:1064-6.

37. Carrión Valero F, Bertomeu González V. Lung toxicity due to thalidomide. Arch Bronconeumol 2002;38:492-4.

38. Chen C, Reece DE, Siegel D et al. Expanded safety experience with lenalidomide plus dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2009;146:164-70.

39. Thornburg A, Abonour R, Smith P, Knox K, Twigg HL 3rd.Hypersensitivity pneumonitis-like syndrome associated with the use of lenalidomide. Chest 2007;131:1572-4.



51. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 2007;25:3908-14.

52. Goldblatt M, Huggins JT, Doelken P, Gurung P, Sahn SA. Dasatinib-induced pleural effusions: a lymphatic network disorder? Am J Med Sci 2009;338:414-7.

53. Khoury HJ, Guilhot F, Hughes TP, Kim DW, Cortes JE. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive leukemias: practical considerations. Cancer 2009;115:1381-94.

54. De Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukae-mia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol 2008;141:745-7.

55. Radaelli F, Bramanti S, Fantini NN, Fabio G, Greco I, Lambertenghi-Deliliers G. Dasatinib-related alveolar pneumonia responsive to corticosteroids. Leuk Lymphoma 2006;47:1180-1.

56. Mattei D, Feola M, Orzan F, Mordini N, Rapezzi D, Gallamini A. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a pre-viously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant 2009;43:967-8.

57. Rasheed W, Flaim B, Seymour JF. Reversible severe pul-monary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2009;33:861-4.

58. Ishii Y, Shoji N, Kimura Y, Ohyashiki K. Prominent pleural effusion possibly due to imatinib mesylate in adult Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Intern Med 2006;45:339-40.

59. Bergeron A, Bergot E, Vilela G et al. Hypersensitivity pneumonitis related to imatinib mesylate. J Clin Oncol 2002;20:4271-2.

60. Ohnishi K, Sakai F, Kudoh S, Ohno R. Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate. Leukemia 2006;20:1162-4.

61. Jayson GC, Parker GJ, Mullamitha S et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized, PEGylated di-Fab’, leads to fluid accumula-tion and is associated with increased tumor vascularized volume. J Clin Oncol 2005;23:973-81.

62. Rea D, Bergeron A, Fieschi C, Bengoufa D, Oksenhendler E, Dombret H. Dasatinib-induced lupus. Lancet 2008;372:713-4.

40. Tham RT, Peters WG, de Bruïne FT, Willemze R. Pulmonary complications of cytosine-arabinoside therapy: radiographic findings. AJR Am J Roentgenol 1987;149:23-7.

41. Chagnon K, Boissel N, Raffoux E, Dombret H, Tazi A, Bergeron A. A new pattern of cytosine-arabinoside-induced lung toxicity. Br J Haematol 2009;147:771-4.

42. Forghieri F, Luppi M, Morselli M, Potenza L. Cytarabine-related lung infiltrates on high resolution computerized tomography: a possible complication with benign outcome in leukemic patients. Haematologica 2007;92:e85-90.

43. Battistini E, Dini G, Savioli C et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in three children with acute leukaemias treated with cytosine arabinoside and anthracyclines. Eur Respir J 1997;10:1187-90.

44. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leu-kemias. N Engl J Med 2006;354:2531-41.

45. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chro-nic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 2007;109:5143-50.

46. Porkka K, Khoury HJ, Paquette RL, Matloub Y, Sinha R, Cortes JE. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaf-fected in patients who develop pleural effusion. Cancer 2010;116(2):377-86.

47. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 2009;113:6322-9.

48. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2008;26:3204-12.

49. Bergeron A, Rea D, Levy V et al. Lung abnormalities after dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia: a case series. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:814-8.

50. Cony-Makhoul P, Bergeron A, Corm S et al. Guidelines for the management of dasatinib (Sprycel)-induced side effects in chronic myelogenous leukemia and Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemias. Bull Cancer 2008;95:805-11.

Documents

Iatrogénie pulmonaire des traitements utilisés en hématologie