CHAPITRE IV. Traitements. La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - Daprès Hamann C et al., Allemagne, abstr. 1207, actualisé Un anticorps antisclérostine

CHAPITRE IV.

Traitements

La Lettre du Rhumatologue

ASBMR 2011 - D’après Hamann C et al., Allemagne, abstr. 1207, actualisé

Un anticorps antisclérostine permet de prévenir la perte osseuse associée au diabète de type 2 chez le rat

Traitements

Objectif : déterminer l’intérêt d’un anticorps (Ac) antisclérostine pour modifier la perte osseuse induite dans un modèle de rat développant un diabète de type 2

Injection de sérum salé ou d’un Ac antisclérostine 2 fois/sem. en s.c. à des rats de 9 semaines diabétiques ou non diabétiques pendant 12 semaines avec une analyse par microscanner à terme

L’injection d’un Ac antisclérostine dans un modèle préclinique de rat présentant un diabète de type 2 permet de prévenir la perte osseuse

ParamètresNon diabétique Diabétique

Placebo Ac antisclérostine Placebo Ac antisclérostine

Vertèbre L4 totaleDMO (mg/cm3) 549 +10,8 852 + 16,7 449 + 14,7 834 + 22,5

Vertèbre L4 os trabéculaireDMO (mg/cm3) 326 + 24,4 800 + 35,8 183 + 16,0 718 + 42,6

Fémur distal totalBMD (mg/cm3) 571 + 14,1 862 + 7,30 448 + 10,9 712 + 44,7

Fémur distal os trabéculaireBMD (mg/cm3) 244 + 21,8 735 + 28,4 91,1 + 14,2 434 + 74,8

Épaisseur corticale diaphysefémorale (mm) 0,61 + 0,01 0,75 + 0,21 0,52 + 0,01 0,68 + 0,03

61

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Carmel A et al., États-Unis, abstr. 1137, actualisé

La vitamine D est bonne pour l’efficacité des bisphosphonates (BP) !

Répondeurs(n = 99)

Non-répondeurs(n = 111)

Âge (ans)* 64,3 ± 8,0 66,9 ± 9,2

Durée de traitement par BP (mois)* 54,5 ± 34,3 72,2 ± 35,6

25(OH)D* 42,1 ± 16,3 32,3 ± 12,2

*p < 0,05

Étude rétrospective portant sur 210 femmes ménopausées et traitées par BP Non-réponse au traitement si

– perte osseuse (DXA) > -3 % ou fracture après 12 mois de traitement – T-score < -3 après 24 mois de traitement

Si 25(OH)D > 33 ng/ml, OR de bonne réponse = 4,53 (IC95 : 2,17-9,48)(ajusté pour l’âge, l’IMC, le T-score initial, le type de BP, la durée de traitement, le site d’inclusion)

Les patientes avec un taux de 25(OH)D > 33 ng/ml ont 5 fois plus de chance d’obtenir une bonne réponse au traitement par BP

Traitements 62

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Simon J et al., États-Unis, abstr. 1062, actualisé

Effets du dénosumab sur le poignet : résultats de l’étude FREEDOM

Il n’y a pas de différence sur le risque de fracture du poignet dans l’analyse en intention de traiter Dans une analyse post hoc de patientes à haut risque (T-score à la hanche < -2,5), la réduction de

40 % du risque fracturaire est significative

QCT Moment polaire d’inertie par QCT évaluant la force au 1/3 proximal

DMO au 1/3 proximal

0 12 24 36-4

-2

0

2

4

6

Pou

rce

nta

ge d

e ch

ange

men

t

Mois

3,5 %

Placebo (n = 203)

Dénosumab (n = 232)

0 12 24 366-4

-2

0

2

4

6

8

Mois

3,3 %

Placebo (n = 79)

Dénosumab (n = 103)

-2,2 %

-6

1,9 %

-2,0 %

1,7 %

vDMO CMO

-4

-2

0

2

4

6

8

Proximal

PlaceboDénosumab

Pou

rce

nta

ge d

e ch

ange

men

t

Traitements 63

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après McClung M et al., États-Unis, abstr. 1061, actualisé

Effets du dénosumab sur la DMO et les marqueurs osseux : résultats à 8 ans de l’essai de phase II (1)

2 groupes issus de l’étude de phase II initiale – patientes traitées sans interruption pendant 8 ans par dénosumab 60 mg/6 mois s.c. (n = 89)– patientes traitées uniquement dans la phase d’extension après 4 ans de placebo (n = 12)

DMO lombaire DMO à la hanche

0 6 12 18 24 36 48 72 96-6-4-202468

1012141618

Pou

rcen

tage

de

chan

gem

ent (

LSM

+ IC

95)

Période d’extension

Dénosumab Placebo16,5 %

n = 124n = 22

n = 124n = 22

n = 88n = 12

DénosumabPlacebo

0 6 12 18 24 36 48 72 96-6-5-4-3-2-10

12

345678

Dénosumab Placebo

6,8 %

n = 124n = 23

n = 124n = 23

n = 87n = 12


Pou

rcen

tage

de

chan

gem

ent (

LSM

+ IC

95)

Traitements 64

La DMO augmente progressivement sans plateau pendant 8 ans : +16,8 % au rachis et +6,9 % à la hanche Les patientes initialement non traitées qui reçoivent ensuite le traitement durant l’extension ont eu un gain

parallèle au groupe traité d’emblée


Les marqueurs osseux demeurent bas tout au long du suivi

CTX sérique PAL osseuse

n = 89

Dénosumab Placebo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

100

200

300

400

1 000

0

500

600

700

800

900

Mé

dia

ne

pg

/ml (

IQR

)

-65 %

n = 124n = 23

n = 124n = 23

DénosumabPlacebo


Dénosumab Placebo

00

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

5

10

15

20

25

Mé

dia

ne

µg

/ml (

Q1

, Q3

)

-44 %

n = 124n = 23

n = 124n = 23

n = 89


ASBMR 2011 - D’après McClung M et al., États-Unis, abstr. 1061, actualisé

Traitements 65

Effets du dénosumab sur la DMO et les marqueurs osseux : résultats à 8 ans de l’essai de phase II (2)


Tériparatide et ostéoporose idiopathique (1)

Étude ouverte observationnelle

22 femmes non ménopausées– Antécédent de fracture à basse

énergie– et/ou Z-score < -2

Traitées par tériparatide 20 µg/j pendant 18 mois

Biopsie osseuse transiliaque initiale et à 18 mois

Étude 3D (µCT) et 2D

Résultats de 19 biopsies pairées

ASBMR 2011 - D’après Cohen A et al., États-Unis, abstr. 1202, actualisé

Changement initial versus 18 mois (+ SD)

0

50

100

150

200

-50 Ct Widt

h

Bone

volt/

Total

Volt

Tb Num

ber

Tb th

ickne

ss

Tb se

para

tion

Bone

Stiffne

ss

(FEA)

**

* *

*

*

*p < 0,01

%

Traitements 66


À 18 mois, les paramètres dynamiques du remodelage ne sont pas modifiés mais l’épaisseur du mur ostéonique (Wall Width), paramètre statique, est significativement augmentée

Les caractéristiques initiales cliniques et du remodelage ne prédisent pas le pourcentage de changement du BV/TV ni de la résistance osseuse

Les modifications du remodelage prédisent : ↗ BV/TV et résistance osseuse

Chez la femme non ménopausée avec ostéoporose idiopathique, le tériparatide améliore la structure et la résistance osseuse de l’os iliaque

Changement initial versus 18 mois (+ SD) Épaisseur complète d’une unité de remodelage (Wall Width) Changement initial versus 18 mois

-100

0

-80

-60

-40

-20

20

40

60

80

MineralizedPerimeter

MAR Activation Frequency

Bone Formation

Rate

OsteoidWidth

WallWidth

*p < 0,0001p = NS

p = NS

p = NS

p = NS p = NS

%

-20

-10

0

10

20

30

40

50

Surfacetrabéculaire

Surface endocorticale

Surfaceintracorticale

*p < 0,0001*p = 0,002

p = NS

%

ASBMR 2011 - D’après Cohen A et al., États-Unis, abstr. 1202, actualisé

Traitements 67

Tériparatide et ostéoporose idiopathique (2)

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé

Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine (1)

Schéma de l’étude– Étude de 24 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo

Traitement– Perfusion annuelle soit de 5 mg d’acide zolédronique, soit de placebo

Critères d’inclusion– Hommes âgés de 50 à 85 ans ayant une ostéoporose primitive ou secondaire

à un hypogonadisme– DMO en T-score • < -2,5 à la hanche totale, au col du fémur ou au rachis lombaire• < -1,5 à la hanche totale ou au col du fémur, et 1 à 3 fractures vertébrales

prévalentes minimes à modérées

Critère de jugement principal– Proportion de patients avec une nouvelle fracture vertébrale morphométrique

à 24 mois

68Cas clinique I.

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé

Chez les hommes ostéoporotiques, un traitement de 2 ans par une perfusion annuelle de 5 mg d’acide zolédronique réduit significativement le risque de fracture vertébrale

Acide zolédronique (n = 588)Placebo (n = 611)

0

1

2

34

5

6

Pro

port

ion

de p

atie

nts

(%)

12 mois 24 moisCritère de jugement principal

2,8(16/574)

0,9(5/553)

4,9(28/574)

1,6(9/553)

RR : 0,33(IC95 : 0,16-0,70)

RR : 0,32(IC95 : 0,12-0,88)

67 %(IC95 :

30 % - 84 %p = 0,001668 %

p = 0,0166

Traitements 69

Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine (2)


Étude EuroGIOPs : tériparatide versus risédronate dans l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez l’homme

Étude de phase III, multicentrique, randomisée, ouverte Patients : hommes ≥ 25 ans + T-score < -1,5 sous

glucocorticoïdes (≥ 5 mg/j, ≥ 3 mois) n = 45 tériparatide, n = 47 risédronate Comparer l’augmentation de

la DMO volumétrique au rachis lombaire par QCT à M18 Les 2 traitements augmentent de manière significative la vDMO en L1-L3 L’augmentation est plus importante dans le groupe tériparatideà 18 mois

* p = 0,004

M60

M18

2468

10121416

5,7 %

3,3 %

16,3 %

3,8 %

Tériparatide

Risédronate

*

Au

gm

en

tatio

n m

oye

nn

e e

n L

1-L

3

(m

g/c

m3)

Modifications vDMO

ASBMR 2011 – D’après Glüer CC et al., Allemagne, abstr. FR0413, actualisé

Objectifs secondaires– Les variables microstructurales trabéculaire et corticale (HR-QCT) mesurées en T12

augmentent significativement dans les 2 groupes, sans différence entre les 2 traitements– La rigidité et la résistance vertébrale augmentent de façon significative dans les 2 groupes

(augmentation plus importante sous tériparatide)

Traitements 70


PTH 1-84 et fracture du bassin

ASBMR 2011 - D’après Holzer G et al., Autriche, abstr. 1199, actualisé

La PTH 1-84 accélère la consolidation après fracture du bassin, diminue la douleur et améliore la fonction

Groupe PTH (n = 21)

Groupe témoin(n = 44) p

Fracture consolidée

Semaine 4 1 (4,8 %) 0 (0 %) 0,145

Semaine 8 21 (100 %) 4 (9,1 %) < 0 ,001

Semaine 12 21 (100 %) 30 (68,2 %) 0,004

Timed up and go test à 12 semaines

p < 0,001

0 10 20 30 40 40 60

PTH

Témoin 54,3 + 19,9 sec.

22,9 + 7,7 sec.

Objectif : déterminer les effets de la PTH 1-84 sur la consolidation osseuse (étude non randomisée)

Critères d’inclusion – Femmes > 70 ans– Fracture unilatérale du bassin– T-score < -2,5 au rachis ou à la hanche

2 groupes– groupe PTH 1-84 (100 µg/j) [n = 21]– groupe témoin (n = 44)

EVA douleur à 8 semaines

Traitements 71

Semaine 0

Semaine 8

7,67,7

6,5

3,2

0

1

2

4

5

7

8

6

3

PTH Témoin

p < 0,001


Tériparatide et fractures non consolidées des os longs 15 patients avec des fractures périphériques non consolidées ont été traités par tériparatide Données disponibles pour 12 patients (5 hommes, 7 femmes ; 18-74 ans), durée de non consolidation

de 1 à 24 mois, nombre d’interventions chirurgicales de 2 à 7 - 4 patients : 60 µg/j pendant 6 semaines- 8 patients : 20 µg/j pendant 8 semaines

Dans 11 cas, la fracture a consolidé, sans effet indésirable clinique ni biologique

ASBMR 2011 - D’après Westphal T et al., Allemagne, abstr. MO0130, actualisé

L’administration de tériparatide 20 µg/j pendant 8 semaines pourrait être une alternative de traitement en cas de non consolidation des fracture des os longs

Mai 2009 Mai 2010 Novembre 2010

Après PTH

Traitements 72


ASBMR 2011 - D’après Yun H et al., États-Unis, abstr. 1247, actualisé

Comparaison indirecte des différents traitements anti-ostéoporotiques : à propos des fractures et de la mortalité

Objectif : comparer l’incidence fracturaire et la mortalité des différents traitements anti-ostéoporotiques au sein d’un panel de nouveaux utilisateurs inclus entre 2006 et 2008 → suivi jusqu’à décembre 2009 Source : les bases de santé nationales américaines

BP p.o. : 34 016 ; ibandronate (IBN) i.v. : 1 118 ; ZOL i.v. : 4 924 ; calcitonine : 3 967 ; PTH : 1 408 ; raloxifène : 2 929

Nouvelles fractures vertébrales Mortalité

Dans cette analyse indirecte, comparativement au ZOL, l’incidence pour les fractures vertébrales était augmentée en cas d’utilisation d’IBN i.v. et de calcitonine et la mortalité était plus importante en cas de prise de calcitonine et de PTH

Traitement Événements HR (IC) HR ajusté (IC)

ZOL i.v. 84 1,0 (réf.) 10,0 (réf.)

IBN i.v. 39 1,5 (1,0-2,3) 1,6 (1,1-1,9)

BP p.o. 864 0,9 (0,7-1,1) 1,1 (0,8-1,4)

Calcitonine 254 2,2 (1,7-2,9) 1,5 (1,1-1,9)

Raloxifène 74 0,8 (0,6-1,2) 0,9 (0,7-1,3)

PTH 60 1,5 (1,0-2,1) 1,0 (0,8-1,2)

Traitement Événements HR (IC) HR ajusté (IC)

ZOL i.v. 165 1,0 (réf.) 10,0 (réf.)

IBN i.v. 69 0,9 (0,7-1,2) 1,0 (0,7-1,3)

BP p.o. 2 374 1,1 (0,9-1,3) 1,0 (0,9-1,2)

Calcitonine 749 2,8 (2,3-3,3) 1,5 (1,2-1,8)

Raloxifène 159 0,8 (0,6-1,0) 1,0 (0,8-1,3)

PTH 145 1,6 (1,3-2,0) 1,3 (1,0-1,7)

Traitements 73

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Kremer R et al., Canada, abstr. 1100, actualisé

Devenir du cancer du sein chez des patientes déjà traitées par bisphosphonates oraux

Les patientes déjà traitées par bisphosphonates avant un diagnostic de cancer du sein ont moins de métastases osseuses

Répartition des groupes

Incidence des métastases osseuses

Pas de BP BP avant BP après BP avant et après

0

20

40

60

80

Tumeur localisée (n = 16 669)

Fe

mm

es

(%)

0

10

5

15

20

Groupe Courbe HR IC95

Pas de BP ● 1,0

BP avant + 2,04 1,27-3,28

BP après X 0,55 0,44-0,69

BP avant et après ▲ 0,73 0,54-0,98

Survie sans métastase osseuse (groupe des tumeurs localisées)

0 25 50 75 100 125

0

0,2

0,4

0,8

1,0

0,6

Mois

Pas de BP

Pro

ba

bili

té d

e s

urv

ie

Traitements 74


ASBMR 2011 - D’après Andresen R et al., Allemagne, abstr. SU0454, actualisé

Intérêt de la sacroplastie par ballonnet en cas de fracture du sacrum

20 femmes (âge moyen : 72,6 ans) et 5 hommes (âge moyen : 68,4 ans) avec 12 fractures unilatérales et 13 fractures bilatérales du sacrum

Inclusion : EVA douleur > 5 ; délai entre survenue de la fracture et réalisation de la sacroplastie : entre 6 et 12 semaines

Critère d’évaluation : EVA douleur avant l'intervention à J2, puis à 6 et 12 mois

IRM séquence T2 Coupe TDM coronale avant sacroplastie

Coupe TDM coronale après sacroplastie

La sacroplastie a permis de soulager correctement les 25 patients inclus Aucune fuite de ciment n'a été détectée EVA : avant intervention : 8,3 ; à J2 postopératoire : 2,7 ; à 6 et 12 mois : 2,5

Traitements 75

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Thayu M et al., États-Unis, abstr. FR0029, actualisé

Évolution à 1 an de la masse et de la structure osseuse chez les enfants traités par infliximab pour une maladie de Crohn

Le traitement par anti-TNF des enfants souffrant de la maladie de Crohn a un effet globalement positif sur l’architecture osseuse, surtout s’ils sont en croissance rapide Néanmoins, il persiste des altérations de la corticale

La taille, la circonférence endostéale, les vDMO trabéculaire et corticale s’améliorent avec le traitement

Il n’y a pas d’amélioration pour la circonférence périostéale ni le module de section musculaire

Le bénéfice osseux est d’autant plus important que l’enfant est en croissance rapide

n = 70

Âge (années)* 14,0 + 3,414,3 (5,1-21,9)

Sexe n (% hommes) 43 (61 %)

Race n (% noir) 9 (13 %)

Stade de Tanner 1-5 (n) 14, 17, 20, 22, 17

Taille Z-score* -0,57 + 1,0

IMC Z-score* -0,20 + 1,0

PCDAI* 27,9 + 16,0

*Moyenne ± SD, médiane (range)

Caractéristiques de la population

PCDAI : score d’activité de la maladie de Crohn

Traitements 76


4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie

Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1-84), 100 µg/j (s.c.)– 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de 50 + 12 ans– Durée de la maladie : 19 + 15 ans– Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie

normales malgré une PTH moyenne à 5 + 4 pg/ml (10-64)• Calcium : 2,9 + 3,7 g/j (0-9) [médiane : 2,2]

• 1,25(OH)2 vitamine D : 0,7 + 1 µg/j (0-3) [médiane : 0,5]

• Vitamine D (n = 15) : 12 000 + 26 000 UI/j (400-100 000) [médiane : 400] Résultats

– Diminution des apports calciques de -38 %– Diminution des apports en 1,25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts– Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie– Diminution de la phosphatémie– Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires

ASBMR 2011 - D’après Cusano N et al., États-Unis, abstr. 1097, actualisé

Le traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol

Traitements 77


Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines

En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués

ASBMR 2011 - D’après Sikjaer T et al., Danemark, abstr. 1098, actualisé

Le traitement par PTH(1-84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses

Heures

PTH Calcium ionisé plasmatique

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0

10

20

30

40

PTH

Placebo

p < 0,001

(pm

ol/l)

(mm

ol/l)

**

*

* *

*

* *

* *

#

#

# p < 0,01 * p < 0,001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

1,0

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

Heures

PTH

Placebo

p < 0,001

** ** *

**

** *

* *#

# p < 0,01 * p < 0,001

Traitements 78


Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III

24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7e à la

10e semaine de vie

ASBMR 2011 - D’après Devogelaer JP et al., Belgique, abstr. 1070, actualisé

Fractures/animal Véhicule Scl-Ab

Avant-bras 0,6 0,1

Humérus 3,1 0,9

Bassin 0,9 0,3

Fémur 2,1 0,8

Tibia 1,4 0,4

Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies)

Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme

Toutes fractures (sauf côtes)

0

2

4

6

8

10

À l’inclusion Véh. Scl-Ab

+146 % -62 %

Nom

bre

de

sour

is p < 0,05

Traitements 79

(10 semaines)(7 semaines)


Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide

12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle)– Âge moyen : 45,4 ans– T-score lombaire = -3,9 ; T-score hanche totale = -3– Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente• Fracture vertébrale (FV) : 1,8• Fracture non vertébrale (FNV) : 0,7

– Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois)

Résultats à 18 mois– DMO : +11,4 % au rachis lombaire ; +7,1 % à la hanche totale– Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV– Aucune perte de taille– Diminution des douleurs lombaires

ASBMR 2011 - D’après Farahmand P et al., Allemagne, abstr. FR0192, actualisé

Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte

Traitements 80

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CHAPITRE IV. Traitements. La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - Daprès Hamann C et al., Allemagne, abstr. 1207, actualisé Un anticorps antisclérostine