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A.-P. Jonville-Bera*, T. Bejan-AngoulvantDisponible en ligne sur

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Recu le :18 octobre 2013Accepte le :23 octobre 2013Disponible en ligne26 novembre 2013

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Departement de pharmacologie, hopital Bretonneau, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnelle,37044 Tours cedex 9, France

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

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1. Essais therapeutiques et meta-analyses

1.1. La colchicine est efficace des la phase aigued’une pericarditeLes auteurs de cet essai therapeutique randomise en doubleaveugle, ont etudie l’efficacite de la colchicine a la phase aigued’un premier episode de pericardite, en plus d’un traitementstandard par aspirine a dose anti-inflammatoire (76 %) ouibuprofene (17 %) ou corticoıdes (7 %). L’efficacite etait jugeeversus placebo sur la rechute ou la recidive de pericarditeapres un suivi de 18 mois minimum. Les patients inclus avaienten moyenne 52 ans et 60 % etaient des hommes. L’etiologiede la pericardite aigue etait idiopathique ou virale dans 77 %des cas. Etaient exclus les patients ayant une pericarditetuberculeuse, bacterienne ou neoplasique, une myopericar-dite, des anomalies des transaminases, une insuffisancerenale, une atteinte musculaire. Deux cent quarante patientsont ete randomises : 120 dans le groupe placebo et 120 dans legroupe colchicine. La dose de colchicine etait de 1 mg/j pen-dant 3 mois ; les patients de moins de 70 kg ou qui avaient deseffets indesirables a la dose de 1 mg/j recevaient une doseplus faible de 0,5 mg/j. Les signes de pericardite ont recidivechez 20 patients du groupe colchicine (17 %) et chez 45 patientsdu groupe placebo (38 %), soit une reduction de risque derecidive de 44 % (p < 0,001). Un benefice significatif de lacolchicine a ete observe sur d’autres criteres : moins de signescliniques a 72 h, plus de remissions a 1 semaine, moins d’hos-pitalisations. Les effets indesirables n’etaient pas plus fre-quents dans le groupe colchicine que dans le groupe placebo(11,7 % versus 10 %), y compris pour les troubles digestifs (9,2 %versus 8,3 %), ou les arrets de traitement (11,7 % versus 8,3 %). Iln’y a pas eu d’effets indesirables graves rapportes avec lacolchicine.

* Auteur correspondant.e-mail : jonville-bera@chu-tours.fr (A.-P. Jonville-Bera).

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0929-693X/$ - see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.013 Archives de Pediatrie 2014;21:98-104

La colchicine n’a pas d’AMM dans le traitement de la peri-cardite aigue. Cependant, les guidelines europeennes de2004 recommandaient la colchicine comme traitement depremiere intention en cas de pericardite recidivante (niveau I).Cet essai therapeutique apporte de nouvelles donnees quanta son efficacite des la phase aigue d’un premier episode depericardite essentiellement virale ou idiopathique. Il estcependant insuffisant a ce jour pour conduire a recommanderla colchicine en plus du traitement anti-inflammatoirestandard des le premier episode de pericardite.NEJM 2013.

1.2. L’experience du dabigatran chez les patientsporteurs de valves mecaniques

En septembre 2012, des cardiologues canadiens publiaient deuxcas de thrombose de valve mecanique (1 aortique, 1 mitrale)chez deux patientes d’une cinquantaine d’annees, 2 et 3 moisapres que la warfarine, instauree depuis plusieurs annees etbien toleree par ailleurs, ait ete remplacee par le dabigatran(PradaxaW) 300 mg/j. Dans les deux cas, une re-intervention enurgence a ete necessaire, les deux patientes ayant survecu.En novembre 2012, l’essai RE-ALIGN avait ete stoppe prematu-rement. Cet essai de phase II, en ouvert, a etudie la securited’emploi et la pharmacocinetique du dabigatran chez lespatients ayant beneficie d’un remplacement de valve cardiaque(RV) par prothese mecanique comparativement a la warfarine.Deux types de patients etaient inclus : ceux ayant eu un RVaortique ou mitrale tres recent (bras A) et ceux ayant eu un RVmitrale depuis plus de 3 mois (bras B). La posologie de dabiga-tran etait ajustee (300 a 600 mg/j) a la fonction renale afind’obtenir une concentration plasmatique de dabigatran d’aumoins 50 ng/mL, consideree comme efficace. L’INR ciblechez les patients du groupe warfarine etait de 2–3 si faiblerisque (valve aortique) et 2,5–3,5 si haut risque thromboembo-lique (valve mitrale). La duree de l’essai etait de 3 mois, avec unephase de suivi sous traitement jusqu’a 84 mois. Deux cent

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cinquante-deux patients ont ete randomises : 133 dans le bras A,35 dans le bras B et 84 dans le bras warfarine. L’essai a ete arreteen raison d’un plus grand nombre d’accidents vasculaires cere-braux (9 versus 0), d’infarctus du myocarde (3 versus 0), dethromboses de valve (5 versus 0) et de saignements (45 versus10) dont des saignements graves pericardiques (7 versus 2) dansle groupe dabigatran comparativement a la warfarine. Il n’y apas eu plus de deces dans le groupe dabigatran (1 versus 2). Ledabigatran a donc ete responsable de plus d’evenements car-diovasculaires que la warfarine (15 versus 4, p = 0,24).L’EMA puis la FDA ont rapidement contre-indique le dabiga-tran chez les patients ayant une prothese valvulaire. Plusieurshypotheses ont ete avancees pour expliquer ce sur-risqued’evenements vasculaires : l’absence de protection des inhi-biteurs de la thrombine a la phase aigue d’une chirurgie ou lerisque thrombogene est maximal, un seuil de 50 ng/mL issudes etudes dans la fibrillation atriale non valvulaire possi-blement insuffisant et la difficulte d’atteindre ce seuil durantles 4 premieres semaines de l’etude. L’experience du dabiga-tran prescrit chez des patients valvulaires a au moins le meritede nous rappeler quelques regles simples a appliquer quand ils’agit d’un « nouveau » medicament sur le marche : ne pasconfondre « nouveau » et « meilleur », prescrire en stricteconformite avec les indications de l’AMM et rester vigilant !JACC 2012;60:1710-1711.NEJM 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1300615.

2. Pharmacoepidemiologie etpharmacovigilance

2.1. Antidepresseurs en fin de grossesse et risqued’hemorragie de la delivranceL’utilisation des antidepresseurs inhibiteurs selectifs de larecapture de la serotonine (ISRS) est connue pour augmenterdans certaines etudes au moins, le risque de saignementgastro-intestinal ou postoperatoire. Ce risque peut s’expliquerpar le role de la serotonine et d’autres cofacteurs sur l’agrega-tion plaquettaire. Les ISRS, par l’inhibition de la recapture de laserotonine par les plaquettes (qui ne peuvent pas la synthe-tiser), favorisent donc le risque hemorragique. Dans cetteetude de cohorte incluant 106 000 femmes enceintes souf-frant de troubles de l’humeur ou d’anxiete, les auteurs se sontinteresses au risque d’hemorragie de la delivrance associe aun traitement antidepresseur (ISRS et non ISRS, ainsi que pourchaque molecule) versus absence de traitement (reference) etselon l’anciennete d’utilisation par rapport a l’accouchement :utilisation au moment de l’accouchement, utilisation recente(1–30 j avant mais pas le jour), utilisation passee (> 30 j).L’hemorragie de la delivrance etait definie par le codageICD, sans notion de gravite clinique.Le risque d’hemorragie de la delivrance etait significativementaugmente de 47 % (4 % vs 2,8 %) et de 39 % (3,8 % vs 2,8 %)

lorsqu’un ISRS et un non ISRS respectivement etait pris le jour del’accouchement. Ce risque etait plus faible et uniquementsignificatif pour les ISRS lorsque l’utilisation etait recente, etnon augmente lorsque l’ISRS etait arrete au moins 1 mois avantl’accouchement. Le risque hemorragique etait dose-dependantpour les ISRS mais pas pour les non ISRS. Le risque de saigne-ment etait augmente uniquement chez les femmes jeunes(< 30 ans) pour les non ISRS. Malgre ses limites et biais poten-tiels, cette etude est la premiere a mettre en evidence uneaugmentation du risque hemorragique en post-partum chez lesfemmes traitees par un antidepresseur jusqu’au moment del’accouchement. D’autres etudes sont necessaires pour confir-mer ce risque, mais en attendant, des mesures simples pour-raient etre proposees (si l’etat de la mere le permet) : diminuer ala dose efficace la plus faible l’antidepresseur ISRS en fin degrossesse et proposer d’arreter l’antidepresseur (ISRS ou nonISRS) au moins 24 h avant l’accouchement, avant de le reprendreen post-partum.BMJ 2013;347:f4877.

2.2. Complications cutanees des anti-TNFa

Les complications cutanees des anti-TNFa sont variees et lesdonnees disponibles a ce jour ne permettaient pas d’estimerleur incidence en vie reelle. Les auteurs de cette etude ont utiliseun registre espagnol de patients traites par anti-TNFa pour unepathologie inflammatoire rhumatismale issus de 14 hopitauxpublics espagnols. Toutes les eruptions cutanees ayant neces-site une prise en charge therapeutique ou une modification dutraitement ont ete recherchees et les diagnostics ont ete revuspar des dermatologues. Les eruptions ont ete classees enreactions locales ou systemiques, reaction a la perfusion ouau site d’injection, infection (bacterienne, virale), neoplasie(neoplasie cutanee, melanome), maladie auto-immune (psoria-sis, lupus, alopecie circonscrite, morphee, vitiligo et vascularite).L’analyse a inclus 5437 patients dont 46 % traites par inflixi-mab, 30 % par etanercept et 24 % par adalimumab soit uneexposition de 17 329 patients–annee (PA). Pendant la perioded’etude, 920 eruptions ont ete enregistrees, 478 ont eteclassees en « infection », 257 en « reaction a la perfusion »,89 en « maladie auto-immune », 54 en « cancer » et 42 en« autre ». Parmi elles, 89 eruptions etaient graves (dont35 infections bacteriennes et 11 infections virales) soit uneincidence estimee a 5,1/1000 PA. Le taux d’incidence globaldes reactions cutanees etait plus eleve avec l’infliximab (58/1000 PA versus 45/1000 PA avec l’etanercept et 53/1000 PAavec l’adalimumab). Les infections etaient plus frequentesavec l’infliximab (34/1000 PA versus 22/1000 PA pour l’eta-nercept et 20/1000 PA pour l’adalimumab) alors que lesreactions a la perfusion etaient plus frequentes avec l’adali-mumab (20/1000 PA versus 14/1000 PA pour l’etanercept et13/1000 PA pour l’infliximab). Le taux de cancer cutane etaitsimilaire dans les trois groupes, mais le taux de pathologieauto-immune etait plus eleve (non significatif) avec

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l’adalimumab (7/1000 PA versus 4/1000 PA pour l’etanerceptet 5/1000 PA pour l’infliximab). Un tiers des patients ontarrete le traitement en raison de la complication cutanee.Apres analyse multivariee, certains facteurs de risque sem-blent associes a la survenue d’un effet indesirable cutane : letraitement par infliximab ou etanercept, le sexe feminin, untraitement associe par corticoıde, leflunomide ou autreDMARD. Les auteurs concluent qu’en dehors des complica-tions infectieuses, bien connues, les complications cutaneesauto-immunes (qui regressent a l’arret du traitement) ne sontpas rares.Arthritis Care Res 2013;DOI:10.1002/acr.22096.

2.3. Lithium et risque de suicide

Les troubles de l’humeur sont frequents, pouvant atteindre 1/3 de la population (Etats-Unis), et sont associes a un risque desuicide 10 fois plus important que celui de la populationgenerale. L’efficacite du lithium dans la prevention des rechutesdes troubles de l’humeur est connue depuis plus de 60 ans. Sonefficacite dans la prevention du risque de suicide, initialementobservee dans des cohortes retrospectives ou prospectives,vient d’etre confirmee dans une meta-analyse actualiseeincluant tous les essais cliniques randomises qui ont evaluele lithium comparativement au placebo ou un autre traitementpris pendant au moins 3 mois par des patients ayant destroubles de l’humeur (unipolaire, bipolaire, trouble schizo-affectif). La meta-analyse a inclus 48 etudes, dont 24 contreplacebo, avec un suivi moyen de 19 mois (allant de 4 a 48 mois)et ayant inclus 6674 patients. Le lithium diminuait significati-vement de 87 % le risque de suicide (4 etudes, 485 patients) etde 62 % la mortalite (8 etudes, 782 patients) comparativementau placebo. Il etait egalement plus efficace que l’amitriptyline(2 etudes, 188 patients) ou la carbamazepine (2 etudes,285 patients), quoique non significativement, pour reduire lerisque de suicide (�87 % et �63 % respectivement) et lamortalite (�67 % et �63 % respectivement). Il n’y avait pasde difference significative en termes de suicide ou de mortaliteentre le lithium et la lamotrigine (2 etudes, 497 patients) oul’olanzapine (1 etude, 431 patients). Peu d’etudes comparaient lelithium a la quetiapine (1 etude, 822 patients), au valproate(1 etude, 220 patients) ou a l’imipramine (1 etude, 83 patients)ne retrouvant pas de differences en termes de mortalite. Uneanalyse s’interessant aux patients ayant uniquement untrouble unipolaire, a montre des resultats similaires avec unediminution significative du risque de suicide par le lithiumcomparativement au placebo.Les resultats de cette meta-analyse sont limites par le faiblenombre d’etudes et de patients pour chaque comparaison, etnotamment entre le lithium et les autres medicaments actifsdans le trouble bipolaire. Cependant, ces resultats peuventinciter les prescripteurs a utiliser plus facilement le lithium(1re intention dans le trouble bipolaire) meme si son suivi estplus complexe et contraignant (suivi therapeutique pharmaco-logique).

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BMJ 2013;346:f3646.BMJ 2013;346:f4449.

2.4. Corticoıdes et risque d’embolie pulmonaireLes corticoıdes per os sont tres utilises, notamment dans lespathologies inflammatoires chroniques, les maladies auto-immunes ou en cancerologie. Leur utilisation au long coursest associee a un certain nombre de complications bienconnues. Les auteurs de cette etude cas-temoins ont inclustous les patients hospitalises pour une embolie pulmonaire (EP)au Pays-Bas sur une periode de 10 ans et ont apparies sur l’age,le sexe et la date index (date de l’EP) 1 a 4 temoins/cas, tires ausort dans la population neerlandaise sans EP. Il est a noter queles temoins n’ont pas ete apparies sur le type de maladie sous-jacente (rhumatisme inflammatoire, maladies inflammatoiresde l’intestin, BPCO, asthme. . .), mais les auteurs en ont tenucompte dans l’analyse statistique. L’exposition a un traitementcorticoıde par voie orale etait classee en « en cours » (traitementdebute dans les 3 mois avant la date index) ou « passee »(traitement arrete au minimum 3 mois avant la date index).La duree de la corticotherapie etait egalement prise en compte :duree courte (� 1 mois), intermediaire (� 1 an) et chronique(> 1 an). Le risque d’EP associe a l’exposition aux corticoıdesetait ajuste sur des facteurs de risque connus (age, sexe, cancer,traumatisme, grossesse, prise d’une hormonotherapie substi-tutive ou d’une contraception orale. . .). Les sujets ayant fait uneEP avaient plus souvent des corticoıdes « en cours » (RR 4 [3,8–5,0]) comparativement aux patients sans EP. Le risque etaitaugmente moderement en cas d’exposition « passee » (RR 1,2[1,1–1,3]). Le risque augmentait fortement avec la dose de corti-coıdes (RR 9,6 pour des doses de prednisolone ou equiva-lent > 30 mg/j) mais etait present pour des doses faibles (RR1,8 pour des doses < 5 mg/j). Les auteurs concluent qu’il estdifficile, meme apres ajustement, de faire la part du risque lie ala nature et a la gravite de la pathologie sous-jacente, de celui lieau corticoıde lui-meme. Le role du traitement reste cependantpossible car une relation entre un exces de cortisone endogene(Cushing) et le risque d’EP a deja ete evoque, et des travaux invitro suggerent un effet activateur de la coagulation et inhibi-teur de la fibrinolyse par les corticoıdes.Chest 2013;145(5):1337–42.

3. Informations de l’Agence nationale desecurite du medicament (ANSM) etl’Agence europeenne du medicament(EMA)

3.1. Commission de suivi du rapport benefice/risquedes produits de santeCette commission de l’ANSM remplace desormais la commis-sion nationale de pharmacovigilance.

Info-medicaments

2 Une brochure a destination des professionnels de sante et une carte

Lors de la reunion du 30 avril 2013, elle a procede a lareevaluation du benefice risque du tetrazepam, de la bromo-criptine (dans l’inhibition de la lactation), du ranelate destrontium et de la codeine (dans la douleur chez l’enfant).Lors de la reunion du 28 mai 2013, elle a procede a lareevaluation du benefice risque de la carpipramine et a evaluela securite d’emploi du misoprostol. Les compte-rendus ontete mis en ligne sur le site de l’ANSM.http://ansm.sante.fr/L-ANSM2/Commissions-consultatives/Commission-de-suivi-du-rapport-benefice-risque-des-pro-duits-de-sante

3.2. ANSM – juillet 2013

3.2.1. Medicaments contenant de l’hydroxyethylamidon :nouvelles recommandations

Les solutes de remplissage vasculaire contenant de l’hydro-xyethylamidon1 sont indiques en traitement et prophylaxie del’hypovolemie, de l’hemodilution normovolemique et dans lesechanges plasmatiques. Plusieurs etudes cliniques et epide-miologiques recentes montrent une augmentation du risquede survenue d’effets indesirables (renaux, hepatiques, saigne-ments, reactions anaphylactiques) et de la mortalite parrapport aux autres solutes de remplissage vasculaire, enparticulier les cristalloıdes. Au vu de ces resultats, une reeva-luation de leur rapport benefice/risque est engagee par l’EMA.Dans l’immediat et dans l’attente de la decision europeenne,l’ANSM recommande :� de prendre en compte des a present les risques lies al’utilisation des solutes contenant des hydroxyethylamidons ;� d’eviter leur prescription en cas d’hospitalisation en unitede soins intensifs, en particulier en cas de choc septique,d’insuffisance renale ou d’insuffisance hepatique severe.

3.2.2. Retigabine (TrobaltW) : modifications pigmentaires etrestrictions d’indication

Des modifications pigmentaires (decoloration des tissus ocu-laires incluant la retine, decoloration/pigmentation desongles, des levres et/ou de la peau) sont observees apresun traitement prolonge par retigabine, de 4,4 ans en moyenne(de 4 mois a 6,7 ans), plus frequemment a dose � 900 mg/jour. L’etiologie, l’evolution et le pronostic a long terme sontinconnus a ce jour.Les laboratoires GSK en accord avec l’EMA et l’ANSMinforment :� de restrictions d’indication de TrobaltW : en associationdans le traitement des crises d’epilepsie partielle resistantesavec ou sans generalisation secondaire chez les patients de18 ans et plus, mais uniquement lorsque les autres associa-tions medicamenteuses ont ete inadequates ou non tolerees ;

1 ElohesW, HeafusineW, HyperhesW, IsovolW, PlasmavolumeW, Restor-volW, VoluvenW.

� de la necessite d’examiner lors d’une prochaine consultationles patients actuellement traites, de les informer du risque demodification pigmentaire, de reevaluer le benefice/risque duTrobaltW et de planifier un examen ophtalmologique ;� de la necessite d’effectuer un examen ophtalmologiquecomplet (incluant un test d’acuite visuelle, un examen a lalampe a fente et un fond d’œil) avant l’initiation dutraitement puis au moins tous les 6 mois pendant la dureedu traitement ;� en cas de modification de la pigmentation retinienne, de lavision ou de decoloration des ongles, des levres ou de la peau,de ne poursuivre le TrobaltW qu’apres une reevaluationapprofondie du rapport benefice/risque.

3.2.3. Mefloquine (LariamW) : actualisation des effetsindesirables et renforcement des mises en garde

La mefloquine a l’AMM en prophylaxie du paludisme chezl’adulte et l’enfant > 15 kg et en traitement curatif chezl’adulte et l’enfant > 5 kg. Son profil de risque ayant eterecemment actualise au niveau europeen, le laboratoireRoche, en accord avec l’ANSM :� rappelle le risque de troubles neuropsychiatriques2 etprecise :� que la mefloquine en prophylaxie est contre-indiquee encas de troubles neuropsychiatriques (en cours ou non) oud’antecedent de convulsions. Les patients traites en pro-phylaxie doivent etre informes de la necessite, en cas detroubles neuropsychiatriques, de l’arreter immediatement etde consulter en urgence pour la substituer ;� que ces troubles peuvent survenir et persister jusqu’a3 mois apres l’arret du traitement (longue demi-vied’elimination) ;� que cauchemars, anxiete aigue, depression, agitation ouconfusion doivent etre consideres comme des prodromesd’effets indesirables plus graves (psychose, idees suicidaires,mise en danger de soi-meme et suicide) ;� informe de l’identification de nouveaux effets indesirables :pneumopathie allergique, reactions d’hypersensibilite (allantde manifestations cutanees moderees a des reactionsanaphylactiques), agranulocytose, anemie, hepatite ;� rappelle egalement les risques de troubles cardiaques, deneuropathies et de troubles visuels pour lesquels les mises engardes ont ete renforcees.

3.2.4. Olmesartan : enteropathies severes

L’ANSM signale que, comme aux Etats-Unis (Rubio-Tapia A.2012), plusieurs cas graves d’enteropathie sont rapportes enFrance avec l’olmesartan3, antagoniste des recepteurs del’angiotensine II indique dans le traitement de l’HTA.

surveillance-patient sont mises a disposition pour minimiser le risqued’effets indesirables neuropsychiatriques.3 AlteisW, AlteisduoW, AxelerW, OlmetecW, CoOlmetecW, SevikarW.

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L’enteropathie se traduit par une diarrhee chroniquesevere avec une perte de poids pouvant parfois entraınerune hospitalisation prolongee et parfois des vomissements,une deshydratation avec insuffisance renale fonctionnelle,une hypokaliemie voire une acidose metabolique. Elle peutsurvenir plusieurs mois, voire plusieurs annees apres le debutdu traitement. L’arret de l’olmesartan entraıne habituelle-ment une amelioration des signes cliniques.L’ANSM recommande :� de prendre l’avis d’un gastro-enterologue devant des signescliniques evocateurs d’enteropathie (diarrhee chroniquesevere et perte de poids notamment) ;� de substituer l’olmesartan par un autre antihypertenseur, siaucune autre cause ne semble etre a l’origine de ce tableauclinique.Par ailleurs, la FDA precise, qu’a ce jour, elle n’a pas detecte decas d’enteropathies avec les autres inhibiteurs du recepteurde l’angiotensine II.

3.2.5. Bevacizumab (AvastinW) : fasciites necrosantes

Des fasciites necrosantes (necroses se propageant rapide-ment le long des fascias superficiels et du tissu cellulairesous-cutane) sont rapportees, certaines d’issue fatale, aucours d’un traitement par bevacizumab. Dans la plupartdes cas, ces fasciites compliquent une perforation gastro-intestinale, une fistule ou une complication de la cicatrisationd’une plaie. En accord avec l’EMA et l’ANSM, Roche informeque des qu’une fasciite necrosante est suspectee, il estrecommande d’arreter le bevacizumab et d’initier rapidementun traitement approprie.

3.3. ANSM – aout 2013

3.3.1. Acide borique et derives (borax) : risques lies al’utilisation de preparations hospitalieres

L’acide borique et ses derives sont utilises pour leur proprieteantiseptique. Dans l’attente des conclusions de la reevalua-tion par l’ANSM de leur rapport benefice/risque, leur utilisa-tion reste possible dans quelques indications ciblees : ulcerescutanes colonises par le pyocyanique, en l’absence d’alterna-tives, mais l’ANSM met en garde les prescripteurs et lespharmaciens sur les risques de toxicite grave et de reproto-xicite lies au passage systemique du bore. Ainsi :� les preparations exposant a > 0,2 mg equivalent bore/kg/j4 ne doivent pas etre administrees chez la femme enceinte ouallaitante ; peuvent etre administrees chez la femme en agede procreer sous couvert d’une contraception efficace,debutant 1 mois avant le debut du traitement, pendant le

4 Eau boriquee pour le lavage des plaies, glycerine boratee et eauoxygenee boratee pour les soins auriculaires ou buccaux; les spe-cialites pharmaceutiques commercialisees ne sont pas concernees carles concentrations d’acide borique sont inferieures a ce seuil.

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traitement et 1 mois apres la fin du traitement ; ne doivent pasetre administrees chez l’homme au moment de la puberte ;� les preparations contenant de l’acide borique et/ou sesderives (borax) ne doivent pas etre administrees :

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5 Voltaorale,6 Les mfilgras

hez l’enfant < en cas 30 mois,

� d ’hypersensibilite a l’acide borique et/ou ses derives

(borax).

Afin de prevenir le risque de toxicite systemique grave, il estrecommande : d’etre particulierement prudent lors d’uneutilisation chez les sujets ages ou insuffisants renaux, surune peau lesee, une muqueuse ou sur des plaies profondes,qui favorisent le passage systemique, sur une grande surface ;de veiller a limiter la duree du traitement. Enfin, l’attention estattiree sur l’absence de specificite des signes annonciateursd’une intoxication pouvant retarder le diagnostic. L’arret dutraitement doit etre envisage en cas de survenue de signesdigestifs, cutanes ou neurologiques.

3.3.2. Diclofenac* (voie systemique) et risque cardiovasculaire :nouvelles contre-indications et mises en garde

Suite a une reevaluation europeenne des AINS non selectifs,l’ANSM informe de l’augmentation du risque d’evenementthrombotique arteriel (infarctus du myocarde, accident vas-culaire cerebral) associe au diclofenac5. Ce risque est accru parrapport aux autres AINS de sa classe et comparable a celuiassocie aux AINS dits inhibiteurs selectifs de la COX-2 (coxibs).Le diclofenac est desormais contre-indique chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque congestive averee (stade II aIV de la classification NYHA), de cardiopathie ischemique,d’arteriopathie peripherique et/ou de maladie vasculaire cere-brale. Le traitement des patients presentant ces contre-indi-cations devra etre reevalue, ne doit etre instaure qu’apresevaluation attentive chez les patients avec facteur de risquecardiovasculaire (HTA, hyperlipidemie, diabete sucre,tabagisme. . .). La plus faible dose efficace doit etre utilisee,pendant la duree la plus courte possible.

3.3.3. Filgrastim (NeupogenW) et pegfilgrastim (NeulastaW) :risque de syndrome de fuite capillaire

Des syndromes de fuite capillaire (hypotension, hypoalbumi-nemie, œdemes et hemoconcentration) (SFC) sont rapportesapres administration de filgrastim6 ou de pegfilgrastim dansle cadre d’une chimiotherapie ou d’une mobilisation de cel-lules souches chez le sujet sain. Ils surviennent le plus souventapres la premiere ou la deuxieme dose de medicament, sontde frequence et de severite variables et parfois d’evolutionfatale. Deux cas ont recidive a la readministration.Le laboratoire AMGEN, en accord avec l’EMA et l’ANSM,informe de la necessite de surveiller etroitement l’apparition

reneW, VoltarendoloW, ArtotecW, FlectorW et generiques (voies injectable et rectale).

emes precautions s’imposent pour les autres specialites detim (ZarzioW, NivestimW, TevagrastimW, RatiograstimW).

Info-medicaments

de SFC chez les patients et donneurs sains traites par filgras-tim ou pegfilgrastim. En cas d’apparition de symptomes, untraitement symptomatique doit etre administre immediate-ment et d’informer les patients et donneurs sains de lanecessite de contacter immediatement leur medecin en casde symptomes d’apparition souvent brutale (œdemes,œdeme generalise, diminution de la frequence mictionnelle,difficultes respiratoires, ballonnement abdominal ou asthe-nie).ANSM – septembre 2013 : neant.

4. Commission de transparence

La Commission de transparence (CT) de la Haute Autorite desante se prononce sur le service medical rendu (SMR) d’unmedicament et sur son eventuelle amelioration (ASMR). LeSMR (fonction notamment du produit et de la gravite de lamaladie) determine le taux de remboursement : 65 %, 35 %,15 % ou 0 % si le SMR est juge respectivement important,modere, faible ou insuffisant. L’ASMR correspond au pro-gres therapeutique apporte par rapport aux traitementsexistants : I (majeur) a V (absence de progres), va servir debase de negociation du prix et constitue une informationutile au prescripteur. Les avis de la CT doivent etre « remisen main propre lors de la visite medicale ». Ils sont souventsuivis d’une « synthese d’avis » (1 page) disponible en ligne :http://www.has-sante.fr.Les avis mis en ligne entre le 10/06/2013 et le 12/09/2013 sontles suivants (liste non exhaustive, et ne comprenant pas lesgeneriques, certains complements de gamme et les reeva-luations si elles n’ont pas entraıne de modification du SMR ouASMR).

4.1. ASMR III : amelioration moderee

Nouveaux medicaments : neant.Extensions d’indication :� PrezistaW (darunavir) 100 mg/mL, inscription de cettenouvelle formulation buvable et extension d’indication pourles formes comprimes chez les enfants de 3 a 6 ans pre-traitespar anti-retroviraux et pesant � 15 kg, dans le traitement del’infection par le VIH-1.

4.2. ASMR IV : amelioration mineureNouveaux medicaments : neant.Extensions d’indication :� CerticanW (everolimus) est un immunosuppresseur desor-mais indique dans la prevention du rejet d’organe chez lespatients recevant une transplantation hepatique (en plus dela greffe cardiaque et renale). En transplantation hepatique,CerticanW doit etre utilise en association avec du tacrolimus etdes corticoıdes ;� InomaxW (monoxyde d’azote) est un gaz pour inhalationindique dorenavant en association a la ventilation assistee et

aux autres traitements adaptes pour le traitement despoussees d’hypertension arterielle pulmonaire (HTAP)peri- et postoperatoire dans le cadre de chirurgie cardiaquechez l’adulte et les nouveau-nes, nourrissons, enfants etadolescents ages de 0 a 17 ans. InomaxW a deja une ASMR Idans la prise en charge des nouveau-nes > 34 semaines ayantune detresse respiratoire hypoxemiante avec HTAP.

4.3. ASMR V : absence amelioration

4.3.1. Nouveaux medicaments

� AfferaW/FlutiformW/IffezaW est une nouvelle associationfixe inhalee d’un corticoıde et d’un beta-2 agoniste delongue duree d’action, associant le propionate de flutica-sone et le fumarate de formoterol, indiquee dans letraitement de l’asthme en traitement continu (pasd’indication dans la BPCO), dans les situations oul’administration d’un medicament associant un corticoıdeet un bronchodilatateur beta-2 agoniste de longue dureed’action est justifiee. Les specialites 50/5 mg et 125/5 mgpar dose sont indiquees chez l’adulte et lesadolescents � 12 ans ; la specialite 250/10 mg est indiqueeuniquement chez l’adulte ;� CiloxadexW (ciprofloxacine + dexamethasone), susp pinstil auriculaire, est une association indiquee dans letraitement des otorrhees sur aerateurs trans-tympaniques,des otites aigues externes, chez les adultes et les enfants ;� CleviprexW (clevidipine) 0,5 mg/mL, injectable, est underive de la dihydropyridine indique pour la reduction rapidede la pression arterielle dans un contexte peri-operatoire. Pasd’ASMR comparativement au nitroprussiate de sodium ou lanicardipine ;� ColobreatheW (colistine) poudre pour inhalation, gelule, estune polymyxine a usage systemique, indiquee pour la prise encharge des infections pulmonaires chroniques dues aPseudomonas aeruginosa chez les patients atteints demucoviscidose ages de 6 ans et plus. Etant donne son faibleniveau de preuve par rapport a la tobramycine, de l’absence decomparaison avec la colistine solution pour inhalation/nebulisateur, et d’un profil de tolerance moins bon que celuide la tobramycine et de la colistine, ColobreatheW ne doit etreutilise qu’en 2e intention ;� FicompaW (perampanel) est un antiepileptique, 1er repre-sentant de la classe des antagonistes selectifs des recepteursau glutamate de type AMPA (post-synaptiques). Il est indiqueen association, dans le traitement des crises d’epilepsiepartielles, avec ou sans generalisation secondaire, chez despatients ages de 12 ans et plus ;� HydraperfW, solution pour perfusion en cas de deshydrata-tion, contenant du glucose monohydrate et du chlorure desodium ;� MonoprostW (latanoprost) collyre, est indique pour reduirela pression intraoculaire elevee chez les patients atteints deglaucome a angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire. Son

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A.-P. Jonville-Bera, T. Bejan-Angoulvant Archives de Pediatrie 2014;21:98-104

interet reside dans sa presentation en unidose et laformulation sans conservateur.Extensions d’indication : neant.SMR insuffisant (non-remboursement) : neant.

4.4. Reevaluation ayant modifie SMR, ASMR oustrategie therapeutique� ArixtraW (fondaparinux sodique), inhibiteur selectif indirectdu facteur Xa indique dans le traitement des thrombosesveineuses profondes et des embolies pulmonaires aigues, adorenavant une ASMR absente (V), malgre le faible risque dethrombopenie immuno-allergique ;� SeroplexW (escitalopram), inhibiteur selectif de la recapturede la serotonine (ISRS) indique dans le traitement desepisodes depressifs majeurs, a dorenavant une ASMR absente(V) comparativement aux autres antidepresseurs (ASMR IV

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dans cette indication en 2004), l’ASMR dans les autresindications restant inchangee (ASMR V) ;� saisine suite a l’avis du Haut Conseil de la sante publiquede fevrier 2013 relatif a la vaccination contre la grippesaisonniere chez les personnes atteintes d’une hepatopa-thie chronique avec ou sans cirrhose, a conclu a un SMRimportant des vaccins suivants : AGRIPPALW et INFLUVACW

(virus grippal inactive a antigenes de surface), FLUARIXW,IMMUGRIPW et VAXIGRIPW (vaccin grippal inactive frag-mente).

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.