BIOCHI IE - - J A N V I E R 1984.66. nol

O.ue sont et que font les oncog6nes ?

Deux lignes de recherches independantes - - celles poursuivies depuis de nombreuses an- nees sur une classe particuliere de virus can- cerig~nes ~ RNA, les retrovirus et les experien- ces de transformation de lignees cellulaires etablies par des fragments de DNA isol~s part ir de cellules elles-m~mes transformdes -- ont conduit ces deux derni~res annees a la caract~risation d'un certain nombre de g~nes ce;lulaires - - appel~s oncogenes -- impliques directement dans la cancerogenese.

Ces recherches ont et~ dejd abondamment d~crites ici-m~me [1] : le resultat le plus remar- quable est sans doute que le nombre de ces oncog~nes semble limit~, et que les m~mes oncogenes aient ~te, dans un certain hombre de cas, mis en ~vidence par deux approches experimentales differentes [2]. De plus ce sont les m~mes oncogenes qui sont impliques quel- que soit I 'agent provoquant la tumeur : un oncogene peut ~tre apporte par un virus; il peut aussi ~tre active par insertion a son voisinage de sequences virales; I'activation d'un onco- gene peut encore ~tre provoquee par des agents chimiques; dans certaines leuc~mies, I'activation de I 'oncogene est due a une translo- cation chromosomique qui le place dans un nouvel environnement et declenche son expres- sion; enfin, on a trouve dans certaines cellules leucemiques humaines que la port ion de chro- mo.~ome contenant un oncog~ne pouvait ~tre rep~tee de multiples lois, ~tre amplif iee [3].

Ces derniers mois ont apporte des donnees tres interessantes sur le r~le respecti f de ces differents oncogenes dans I'apparition des tu- meurs : des resultats r~cents suggerent que les oncogenes pourraient ~tre regroupes en plu- sieurs classes - - certains oncogdnes pourraient immortal iser les cellules, et d'autres seraient responsables de la transformation proprement dite [4, 5]. Enfin certains oncog~nes, ou les

m~mes, pourraient inhiber les defenses immu- nitaires de I'h6te et favoriser ainsi la multipli- cation in vivo des cellules transformees [6]. Ainsi, comme on le soupgonnait depuis long- temps, et comme I'avait deja montrd clairement le groupe de F. Cuzin ~ Nice, par I'~tude des virus du polyome, le processus cancereux serait la resultante de Faction de plusieurs genes, un processus mutigenique [7]. Bien que recem- ment I'on ait montre qu'un des oncogenes avait une structure semblable a celle d'un facteur de croissance (le PDGF), le r61e precis des onco- genes demeure encore inconnu [8]. Certains oncogenes semblent exprim~s spontanement des moments particuliers du developpement embryonnaire [9].

Deux theories tentent d'expl iquer le r61e cancerigene des oncogenes. La premiere sup- pose que les oncog~nes sont des genes cellulai- res normaux. Leur pouvoir transformant appa- raft Iorsqu'ils sont actives a une phase du deveioppement de i 'organisme o~, iis ne de- vraient pas I'~tre. Ainsi la difference entre le protooncogene, la forme inactive de i'onco- gene, et I 'oncog~ne lui-m~me serait probable- ment situee au niveau des sequences regulatri- ces qui jouxtent ce gdne. Le cancer n'est, clans cette theorie, que le resultat d'un desequilibre quant i tat i f de I'expression de certains genes.

La deuxieme theorie suppose que les onco- g~nes sont des formes modif iees des protoon- cog~nes; modif ications parfois mineures, mais suffisantes pour alterer le produi t du protoon- cogene. Le cancer est donc le resuitat de la synthese d'un certain nombre de proteines anormales.

Les experiences sont encore insuffisantes pour trancher entre ces deux modules : les premiers resultats semblaient favoriser le mo- dele quant i tat i f : les oncogenes caracterises par transformation paraissaient identiques aux ge- nes cellulaires normaux [10,11] ; I' insertion d'un virus ~ proximit~ d'un protooncogene ou I'am- pl i f ication de ce protooncogene etaient suffi-

V l l l --

santes pour I'activer [3]. Cependant des etudes plus precises ont montre que les oncogenes caractdrises etaient dans tous les cas des formes alt~rdes des gdnes cellulaires normaux [12,13] ; l'insertion d'un virus s'accompagnait de remaniements chromosomiques qui modi- fiaient la structure de I'oncogene. Comme le faisait remarquer P.H. Duesberg, il n'existe I'heure actuelle aucun cas od I'on ait montr~, d'une mani~re irrdfutable, que I'activation sim- ple d'un gene cellula/re normal pouvait conduire

la formation d'un gene transformant [14].

II est d'ailleurs possible que les oncogenes appartenant a des classes diffdrentes -- onco- genes immortalisants ou oncogenes transfor- mants -- puissent ~tre activds par des meca- nismes diffdrents [4, 5]. Le protooncogene cmyc pourrait ~tre un des protooncogenes auquel une simple augmentation du taux d'expression confdrerait le pouvoir canc~rig~ne [15]. Mais cmyc ne serait qu'immortalisant ! D'autres on- cogenes seraient ndcessairement impliqu~s dans I'apparition de I'dtat canc~reux.

Ces deux theories, qualitative ou quantitative, de I'oncogene, n'impliquent pas a priori une conception trds diff~rente du processus cancdreux. Cependant poussdes a I'extr~me, elles conduisent a deux visions du r61e des oncogdnes dont I'une nous semble erron~e. Dans la theorie qualitative, i l existe un certain n n r n h r . ~ H a n ~ n a e a y a n t ~o=ne.. ~ ln . .÷~ . , n rAn~,

fondamental dans la vie cellulaire. Ces genes et leurs produits sont des points de fragilite pour la cellule. Une modification de ces genes et de ces gdnes seuls conduit ~ un desdquilibre g~,n~,rateur de cancer.

Dans la th~orie quantitative il existe clans chaque cellule un cetain nombre de genes dont la simple stimulation (ce que certains auteurs appellent le d~regulateur) conduit ~ la trans- formation maligne. On pou~'rait en d~du/[~ que chaque cellule abrite des genes du cancer; le cancer serait en quelque sorte programme I'interieur de chaque organisme. Cette derniere vision est erron~e. L'existence de gdnes dont la simple stimulation (admettons le module quan- fftatif) conduit ~ la transformation maligne n'implique pas que ces g~nes soient ceux du cancer.

Un rappel historique permettra sans doute de mieux comprendre quel pourrait ~tre le r~le des oncogdnes dans le processus de cancdrisation : la d~couverte au x/x" siecle par Broca et ses successeurs de lesions bien Iocalis~es du cero

veau cnnduisant ~ la perte de la parole ou de la motricite avait fait penser qu'i l existait, b la surfac~ des hemispheres c~r~braux, des cen- tres de la parole ou de la motricitd. L'accumu- lation des donn~es experimentales, en particu- lier e/ectrophysiologiques, a conduit ~ une vision plus prudente : il existe sans doute des zones du cerveau dont I'altdration conduit ~ la perte d'un certain nombre de fonctions; ces zones sont n~cessaires aces fonctions, elles ne sont pas le sidge de ces fonctions superieures. De m~me la modification qualitative ou m~me quantitative des oncogenes conduit a la trans- folrnation maligne e t a la cancerogenese. Les oncogenes sont des points sensibles de la cellule. IIs ne sont pas pour autant les g~nes du cancer. Comme le dit M. Bishop, ¢ i l est pro- bable que la croissance et la division des cellules sont r~gul~es par un rdseau d'intercon- nections s'dtendant de la surface au noyau cellulaire. Si ce reseau est frappe en un quel- conque point par une influence ndfaste, la transformation maligne pourrait en resulter. Les differentes formes d" oncog~nes refl~tent peut-~tre les composantes de ce rdseau rdgula- teur ~. L'~tude des oncogenes serait ainsi un moyen privildgie pour etudier ce reseau regula- teur de la cellule.

Malheureusement nous avons vu plus haut que, sauf dans un cas, on ignorait la fonction prdcise des oncogenes. Les oncogdnes sem- blent coder pour des proteineF ayant des r61es cellulaires divers : certaines de ces proteines ont une activit~ enzymatique de type prot~ine kinase, sans que I'on connaisse encore bien les substrats physiologiques de ces proteines kina- ses; d'autres sont Iocalis~es dans la membrane cytoplasmique ou dans le noyau. Quoiqu'il en soit, aucun des oncogenes caract~ris~ jusqu'~ maintenant ne semble avoir une fonction pure- ment regulatrice, c'est-a-dire coder pour une prot~ine dont le rdle devrait d'interagir directe- ment avec d'autres gdnes pour en modif ier le fonctionnemenL

Ce r~sultat, m~me provisoire, est important. Longtemps les biologistes molecu/aires ont pense qu'il devait exister dans les cellules d'organismes superieurs des genes regulateurs, du m~me type que ceux caracterises dans la bacterie E. Coil, dont les produits allaient activer ou inhiber les autres genes au cours de la vie cellulaire normale ou Iors du ddveloppement embryonnaire. II y a dej~ trois ans, Stent faisait remarquer qu'aucune des etudes poursuivies sur le developpement embryonnaire des orga-

IX

nismes supdrieurs, en particulier aucune des dtudes portant sur le developpement du sys- t~me nerve,x de ces organismes, n'avait conduit ~ la mise en evidence de tels genes regulateurs [17]. L'etude de la cancdrogen~se a montrd le r61e exceptionnel dans ce processus d'un certain nombre de genes, appelds oncoge- nes. Aucun de ces oncogdnes ne semble pour- rant dtre un gdne regulateur au sens dtroit du terme. Si ces resultats se confirment il faudra r~viser les idees que /'on se faisait sur la r~gulation de /'expression g~ndtique chez les organismes superieurs : celle-ci peut prendre place sans gdne regulateur. Par contre on peut espdrer que la caracterisation des oncogenes permettra de mieux connaFtre les composantes de ce mysterieux r~seau rdgulateur cellulaire qui contr61e la vie et ie devenir des ceilules.

Michel MORANGE Laboratoire de Gdnetique cellulaire Institut Pasteur 23-25 rue du Docteur Roux 75015 Paris

RI~F~:RENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. Fizman, M., (1983) Biochimie, 65, 2, 3. 2. Weiberg, R.A., (1982). Cell, 30, 3. 3. Collins S. et al, (1982). Nature, 298, 679. 4. Land, H. et al, (1983). Nature, 304, 596. 5. Ruley, H.E.: (1983). Nature. 304: 602. 6. Schrier, P.I. et al, (1983). Nature, 305, 711. 7. Rassoulzadegan, M.D. et al, (1982). Nature, 300, 713. 8. Waterfield, N.D. et al, (1983). Nature, 304, 35.

Doolittle, R.F. et al, (1983). Science, 221, 275. 9. Muller et al, (1982). Nature, 2 ~ , 640.

10. Santos, E., (1982 I. Nature, 298, 343. 11. Rigby, P.WJ., (1982). Nature, 297, 451. 12. Tabin, et al, (1982). Nature, 300, 143. 13. Reddy, E.P. et al, (1982). Nature, 300, 149. 14. Duesberg, P.H., (1983). Nature, 304, 219. 15. Alitalo, K. et al, (1983). Nature, 306, 274. 16. Bishop, J.M., (1983), Cell, 3~ 1018. 17. Stent, G.S., (1980), T.I.N.S., 49.

Soci~t(~ de Chimie Biologique CongT~s d'Automne 1984

Un colloque international INSERM, Socidte de Chimie Bio/ogique, Societd Franqaise d'En- docrinologie : (( Rdcepteurs des hormones pep- tidiques, rdgulation et transmission de I ' infor-

mation )) se tiendra ~ Paris, Faculte de Mede- cine Saint Antoine :

les 19-20 et 21 septembre 1984

II portera sur les aspects ,~ouveaux des mdcanismes impliquds dans I'ac'L'ion biologique des hormones peptidiques (hormones metabo- liques et digestives, facteurs de croissance, neuropeptides).

Des conferences, des presentations par affi- che ou orales et des Tables Rondes sont prdvues en accord avec les thdmes g~ndraux selectionnes, notamment :

- - Phosphorylation des recepteurs et des proteines et effets biologiques des hor- mones.

-- Transduction du sigrlal hormonal, media- teurs intracellulaires.

- - Rdgulation du metabolisme des rdcep- teurs.

Avec la participation de : D. Brandenburg, J.L. Carpentier, M. Claret, M.P. Czech, R.M. Denton, B. Desbuquois, M. Fehlmann, S. Gam- meltoft, J. Hanoune, L.M. Houdebine, L. Jarett, C.R. Kahn, D.M. Lane, A. Le Cam, F. Pecker, C. P/as, B.I. Posner, J. Schlessinger, E. Van Ob- berghen...

Les resumds des prdsentations seront pu- biids dans Regard sur ia b iochimie et ies Communications pourront ~tre pub/iees dans Bioci~imie apres avis du Comite de lecture. Le nombre de participants est l imit&

Comite scienti f ique :

S. Bonfils, P. Freychet, J. Hanoune, S. Jard, M. Laburthe, J. Picard et G. Vincendon.

LES FORMULAIRES D ' I N S C R I P T I O N DOIVENT El'RE DEMANDI~S A :

J. P i c a r d - Secretariat du Colloque -- INSERM U 181 Facuite de Medecine Saint-Antoine 27, rue Chaligny 75571 Paris Cedex 12

Les r~sumds des Communications doivent imperativement parvenir au Secretariat du Colloque : Avant le 15 mai 1984.

S~,mpos ium I N S E R M - - C N R S

(( B io logie m o l 6 c u l a i r e des t issus c a t 6 c h o l a m i n e r g i q u e s

p 6 r i p h 6 r i q u e s ))

5-9 ao6t 1984 -- Colmar

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Dr. Dominique Aunis Congres Neuroscience Unit~ INSERM U-44 5, rue Blaise Pascal 67084 Strasbourg Cedex, France.

ou par t~l~phone : (88) 61.48.48 poste 406 (0. Aunis).

Comitd scientifique •

D. Aunis (France), P.F. Baker ./U.K.), A.G. Gar- cia (Espagne), M. Oka (Japon), M. Trifaro (Ca- nada), O.H. Vivdros (U.S.A.), E. Westhead (U.S.A.), H. Winkler (Autriche).

Au programme

Biologie Moldculaire des Enzymes de Syn- thdse des Catdcholamines -- Peptides et Poly- peptides des Tissus Catdcholaminergiques Pd- riphdriques -- Organisation des Organelles de Stockage -- Biologie Moldculaire de la Secre- tion : Phdnom~nes Ioniques; Mdcanismes d'Exocytose; Devenir des Membranes -- Stimu- lus des Rdcepteurs et Modulations -- Ascor- bate et Petites Moldcules dans I'Organelle de Stockage.

Au total, nous comptons sur 45 conferences pldnidres par des spdcialistes internationaux, et des communications sous forme d'affiches sont prdvues, donc bienvenues.

Pour: Ce symposium, consid~rd comme Satellite du Meeting IUPHAR de Pharmacologie de Londres (juil.let 1984), s'adresse aux biologistes et chimistes du syst~me nerveux princi- palement, mais non exclusivement, ainsi qu'aux pharmacologistes.

Inscription, r~servation et r~sum& doivent parvenir avant le 31 mars 1984. Les formuiaires et renseignements peuvent ~tre obtenus I'adresse suivante :

First I n t e r n a t i o n a l W o r l d C o n g r e s s N e w c o m p o u n d s in b io log ica l

and c h e m i c a l w a r f a r e : T o x i c o l o g i c a l e v a l u a t i o n

May 21-23, 1984

State University of Ghent -- Belgium Department of Toxicology

Chairman" Professor A. Heyndrickx

Scientific program

Human and medical factors" New evidence; effects of chemicals, the methods of detection, mortality and morbidity rates, environmental problems, defensive needs, protection.

Diagnosis, treatment, influence • Methods of diagnosis, assignment to treatment modalities.

Action program • International legislation and rules_ ~nfnr~:P_mRnt _q~nr.tinning =trnt==ni..e int==_

- - - - . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . ~ . . . . . v . . w . v ~ . v , ~ , , , , = v

raction between public information and enfor- cement. Evidence of Chemical Warfare in SE Asia and Afghanistan.

All information can be obtained from • Professor A. Heyndrickx Head of the Department of Toxicology State University of Ghent Hospitaalstraat 13, B-9000 Ghent, Belgium Telephone • 32 91 25 10 21 -- 25 33 95 -- 2 5 5 3 0 2 - - 2 5 3 4 8 9 - - 2 5 5 2 2 8 Telex" 11.558 A.Z. G e n t - Toxicology

XI

l rst international congress of comparative physiology

and biochemistry

Major themes

Symposia on

Inform. Professor Dr W. Dierick and Professor Dr A. Lagrou, RUCA-Lab. Human Biochemistry, University of Ant- werp, Groenenborgerlaan 171, B2020 Antwerp, Belgium. Deadline for submission of abstracts : April lrst, 1984.

Resp i ra t ion - - m 6 t a b o l i s m - - c i rcu la t ion

t r a n s p o r t p rocesses in m e m b r a n e s o s m o t i c and ioHic regu la t ion

a d a p t a t i o n s to e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s h o r m o n e s and b e h a v i o u r Free sessions on all other CPB topics

Li6g~ (Belgium)

August 27-31, 1984

Professor R. GILLES CPB congress of IUBS ESCPB Executive Office Laboratory of Animal Physiology University of Liege 22, quai Van Beneden B-4020 Liege

Belgique

25 th I n t e r n a t i o n a l C o n f e r e n c e on the B i o c h e m i s t r y of Lipids

Antwerp

4-7 september 1984

Symposia " Lipids and Receptor Mediated Pro- cesses; Lipid Carrier Proteins; Glycolipids: Structure, Function and Metabolism. Poster communications on related or miscellaneous topics.

E n s e i g n e m e n t s p ra t iques sur les g l y c o c o n j u g u 6 s

( F E B S - a d v a n c e d course)

Le Laboratoire de Chimie Biologique de I'Universitd des Sciences et Techniques de Lille I (Laboratoire Associe au CNRS no217) organise en septembre 1984 un enseignement sur les glycoconjugu~s (structure, metabolisme et biologie mol~culaire) patronnd par la FEBS. il s'est assur~ la participation de H. Egge (Bonn), F. Hemming (Nottingham), C. Hugues (Londres), R.W. Jeanloz (Boston), M. Monsigny (Orleans), H. Schachter (Toronto), N. Sharon (Rehovot), R. Schauer (Kiel), K. von Figura (M~inster) et J.F.G. Vliegenthart (Utrecht).

Le nombre de stagiaires est limite ~ 25. Les enseignements sent essentiellement pratiques, mais comportent n~anmoins des exposes gene- raux et des s~minaires. IIs concernent les the- mes suivants :

-- Preparation et fractionnement des glycopro- teines, des glycopeptides et des glycannes.

--HPLC des glucides et derives. -- D~termination de la composition centesimale

et molaire des glycannes. -- Procedds de determination des points d'atta-

che glycannes-protides (p-~limination et hydrazinolyse).

--Glycosidases (exo- et endoglycosidases) : isolement et immobilisation; mesure des activites; application b I'etude de la structure des glyco-conjugues.

--Perm~thylatio,q et identification des ethers mdthyliques des monosaccharides.

- -RMN a haut champ et spectrometrie de masse des glucides et derives.

-- Biomembranes : isolement; enzymes et gly- coconjugues membranaires; recepteurs.

XII

-- Lectines membranaires

-- Lectines. -- Biosynthese et catabolisme des glycoconju-

guds. lntermediaires lipidiques.

Modalites pratiques : - - Dates des enseignements : 10-22 septembre

1984 -- Date limite d'inscription : I ~r mai 1984

-- Frais d'inscription : 3 000 F (incluant les frais de repas et de sdjour).

Pour tous renseignements, s'adresser ~ : Professeur J. Montreuil, Universit~ des Sciences et Techniques de Lille I, Labora- toire de Chimie Biologique, 59655 -- Ville- neuve d'Ascq Cddex (France). T~I. (20) 91.92.22 (poste 24.55).

6 t h I n t e r n a t i o n a l S y m p o s i u m o n p r e v e n t i o n a n d d e t e c t i o n

o f c a n c e r

November 26-29, 1984, Vienna, Austria

Sponsored by the International Society for Preventive Oncology, World Health Organisa- 4 " ~ A A . . . . ~ A R ~ . . . . . ¢ " ~ - - ' - - . , L - - A _ _ _ ~ _ _ - _ _ ¢ , U l l Auotilall I . F C I i l 6 - ~ [ ouc,;~zy-~u~r;~n Cancer League, and Association of Clinical Scientists- USA.

The program includes overview lectures, panels, poster sessions, scientific exhibits and special workshops designed for critical apprai- sal o f current data. Discussions are to concen- trate on actions to be taken and on the imple- mentation of existing knowledge for effective cancer control by primary and secondary pre- vention. Reports are to present progress in multifactorial etiology of oncogenesis, molecu- lar biology, identification of high risk groups, tumor susceptibility, and clinical and laboratory manifestions o f cancer including tumor mar- kers. Participants include the clinician, epide- miologist, pathologist, experimental oncologist, immunologist, socioeconomist, educator and members of the health care team.

Abstracts of presentations are invited by June 15, 1984. Abstracts and program appear in Cancer Detection & Prevention 1984; 7(6). Award(s) for outstanding investigation(s) pre- sented by ISPO. Accredited for 32 CME credit hours.

Inquiries by mail" Prevention & Detection of Cancer AMEX POB # 790459 Dallas, TX 75379, USA

Incluiries by phone Toll-free in USA" 1-800-527-0297 Outside Europe: (USA-214)~uz-~oo~ In Europe" (austria 43-222)52-0544