Revue des Maladies Respiratoires (2011) 28, 609—617

ARTICLE ORIGINAL

Intérêt de la tomothérapie aprèspleuro-pneumonectomie extrapleurale dans lemésothéliome pleural malin : premiers résultatscliniques

Value of tomotherapy in malignant pleural mesothelioma: First clinical results

P. Girauda,∗,c,d, A. Sylvestrea, A. Lisbonae, S. Zefkili c,P. Bonnette f, F. Le Pimpec Barthesb,d, J.-L. Michaudg,C. Perigaudh, M.-A. Mahée

a Service d’oncologie radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc,75015 Paris, Franceb Service de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc,75015 Paris, Francec Service d’oncologie radiothérapie, institut Curie, 75005 Paris, Franced Université Paris-Descartes, 75006 Paris, Francee Service d’oncologie radiothérapie, centre René-Gauducheau, 44805 Saint-Herblain, Francef Service de chirurgie thoracique, hôpital Foch, 92150 Suresnes, Franceg Service de chirurgie thoracique, clinique Saint-Augustin, 44000 Nantes, Franceh Service de chirurgie thoracique, CHU, 44000 Nantes, France

Recu le 1er juin 2010 ; accepté le 14 octobre 2010Disponible sur Internet le 3 avril 2011

MOTS CLÉSTomothérapiehélicoïdale ;Mésothéliome pleuralmalin ;Suivi ;

RésuméIntroduction. — Malgré son intérêt théorique, peu de données concernent le traitement dumésothéliome pleural malin (MPM) par la tomothérapie hélicoïdale (TH).Patients et méthodes. — Quatorze patients atteints de MPM ont recu un traitement adjuvant parTH à l’institut Curie et au centre René-Gauducheau depuis le 1/08/2007. Tous les patients ont euune pleuro-pneumonectomie extrapleurale (PPEP). La dose médiane dans la cavité de pneumo-

Récidive ;Radiothérapie

nectomie était de 50 Gy (48—54 Gy) tandis que les zones à haut risque ont recu concomitamment57 Gy (54—69 Gy).Résultats. — Le suivi médian était de 12,6 mois après la TH. Sept patients ont recu unechimiothérapie néoadjuvante par platine et pemetrexed. Huit patients étaient T3 et cinqpatients étaient N1-2. La TH a été majoritairement bien tolérée. Deux patients suspects de

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : philippe.giraud@egp.aphp.fr (P. Giraud).

0761-8425/$ — see front matter © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rmr.2011.03.003

610 P. Giraud et al.

pneumopathie radique sont néanmoins décédés. Parmi les 12 patients ayant survécus, six ontrécidivé : deux récidives locales et métastatiques, quatre métastatiques uniquement. Troispatients sont décédés de leur récidive. La survie médiane à partir du diagnostic était de18,4 mois. Une courbe d’apprentissage a été observée dans l’optimisation des paramètresdosimétriques.Conclusion. — La TH est une technique fiable, plutôt bien tolérée et efficace, pour traiter lespatients atteints de MPM après PPEP.© 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSTomotherapy;Malignant pleuralmesothelioma;Radiotherapy;Follow-up;Relapse

SummaryIntroduction. — There is little clinical data about the place of helicoidal tomotherapy (HT) inthe treatment of malignant pleural mesothelioma (MPM). This new form of intensity modula-ted radiotherapy (IMRT) has great theoretical advantages in large and complex volumes whencompared to ‘‘traditional’’ forms of radiotherapy.Patients and methods. — Fourteen patients diagnosed with MPM received adjuvant radiothe-rapy by HT. The patients were treated at the Curie Institute and the René Gauducheau Centre,starting in August 12007. All patients had a complete initial staging, an extrapleural pneumo-nectomy (EPP), and a minimum follow-up of six months. The median dose prescribed to thesurgical cavity was 50 Gy (48—54 Gy) in 2 Gy (1.80—2.07) fractions. High dose regions receivedconcomitant 57 Gy (54—69 Gy) in 2.16 Gy (2.00—2.30 Gy) fractions.Results. — Median follow-up was 12.6 months after ending HT. Seven patients received neoadju-vant chemotherapy (cisplatin or carboplatin, and pemetrexed). Eight patients were staged pT3and five were staged pN1-2. HT was well tolerated. Two patients had suspected G5 radiationpneumonitis within 6 months of ending HT. Of the 12 patients who survived treatment, six relap-sed (in average 5.1 months after HT): distant. Four relapses were distant; two relapses wereboth local and distant. Three patients died after their initial relapse. After initial diagnosis,the median survival was 18.4 months. A learning curve was observed in the optimization of thedosimetric parameters.Conclusion. — Helicoidal tomotherapy is a reliable, quite well tolerated, and efficient way oftreating MPM patients after an EPP.

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© 2011 SPLF. Published by E

ntroduction

e mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur rare.on incidence est de 18 cas par million en Europe, mais elleevrait atteindre un sommet en 2015—2020 [1]. En France,’incidence est de 18,5—22,3 cas par million chez l’homme ete 5,0—6,8 cas par million chez la femme [2]. Sa principaletiologie est l’exposition à l’amiante. Malgré les traitementsgressifs le pronostic demeure sombre. La médiane de sur-ie au moment du diagnostic est de 12 mois [1]. Le schémahérapeutique optimal est encore méconnu et ces patientsoivent être discutés dans le cadre de réunions pluridiscipli-aires. La place de la chirurgie est controversée tout commee type de résection à effectuer. Ainsi, malgré une résectionxtensive comme la pleuro-pneumonectomie extrapleuralePPEP) chez des patients très sélectionnés, le taux deécidive locale (RL) reste stable autour de 30—60 % sans trai-ement adjuvant [3—5]. Pour améliorer le contrôle local,es études non randomisées prospectives et rétrospectivesnt évalué l’apport de la radiothérapie (RT). Les résultatsemblent prometteurs avec des taux de récidives de 5—35 %algré une toxicité parfois importante. Ces études ont mon-

ré qu’une dose supérieure ou égale à 50 Gy et une technique

ermettant une irradiation complète du volume à risque deécidive étaient nécessaires. Enfin, puisque le régime deisplatine et pemetrexed a prouvé un avantage de survie

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er Masson SAS. All rights reserved.

édiane dans les cas palliatifs [6], ce doublet de chimio-hérapie (CT) a été récemment introduit en adjuvant oun néoadjuvant pour tenter de favoriser la chirurgie et deiminuer les récidives à distance. Néanmoins d’autres asso-iations sont aussi à l’étude, avec différentes molécules7,8].

La RT de conformation par modulation d’intensité (RCMI)ermet de traiter des volumes complexes tout en préservantes organes à risque. La cavité pleurale post-PPEP se prêteout-à-fait à ces nouvelles techniques, bien que les toxici-és pulmonaires observées dans certaines équipes pour lesPM aient soulevées quelques inquiétudes dans la commu-auté scientifique [9—12]. Traditionnellement, la RCMI estffectuée avec des accélérateurs linéaires standards équi-és d’un collimateur multilames. Aujourd’hui de nouveauxppareils comme la tomothérapie hélicoïdale (TH) et desccélérateurs capables d’effectuer une RCMI en arc (arc-hérapie dynamique) offrent des avantages théoriques deistribution de dose [13—18].

Quatorze patients atteints de MPM, traités par TH àantes et à Paris, ont terminé leur séquence thérapeutiqueepuis plus de six mois lors de leur dernier rendez-vous deuivi. Cette étude rétrospective propose de revoir les don-

ées cliniques relatives au traitement qui inclue la TH, enermes de toxicités aiguës et à long terme, de récidive ete mortalité.

Mésothéliome et tomothérapie hélicoïdale

Figure 1. Parcours thérapeutique des 14 patients présentés. *Valeur médiane. PPEP : pneumonectomie extrapleurale ; R0 : exé-

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tugLmlctCegglrécidive : les sites où le chirurgien doutait de son exérèse

rèse en marge pathologique négative ; R1 : exérèse en margemicroscopique positive.

Méthodologie et patients

Patients

Vingt-quatre patients atteints de MPM ont été traités par THdu premier août 2007 au premier décembre 2009, à l’institutCurie à Paris et au centre de lutte contre le cancer Nantes-Atlantique René-Gauducheau. De ces 24 patients, dix ont étésuivis pendant moins de six mois après la RT (47—100 jour) etont donc été exclus de cette étude. Les 14 patients retenusont un suivi de plus de six mois (178—712 jour), incluant deuxpatients décédés de complications pulmonaires dans les sixpremiers mois de suivi (Fig. 1).

Bilan

Tous ces patients ont eu un bilan complet incluant une tomo-densitométrie (TDM) thoracique, de l’abdomen supérieur etdu cerveau et une tomoscintigraphie par émission de posi-tons (TEP). Lorsqu’il y avait un doute sur une atteinte dupéritoine ou du diaphragme, une exploration par laparo-scopie était réalisée. De même, en cas de doute sur uneadénopathie médiastinale pouvant contre-indiquer la PPEP,

une vérification endoscopique ou chirurgicale du médias-tin était proposée. L’évaluation des fonctions respiratoires(EFR) a eu lieu chez tous les patients, ainsi qu’une scin-

cpc

611

igraphie de ventilation et perfusion pulmonaire avant lahirurgie. Finalement tous les prélèvements pathologiquesyant menés au diagnostic de mésothéliome ont été révisésar les pathologistes du Programme national de surveillanceu mésothéliome (Mesopath) [2].

hirurgie

es patients étaient candidats à la chirurgie s’ils ne présen-aient pas de contre-indication médicale et si la maladieouvait être réséquée en totalité (T1-3N0-2). La PPEPconsisté en un curage ganglionnaire systématique, une

ésection complète de la plèvre pariétale et viscérale,ncluant le poumon, une partie du diaphragme et le péri-arde homolatéral. Chez trois patients, il y a eu soitréservation du diaphragme (n = 1), soit préservation duéricarde (n = 1), soit des deux (n = 1). Les interventions chi-urgicales ont été faites par cinq équipes de Nantes et Paris.eux chirurgiens ont opéré chacun trois patients. Chaque

ndication a été validée en réunion de concertation pluridis-iplinaire.

himiothérapie

es patients ont tous recu une CT néoadjuvante sous laorme d’un doublet de platine (cisplatine ou carboplatine)t de pemetrexed. Le nombre de cycles était variable, habi-uellement trois cycles étaient prescrits.

adiothérapie

ous les patients ont été traités par TH. Le principe dea tomothérapie (TomoTherapy Inc., Madisson, WI), pro-osé pour la première fois en 1993, consiste à embarquerur un même statif de scanner un petit accélérateur deoyenne énergie (6 MV) qui tourne autour du patient pen-ant que la table se déplace longitudinalement et unystème d’imagerie tomodensitométrique. La tomothéra-ie permet, en un seul appareil, de réaliser une RCMI enode hélicoïdal, technique d’irradiation actuelle la plus

omplexe et, dans le même temps, d’effectuer une acqui-ition TDM avec une énergie dégradée (3 MV) du faisceauappelée MVCT) afin de s’assurer avant chaque irradiatione la bonne position du volume cible à irradier (Fig. 2) [19].

La TH ayant lieu après la PPEP, il n’y avait plus deumeur macroscopique. Cependant, un patient a présenténe récidive locale rapide pré-RT sous la forme d’un gan-lion isolé de la chaîne mammaire interne homolatérale.e volume anatomopathologique (CTV) correspond à unearge de sécurité intégrant l’extension microscopique de

a maladie au-delà du volume macroscopique initial. Dansette étude, ce volume a été divisé en trois CTV dis-incts correspondant à trois niveaux de dose différents. LeTV1 correspondait à la cavité pleurale, définie par unexpansion interne de 1 cm à partir de la limite externe duril costal. En fonction du centre et de l’envahissementanglionnaire, ce volume incluait aussi le médiastin homo-atéral. Le CTV2 correspondait aux zones à haut risque de

omplète ou les zones qui étaient confirmées en margesositives à l’anatomopathologie. Un CTV3 a parfois été définiorrespondant au médiastin homolatéral non envahi, aux

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Figure 2. Plan dosimétrique d’un patient traité par tomothérapie. L’isodose bleu foncé représente la dose de 5 Gy, la turquoise : 20 Gy,la jaune serin : 45 Gy, la jaune moutarde 50 Gy, l’orange 54 Gy, la rouge 60 Gy. Le trait gras bleu délimite le poumon controlatéral, le blanc :u 1 (saA mon

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hcusclIudpneT(poMoIc(

ne structure virtuelle créée pour optimiser le plan, le rouge : le PTV. Coupe axiale du plan. B. Histogrammes dose—volume du PTV1, pou

rifices de drain lorsque ceux-ci n’avaient pas été irradiésrécédemment et aux cicatrices de thoracotomie. Aux dif-érents CTV, une marge de 0,5 cm a été ajoutée pour tenirompte de l’incertitude de repositionnement du patient ete son mouvement pendant le traitement qui comprenaitn général 27 séances soit six semaines consécutives. Cetteernière marge de sécurité constitue le volume final de trai-ement appelé PTV (planned target volume) ou volume ciblelanifié. Les organes à risque (OAR) suivants ont été éga-ement individualisés : le poumon controlatéral, le cœur,’œsophage, la moelle épinière, les reins, le foie et les bras20] (Fig. 2). Les contraintes associées aux OAR ont étééfinies comme suit : dose maximale au canal médullaireevait être inférieure à 45 Gy, le volume des deux poumonsexcluant le volume du PTV) recevant au moins 20 Gy (V20)evait être inférieur à 20 %, le volume d’œsophage recevantu moins 50 Gy (V50) devait être inférieur à 35 %, le volumeu cœur recevant au moins 40 Gy (V40) devait être infé-ieur à 30 %, le volume du foie recevant au moins 30 Gy (V30)evait être inférieur à 40 %, le volume des deux reins rece-ant au moins 15 Gy (V15) devait être inférieur à 20 %, enfin

a dose maximale au plexus brachial devait être inférieure50 Gy [20].Les patients étaient en décubitus dorsal et en respi-

ation libre. Les bras étaient au-dessus de la tête chez

5P(r

ns les zones plus à risque ou le médiastin homolatéral non atteint).et structure d’optimisation. C. Coupe sagittale. D. Coupe coronale.

uit patients tandis qu’ils reposaient le long du thoraxhez les six autres. Lors de la planification du traitement,ne première acquisition TDM classique était effectuéeans produit de contraste pour permettre un calcul pré-is de la distribution de la dose sans être gêné pares contrastes vasculaires (hétérogénéités dosimétriques).mmédiatement après, lors de la même séance d’imagerie,n deuxième examen était effectué avec cette fois un pro-uit de contraste permettant de dessiner de facon plusrécise les volumes à traiter, notamment les aires ganglion-aires et les organes à risque. Les deux examens étaientnsuite fusionnés. Les images de la première acquisitionDM et les contours effectués dans les logiciels EclipseVarian Medical Systems, Palo Alto, États-Unis) chez huitatients et XiO (CMS, Saint Louis, États-Unis) chez six autresnt été transférés dans le logiciel Hi-Art (TomoTherapy Inc.,adisson, WI). La planification inverse avait lieu grâce auxbjectifs et contraintes définis dans le cadre du projetNCa et publiés précédemment [15]. Les doses de pres-ription étaient les suivantes : doses médianes de 51,9 Gy48—54 Gy) en fraction de 2 Gy (1,80—2,07 Gy) au PTV1, de

7 Gy (54—69 Gy) en fraction de 2,16 Gy (2,0—2,3 Gy) auTV2, et de 48,58 Gy (45,0—50,1 Gy) en fraction de 1,78 Gy1,67—1,81 Gy) au PTV3. Ces trois niveaux de dose diffé-ents ont été délivrés simultanément au cours des 26 (24 à

613

Tableau 1 Caractéristiques des patients.

Caractéristiques valeur (%)

Âgea

Médiane 59Intervalle 34—70

GenreHomme 10 71,4Femme 4 28,6

Exposition à l’amianteOui 6 42,9Non 8 57,1

Test de fonction respiratoireb

Médiane 83 %c

Intervalle 63—96 %

Côté atteintDroit 4 28,6Gauche 10 71,4

Stades TNM (pathologique)T1 1 7,1T2 5 35,7T3 8 57,1N0 9 64,3N1 1 7,1N2 4 28,6

Stades par groupeI 1 7,1II 5 35,7III 8 57,1IV 0 0,0

HistologieÉpithéliale 12 85,7Biphasique 2 14,3

a Années.b Valeur expiratoire maximale par seconde (VEMS) mesurée survaleur prédite.c

F

Lcetslrscspt

Mésothéliome et tomothérapie hélicoïdale

30) fractions quotidiennes, à raison de cinq fractions parsemaine.

Suivi

Tous les patients ont eu une consultation hebdomadairedurant le traitement par TH, puis ont été suivis enalternance, par l’oncologue radiothérapeute, le chirur-gien thoracique et l’oncologue médical tous les troismois. Une TDM thoracique incluant l’abdomen supérieurétait faite tous les trois mois. Les toxicités aiguës (infé-rieures à six mois) et tardives (supérieures à six mois)ont été gradées selon la classification CTCAE V3 [21].Les dossiers des patients ont été revus à l’institut Curie(Paris), à l’hôpital européen Georges-Pompidou (Paris) etau centre René-Gauducheau (Nantes). Le comité d’éthiquede recherche de chaque établissement a approuvé cetteétude.

Méthodologie

L’appel à projets de l’institut national du cancer (INCa)sur les techniques innovantes (tomothérapie et Cyberk-nife) en RT, fin 2005, a conduit à l’installation de troisTH au premier trimestre 2007 à l’institut Curie (Paris), aucentre René-Gauducheau (Nantes) et à l’institut Bergo-nié (Bordeaux). Dans le cadre de l’évaluation nationalede la TH, des protocoles communs sur les indications,les contraintes de dose et les seuils de repositionnementont été publiés en 2007 pour homogénéiser les pratiqueset permettre des études inter centres [20]. Le MPM fai-sait partie des pathologies spécifiées par ces protocoles.Dans ce projet, tous les patients, quelle que soit la patho-logie initiale, ont été inclus dans une cohorte pour lesuivi.

Résultats

Patients

Le suivi médian de ces 14 patients est de 366 jours suivantla fin de la RT. Les caractéristiques de ces patients sontprésentées au Tableau 1. On retrouve les caractéristiquestraditionnelles des patients atteints de MPM : majoritaire-ment des hommes, âgés d’une soixantaine d’année. Plusde 40 % des patients ont eu une exposition à l’amianteretrouvée à l’anamnèse. Six patients ont une histoired’intoxication tabagique (un toujours actif et un passif)mais tous les patients avaient d’excellents valeur expi-ratoire maximale par seconde (VEMS). Chez un patientla tumeur initialement non résécable l’est devenue aprèsla CT néoadjuvante. Une atteinte ganglionnaire médias-tinale a été une découverte histologique postopératoire(pN2) pour quatre patients. La période postopératoire a étédécrite comme « compliquée » chez quatre patients avec :une infection de la cavité chirurgicale, une insuffisancecardiaque, un décaillottage nécessitant une réintervention

et un patient dont la complication n’a pas été spécifiée.Ces « complications » n’ont pas entraîné de délai dans ledébut de la TH (au maximum six semaines postopéra-toires).

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1 valeur décrite comme normale.

aisabilité

a TH a consisté en 24 à 30 séances de 30 minutes cha-une, à raison de cinq séances par semaine. Le patientst installé par deux manipulateurs sur la table de trai-ement. Les manipulateurs positionnent le patient ene repérant grâce aux marques initialement dessinées àa peau et aux lasers de positionnement. Ensuite, ilséalisent un MVCT qui permet de comparer en 3D lestructures osseuses, essentiellement le rachis, et la tra-hée visualisées sur cette imagerie avec leurs positionsur la TDM initiale de planification. Si la position n’estas correcte, avec une tolérance de 3 mm en transla-ion et 1◦ en rotation, des déplacements de la table de

raitement (hauteur, longueur, latéralité) sont effectués.ette première étape dure environ 15 minutes. Récemment,râce à l’acquisition d’une nouvelle table de traitementui se déplace plus rapidement et se manipule plus

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Tableau 2 Toxicités aiguës.

Gradea Intervalle Grade 0—2b Grade 3—4b Grade 5b

Œsophagite radique 1 (0—2) 14 0 0Nausée 0 (0—2) 14 0 0Pneumopathie radique 1 (0—5) 10 2 2Dermite radique 0,5 (0—2) 14 0 0

a Médiane.b Nombre de patients.

aP1

T

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Less1nmdrTioehlaéPrpMéactepudc

D

Camdlupé

isément, ce positionnement ne prend plus que 10 minutes.ar la suite, l’irradiation proprement dite dure environ5 minutes.

oxicités

es toxicités aiguës, pendant les cinq à six semaines deraitement, ont été de bas grade et peu incapacitantes :sthénie, toux, légère exacerbation de la douleur postopéra-oire surtout au niveau des cicatrices et du neodiaphragme,ausées et dysphagie (Tableau 2). La perte de poids médianetait de 2 kg. Il y a eu deux cas de toxicités pulmonairese grade 3, aucune de grade 4. Un patient a présenté uneneumonie traitée uniquement avec des antibiotiques, maisne composante radique a également été suspectée. Leeuxième cas a présenté une bronchite surinfectée trai-ée aux antibiotiques et aux corticostéroïdes. Le patient

brièvement utilisé de l’oxygène à domicile, mais n’aas été hospitalisé. À l’issue de la RT, deux cas de pneu-opathie radique ont été soupconnés et ont conduit auécès des deux patients. Le premier patient a présenténe légionellose avec des embolies pulmonaires multiples9 jours après la fin de la TH. Une composante de pneu-opathie radique ne pouvait pas être éliminée. Le secondatient a eu un épisode de détresse respiratoire aigüevec crachats hémoptoïques menant à son décès 50 joursprès avoir terminé sa RT. Il n’y a pas eu d’autopsieais on ne peut exclure une pneumopathie radique. Chez

ix patients, la dosimétrie prévisionnelle n’a pas respectées contraintes aux OAR définies par le protocole initia-ement. Chez deux patients la dose maximale au canalédullaire a été respectivement de 47 et 48 Gy. Chez unatient le V40 du cœur a dépassé de 1 % la contrainte fixéeV40 = 31 %). Ces trois patients n’ont cependant pas pré-enté de complication relative à ces déviations mineureses contraintes. Chez deux patients la contrainte du V50 de’œsophage n’a pas été respectée (58 et 44 %) mais cela’a entrainé qu’une œsophagite de faible intensité (G1)acilement contrôlée avec un traitement symptomatique.e seul patient pour qui le V20 a été accepté au-delà dea contrainte de 20 % (22 %) est décédé d’un syndromeespiratoire aigu 50 jours après la fin de la RT. Pour ceatient, les contraintes à l’œsophage et au foie (54 % et2 %) n’ont également pas été respectées mais il n’y a

as eu de conséquence clinique. Les contraintes de dosent, en revanche, été respectées en ce qui concernee second patient suspect de pneumopathie radique etécédé.

lpir

écidives et survie

a survie médiane des 14 patients à partir du diagnosticst de 18,4 mois (5,3—36,2 mois) (Tableau 3). Deux patientsont donc décédés à 29 et 50 jours de la fin de la RT, pos-iblement de pneumopathie radique. Le suivi médian des2 patients restants est de 12,6 mois (5,9—20,1 mois) au der-ier suivi. Six patients sur 12 ont récidivés avec un délaiédian de 5,1 mois après la fin de la RT. Trois patients sontécédés de cette évolution tumorale par défaillance respi-atoire secondaire à la récidive pulmonaire controlatérale.outes les récidives étaient à distance du volume tumoralnitial irradié à 54 Gy. Cinq récidives étaient pulmonairesu médiastinales controlatérales. Une récidive a consistén une infiltration cutanée diffuse de tout l’hémithoraxomolatéral. Ce patient avait recu une irradiation prophy-actique (20 Gy par quatre séances) de ses sites de biopsievant l’irradiation par TH ; les cicatrices avaient de plusté spécifiquement incluses dans le PTV (dose médiane duTV cicatrice : 49,2 Gy). Deux patients sur les six qui ontécidivé ont présenté une réévolution locale synchrone. Leremier patient avait eu une exérèse en marge positive d’unPM T3N2 de type épithélial. Des complications cardiaquestaient survenues lors de la PPEP et le patient était demeurévec une insuffisance cardiaque résiduelle importante. Dee fait, l’irradiation de la cavité pleurale avait été précau-ionneuse et partielle, à une dose de 50 Gy et il n’y avait pasu de complément de dose aux sites R1. Il a récidivé 4,6 moislus tard. Le second patient ayant récidivé localement avaitn MPM également T3N2 de type biphasique, réséqué aveces marges saines. Il a recu une dose de 50 Gy sur toute laavité pleurale et le médiastin homolatéral.

iscussion

ette étude rapporte l’expérience des 14 premiers patientstteints de MPM traités par TH après PEP, et ayant un suiviédian de 12 mois (366 jours) post-RT. Bien qu’il s’agisse’une étude rétrospective non randomisée, elle représente’une des plus importantes séries de patients traités selonn protocole homogène de TH. Bien entendu, les patientsroposés pour ce type d’irradiation hémithoracique à doselevée après exérèse chirurgicale complète sont particu-

ièrement sélectionnés et ne représentent qu’une faibleroportion des patients atteints de MPM : pas de contre-ndication à la chirurgie, MPM résécables d’emblée ouendus résécables par une CT néoadjuvante, n’ayant pas

Mésothéliome et tomothérapie hélicoïdale 615

Tableau 3 Caractéristiques des patients selon leur survie avec ou sans récidive.

Patients Stade Histologie CT Statut desmarges

DosePTV1b

DosePTV2b

RT-récidivea Récidive-décèsa

RT-derniersuivia

1c III B Oui R1 54,0 69,0 5,0 9,2 14,32d III E Oui R1 50,0 4,6e 10,0 14,63 III E Oui R0 54,0 60,0 13,7 0,8 14,64 III E Non R1 50,0 54,0 5,2 9,85 III B Non R0 50,0 5,4e 10,96 III E Non R1 50,0 54,0 3,9 5,97 III E Oui R0 53,8 23,78 II E Oui R0 54,0 6,89 II E Non R0 54,0 20,110 II E Non R0 50,0 13,011 II E Oui R0 54,0 8,812 I E Oui R0 54,0 12,2

CT : chimiothérapie néoadjuvante ; B : biphasique ; E : épithéliale ; R1 : marge microscopique positive ; R0 : marges négatives ; RT : finde la radiothérapiea Intervalle de temps en mois.b Gray.c Initialement non opérable, réponse sous CT (six cures), PPEP avec préservation du diaphragme, récidive précoce pré-RT, récidive dansle médiastin controlatéral.d Irradiation partielle de la cavité pleurale en raison de complications postopératoires importantes et d’un statut pré-RT précaire.e Récidive locale et à distance.

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progressé durant cette première modalité thérapeutique,ayant survécu sans lourde comorbidité à leur interventionet présentant initialement une fonctionnalité respiratoiresuffisante qui leur permette de subir une pneumonectomieextrapleurale suivie d’une irradiation complémentaire.

Historiquement, la RT conformationnelle tridimension-nelle « classique » (RT3D) post-PPEP, employait un schémabalistique complexe par des faisceaux opposés de photonset des compléments localisés d’électrons aux endroits où lacavité pleurale se projetait en regard d’organes particuliè-rement sensibles à l’irradiation (reins, foie, cœur et moelleépinière). Il était difficile par ces techniques d’augmenterla dose au-delà de 46—50 Gy de facon homogène. Les réci-dives locales ou en bordure de champ étaient fréquentescar la couverture du PTV était souvent partielle et hétéro-gène (difficulté de modéliser les faisceaux d’électrons, degarantir le positionnement reproductible du patient, de pré-server les organes à risque et d’obtenir un calcul précis dela distribution de la dose aux interfaces tissu-parenchymepulmonaire) [22,23]. La disponibilité de la RCMI au débutdes années 2000, permettant de « sculpter » la distributionde dose, notamment pour les volumes de forme concave,afin de protéger au mieux les organes à risque, a offertl’opportunité d’augmenter les doses à la cavité pleurale(50—54 Gy) tout en assurant une meilleure couverture duPTV [24]. La désillusion après les premiers résultats publiéspar Allen en 2006 fut à la hauteur des espoirs initiaux. Surles 13 premiers patients atteints de MPM et traités par RCMI,46 % sont décédés de toxicité pulmonaire. On réalisa que lesparamètres classiques pour évaluer la toxicité pulmonaire

en RT conventionnelle n’étaient pas adaptés aux MPM traitéspar RCMI [11]. En effet, cette nouvelle forme d’irradiationtend à augmenter le volume de tissu sain qui recoit unefaible dose de radiation. Il n’est pas rare de voir les iso-

9(9T

oses (les courbes en dosimétrie qui unissent les volumese tissus recevant la même dose d’irradiation) de 5—10 Gyui englobent complètement le patient à la hauteur duolume cible tumoral. Ce phénomène n’était pas observéar les agencements de faisceaux 3D conventionnels. Ore parenchyme pulmonaire est très sensible aux radiationsonisantes, même à des doses très inférieures à la limite clas-ique de 20 Gy. En cas de pneumonectomie, notamment pourn MPM traité par PPEP, toute pneumopathie radique sévèreur le poumon sain restant est bien évidemment catastro-hique. Dans l’étude d’Allen, les patients étaient soumis àne irrigation peropératoire de la cavité par du cisplatine ceui a pu augmenter la circulation de cytokines et favoriserne réponse inflammatoire disproportionnée à l’irradiation.e plus, la PPEP réalisée dans cette étude a pu altérer lerainage lymphatique du poumon résiduel et contribuer lesensibiliser » vis-à-vis de l’irradiation [12].

Comme les premières expériences de MPM traités parCMI publiées dans la littérature, nous avons eu aussi, mais àn moindre degré, à déplorer des cas de mortalité par toxi-ité pulmonaire sur les 14 premiers patients traités (15 %)9—12]. Cependant, les patients irradiés dans la dernièrennée n’ont pas eu de pneumopathie radique de gradeupérieur à 2. Comme avec toute nouvelle technologie,n observe une courbe d’apprentissage. Sur les 24 patientsraités depuis 2007, les 14 premiers patients ayant terminéeur séquence thérapeutique depuis plus de six mois ontes valeurs de paramètres pulmonaires supérieures (doseulmonaire moyenne : 11 Gy, volume de poumon recevantne dose supérieure à 20 Gy ou V20 : 3 %, V13 : 28 %, V5 :

9 %) à celles observés pour les dix patients traités en 2009dose pulmonaire moyenne : 10 Gy, V20 : 4 %, V13 : 19 %, V5 :3 %) (Fig. 3). Parallèlement à cette bonne tolérance, laH offre un excellent contrôle local avec dans notre série

616

Figure 3. Distribution des patients en fonction des paramètresdosimétriques prédictifs du risque de pneumopathie radique. MLD :dose pulmonaire moyenne, V20 : volume de poumon moins le PTVrecevant au moins 20 Gy, V5 : volume de poumon moins le PTVrecevant au moins 5 Gy. Les symboles en noir correspondent auxpatients décédés de pneumopathie radique suspectée. Les carréscorrespondent aux patients traités en 2007—2008 ayant terminéleur séquence thérapeutique depuis plus de six mois. Les losangescorrespondent aux patients traités en 2009. Les axes pointillésindiquent les contraintes de dose maximum suggérés dans la litté-rature pour éviter les pneumopathies sévères : V20 inférieur à 10 %,MLD inférieur à 8 Gy, V5 inférieur à 75 %. En mettant en relation cesdifférents paramètres, on parvient à situer les patients en fonctionde leur année de traitement et de la gravité de la pneumopathie.La réduction des paramètres dosimétriques en 2009 témoigne d’uned

arrsdé

lpcstbilm

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LumddéccdcLmeddplad

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LlrsC

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ffet d’apprentissage. A. MLD en fonction du V20. B. V20 en fonctionu V5.

ucune récidive locale isolée parmi les six patients ayantécidivé. Les critères les plus souvent rencontrés lors d’uneécidive étaient un stade III initial, une histologie bipha-ique et des marges R1. Compte tenu du faible nombree patients, l’impact de la dose totale n’a pu être mis envidence.

À côté de ses avantages balistiques, la TH permet avece MVCT une vérification quotidienne du positionnement duatient ce qui permet de réduire les marges de sécuritélassiques qui tiennent compte des incertitudes de repo-itionnement et de réduire en conséquence le volume deissu sain irradié à haute dose tout en assurant une trèsonne couverture du volume cible tumoral. De plus, cette

magerie tridimensionnelle quotidienne permet d’adaptere traitement (RT adaptative) aux modifications anato-iques qui peuvent survenir au cours des six semaines

P. Giraud et al.

’irradiation (comblement de la cavité de pneumonectomiear exemple).

onclusion

e TH est une nouvelle technique de RT regroupant enn seul appareil un système original d’irradiation confor-ationnelle continue avec modulation d’intensité et unispositif intégré de contrôle scanographique des champs’irradiation. Nous observons aujourd’hui que les premièrestudes dosimétriques théoriques sur les grands champsomplexes d’irradiation se traduisent par une applicationlinique simple, efficace et plutôt bien tolérée pour irra-ier des MPM. Le contrôle tumoral local est prometteur dansette série de 12 patients avec un recul médian de 12 mois.a toxicité pulmonaire demeure cependant préoccupanteais plus faible qu’avec les techniques de RCMI classiques

t elle semble sous contrôle depuis l’amélioration récentee la définition des contraintes pulmonaires. Ces résultatsoivent donc être confirmés avec plus de recul et sur desopulations de patients plus importantes. Ils devront éga-ement être évalués par rapport à d’autres techniques enrcthérapie volumétrique bientôt plus accessibles en termese diffusion que la TH.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

emerciements

es auteurs remercient les médecins, physiciens et manipu-ateurs qui ont participé à la réalisation de ce projet. Nousemercions aussi l’institut national du cancer (INCa) de leurupport et le Collège Royal des médecins et chirurgiens duanada de leur Bourse de développement professionnel.

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