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Introduction

N° Spécial du Symposium pour le lancement du Séroplex® au MarocH. Lôo

Hôpital sainte Anne, 7 rue Cabanis, 75014 Paris

C’est dans un merveilleux site balnéaire du Royaume du Maroc que nous sommes réunis pour traiter d’un important sujet de santé publique, la dépression et de son traite-ment.

À ce niveau, un nouvel antidépresseur appartenant à la classe des inhibiteurs spécifi ques de la recapture de la sérotonine sera présenté : l’escitalopram dont le nom de commercialisation est Séroplex® : nous discuterons ses diverses propriétés thérapeutiques, notamment la puis-sance antidépressive, le délai d’action et l’acceptabilité clinique et biologique. Mais il y a aussi à évoquer les autres facettes thérapeutiques en dehors du champ déjà vaste des états dépressifs.

Tout d’abord je tiens à exprimer ma vive et amicale reconnaissance au Professeur Fouad Benchekroun d’avoir accepté de co-présider avec moi cette réunion et à Sanofi -Aventis Maroc de m’avoir invité à y participer.

Aujourd’hui nous allons présenter un nouvel antidépres-seur mais avez-vous réalisé que cette date est celle d’un merveilleux anniversaire ? Cette année les antidépresseurs ont cinquante ans et leur découverte a véritablement révo-lutionné la prise en charge des états dépressifs.

Cette découverte est due à deux éminentes personnali-tés qui ont su démontrer deux qualités capitales pour les cliniciens : le sens de l’observation et l’absence d’a priori.

C’est à la perspicacité et à la rigueur cliniques de Nathan Kleine et de ses collaborateurs que nous devons la mise en évidence de l’activité antidépressive du premier inhibiteur

de la mono-amino-oxydase (IMAO) l’iproniazide (Marsilid®). Nathan Kline et son équipe devaient expérimenter chez les tuberculeux un dérivé de l’isoniazide, l’iproniazide, qui était censé être un « super antituberculeux ».

Il ne semble pas que les premières prescriptions de l’iproniazide à des déprimés soient dérivées des essais de l’isoniazide chez les déprimés tels qu’ils avaient été menés par l’équipe de Delay en 1952.

En effet, Nathan Kline et ses collaborateurs rapportent en 1957 des modifi cations psychologiques observées chez les tuberculeux traités par l’iproniazide : les malades appa-raissent plus toniques, plus joyeux, retrouvent de l’appé-tit, une sensation de bien-être alors que les lésions tuberculeuses ne semblent en rien améliorées. « La stimu-lation du système nerveux central » est reconnue comme un effet latéral marqué de l’iproniazide. En fonction de cette observation, les auteurs essaient le produit chez des déprimés sévères et chez des psychotiques régressés. Ils observent que ce produit s’avère effi cace sur les symptô-mes dépressifs et sur les symptômes psychotiques défi citai-res. Ils émettent l’hypothèse que l’iproniazide pourrait être un « énergizer psychique ». Les travaux ultérieurs confi rment l’activité stimulante de l’ipronizide, particuliè-rement chez les déprimés, et cette constatation préfi gure la classifi cation thérapeutique des antidépresseurs où, les cliniciens prescripteurs le savent, les inhibiteurs de la mono-amino-oxydase se situent au pôle psychotonique ou psychostimulant de cette classifi cation.

* Auteur correspondant.E-mail : h.loo@ch-sainte-anne.frL’auteur n’a pas signalé de confl its d’intérêts.

L’Encéphale (2007) Supplément 4, S123-S124

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L’absence d’a priori théorique, clinique et thérapeuti-que, de Roland Kuhn a permis la découverte des propriétés antidépressives de l’imipramine (Tofranil®).

La fi rme Geigy à Bâle synthétise un produit qui pourrait posséder des propriétés antipsychotiques proches de celle de la chlorpromazine. La nouvelle molécule possède un noyau tricyclique un peu différent de celui de la chlorpro-mazine, mais la même chaîne latérale. On évoque alors la possibilité d’une chlorpromazine puissante. Kuhn traite alors environ 300 cas de différentes psychoses avec des résultats médiocres ou ambigus mais manifestement infé-rieurs à ceux de la chlorpromazine. Avant un jugement défi -nitif, Kuhn décide d’étendre l’essai aux dépressions, sans qu’il y ait un rationnel véritable à cette orientation de la prescription : c’est l’intuition géniale de Kuhn qui ne se laissait pas enfermer dans un a priori théorique. Dès les premiers cas, Kuhn est convaincu que l’imipramine possède des propriétés antidépressives qui semblent se confi rmer dans les 40 cas suivants. Dans un article en 1957, Kuhn affi rme que tous les dérivés de la promazine n’ont pas de réelles propriétés antidépressives mais que l’imipramine :

est effi cace dans les dépressions endogènes,infl uence favorablement les dépressions qui paraissent réactionnelles,mais que les résultats dans les dépressions au cours des états psychotiques sont beaucoup plus incertains.

Après ces deux découvertes simultanées, qui n’ont aucun rapport l’une avec l’autre, comment va évoluer l’histoire des antidépresseurs ?

Il y aura par la suite la découverte d’autres IMAO sans réel progrès par rapport à l’iproniazine, et d’autres tricy-cliques. La seule véritable innovation au niveau des tricy-cliques fut l’apparition de deux composés au pouvoir sédatif anxiolytique puissant, très utile dans les formes anxieuses, agitées et suicidaires de dépression : l’amitrip-tyline (Elavil®, Laroxyl®) et la trimipramine (Surmontil®).

Une autre étape pour les antidépresseurs fut la recon-naissance d’indications thérapeutiques en dehors du champ de la dépression, notamment dans les troubles anxieux, phobiques et obsessionnels compulsifs. Les cliniciens avaient détecté aussi l’intérêt des petites doses d’antidé-presseurs sédatifs dans les troubles isolés du sommeil, mais cette indication n’est pas reconnue par les instances offi -cielles de nombreux pays.

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Une étape ultérieure fut la découverte dans les années 1970, d’antidépresseurs non IMAO et non tricycliques, dits antidépresseurs de deuxième génération.

La maprotiline (Ludiomil®) fut le premier représentant de ce groupe d’antidépresseurs de seconde génération mais beaucoup de ses caractéristiques la rattache en réalité aux tricycliques.Le premier antidépresseur véritablement non IMAO et non tricyclique fut la viloxazine (Vivalan®) dérivée des bêta bloquants dont l’effi cacité antidépressive peut être mise en doute.Quelques autres antidépresseurs, dits de nouvelle géné-ration sont découverts : nomifensive (Alival®) qui semble posséder une activité dopaminergique, la miansérine (Athymil®) doué d’un pouvoir sédatif.Puis arrive l’ère des inhibiteurs spécifi ques de la recap-ture de la sérotonine (ISRS) dont le plus illustre représen-tant est la fl uoxétine (Prozac®). Si c’est le plus ancien ISRS, il ne faut pas oublier que l’un des premiers ISRS fut découvert par un laboratoire français (laboratoire Pierre Fournier) à la même époque que la fl uoxétine : c’était l’indalpine (Upstène®), antidépresseur dont la puissance antidépressive était reconnue par tous les thérapeutes prescripteurs. Des problèmes d’acceptabilité, risque de neutropénie ou d’aplasie, ont incité le laboratoire à reti-rer l’indalpine du marché. Un jeune neurobiologiste de talent avait participé à la mise au point et à la caractéri-sation de cette nouvelle molécule : c’était Gérard Le Fur qui préside maintenant aux destinées de Sanofi -Aventis.Il y eut d’autres ISRS dont l’intérêt est certain, et nous avons maintenant dans cette grande famille un nouveau né. Nous allons donc nous pencher sur son berceau pour déterminer les qualités potentielles dans le champ des états dépressifs et éventuellement au-delà.

Je ne peux terminer cette introduction sans une pensée très reconnaissante pour tous nos orateurs qui vont nous faire bénéfi cier de leur savoir et de leur expérience avec talent. Nous ne pouvons que nous réjouir qu’il reste une trace de cette belle et instructive réunion grâce à un numéro spécial de l’Encéphale.

Enfi n ma gratitude se porte vers tous les responsables de la forme Sanofi -Aventis Maroc qui ont organisé avec rigueur ce congrès et qui m’ont honoré de leur confi ance en me deman-dant de la co-présider avec le Professeur F. Benchekroun.

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