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ahiers de nutrition et de diététique (2014) 49, 88—92
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
HYSIOLOGIE
a chémérine : une adipokinero-inflammatoire impliquéeans les maladies métaboliques
hemerin: An inflammatory adipokine involved in metaboliciseases
Henrike Sell a,∗, Christine Poitoub,c
a Paul-Langerhans-Group for Integrative Physiology, German Diabetes Center,Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,Auf’m Hennkamp 65, 40225 Düsseldorf, Allemagneb Unité 872 nutriomique, unité mixte de recherche (UMR) 872, centre de recherche desCordeliers, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris 6, institut national de la santé et de larecherche médicale, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, Francec Institut cardiométabolisme et nutrition, Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, FranceRecu le 9 octobre 2013 ; accepté le 29 octobre 2013Disponible sur Internet le 8 décembre 2013
MOTS CLÉSObésité ;Adipokine ;Inflammation ;Insulinorésistance ;Insulinosécrétion
Résumé Les données épidémiologiques montrent que l’obésité est le principal facteur derisque de développer des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2. Alors queles mécanismes qui sous-tendent ce lien sont encore insuffisamment compris, l’inflammationdu tissu adipeux et l’altération de ses fonctions, en particulier par la sécrétion de moléculesbioactives appelées adipokines semblent y contribuer largement. La chémérine, sécrétée parle tissu adipeux et dont la production est augmentée au cours de l’obésité, est un exemplede ces nouvelles adipokines de découverte récente. La concentration circulante de chémérineest non seulement augmentée dans l’obésité et les pathologies métaboliques associées maiségalement dans des pathologies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde.Si la chémérine joue un rôle dans le développement de l’inflammation, elle est aussi impliquéedans l’adipogenèse in vivo et in vitro et la régulation du métabolisme du glucose dans d’autrestypes cellulaires, comme les cellules musculaires squelettiques et les cellules endothéliales,en induisant une insulinorésistance. Inversement, la chémérine est décrite comme un facteurbénéfique essentiel pour le fonctionnement normal des cellules bêta pancréatiques. Des travauxde recherche sont maintenant nécessaires pour identifier d’autres sources de chémérine quele tissu adipeux lui-même et pour mieux comprendre les effets spécifiques de chémérine dansles différents organes au cours de l’obésité et des pathologies métaboliques.© 2013 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (H. Sell).
007-9960/$ — see front matter © 2013 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2013.10.004
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La chémérine : une adipokine pro-inflammatoire
KEYWORDSObesity;Adipokine;Inflammation;Insulin resistance;Insulin secretion
Summary Epidemiologicadeveloping metabolic diseaare incompletely understooadipose tissue in the form ometabolic diseases. Chemewhich might represent a premetabolic diseases. Circulainflammatory diseases. Thubut it also induces inflammtypes such as skeletal musessential factor for normasources of chemerin besidechemerin in the context of
© 2013 Société francaise de
Introduction
Il est maintenant clairement établi que le tissu adipeux (TA)n’est pas seulement un organe de stockage de l’énergie maisqu’il est également capable de synthétiser et de sécréterune multitude de facteurs qui agissent soit localement defacon autocrine et/ou paracrine, soit de facon endocrine.C’est la découverte de la leptine, hormone synthétisée parl’adipocyte et intervenant dans le contrôle de la prise ali-mentaire, qui a permis au TA d’acquérir le statut d’organeendocrine [1]. Ainsi le TA communique avec d’autres organescomme le muscle squelettique, le foie, le système cardio-vasculaire ou le système nerveux central. On désigne sousle terme « adipokines », l’ensemble des protéines produiteset sécrétées par le TA. Un grand nombre d’adipokines aété décrit ces dernières années, auxquelles des fonctionsphysiologiques variées sont associées, allant du contrôle dumétabolisme lipidique à l’adipogenèse et l’inflammation.
L’obésité est associée à une altération du TA caractériséepar une augmentation de la taille cellulaire, une infiltra-tion de cellules immuno-inflammatoires en particulier desmacrophages et par le développement de fibrose. L’état
inflammatoire du TA s’accompagne d’une augmentationdes adipokines sécrétées, aux propriétés souvent pro-inflammatoires et chémoattractives [2] et qui représententun lien potentiel entre l’obésité et le développement demaladies métaboliques associées comme le diabète ou lastéatose hépatique non alcoolique (NASH) [3]. La chémérinefaisant partie des adipokines de découverte ces dernièresannées, nous résumerons les travaux majeurs portant surcette molécule dans le contexte de l’obésité et des maladiesmétaboliques.La chémérine : une adipokine de découverterécente exprimée dans les cellulesinflammatoires, le tissu adipeux et le foie
La chémérine a été découverte initialement dans le contextedu psoriasis [4]. Ses capacités chémoattractives permettantle recrutement de différents types de cellules immunitairesont été décrites il y a une dizaine d’années [5]. Il existeplusieurs récepteurs de la chémérine incluant le chemokine-like receptor 1 (CMKLR1), le chemokine (CC-motif) receptorlike 2 (CCRL2) et le G protein-coupled receptor 1 (GPR1),tous exprimés sur des cellules du système immunitaire innéet adaptatif [6]. Par ailleurs, il est probable que certains
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dence demonstrates that obesity is the primary risk factor foruch as type 2 diabetes. While mechanisms underlying this linkdipose tissue inflammation and altered secretory output fromokines are contributing to the causal link between obesity and
a novel adipokine which is increased in the obese state and molecular link to type 2 diabetes and other obesity-associatedconcentrations of this novel adipokine are also increased in
emerin does not only regulate adipogenesis in vivo and in vitro and causes disturbances in glucose metabolism in other cellsells and vascular cells. Conversely, chemerin seems to be ana-cell function. Future research is needed to identify otheripose tissue and to further elucidate tissue-specific effects ofity and its associated metabolic complications.rition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
types de résidus protéolytiques c-terminaux de la chémé-rine servent de modulateurs inflammatoires sans liaisonligand/récepteur [7].
C’est dans un modèle murin que la chémérine a été iden-tifiée pour la première fois dans le TA [8]. Cette équipe a eneffet montré que la chémérine était sécrétée par le TA etsurexprimée dans le TA et le foie des rats obèses Psammomysobesus comparés à des rats de corpulence normale.
Ainsi, si le TA semble être un site important de productionde la chémérine, participant aux variations de sa concen-tration circulante, d’autres sites comme le foie où elle estégalement fortement exprimée, pourrait y contribuer. Il aété montré que sa concentration est augmentée dans le sangissu de la veine hépatique par rapport au sang veineux péri-phérique ou provenant de la veine porte, indiquant ainsi quele foie sécrète une partie de la chémérine circulante [9].
Chémérine et régulations métaboliques
Qu’apprend-on des modèles animaux ?La manipulation génétique de la chémérine et de ses
récepteurs dans différents modèles murins a contribué à cla-rifier le rôle de cette adipokine dans le développement del’obésité et de ses co-morbidités métaboliques.La surexpression virale de la chémérine chez la sourisKO pour le récepteur aux LDL, modèle de développementd’athérosclérose, soumise à un régime hypergras aboutit àune insulinorésistance en particulier au niveau du musclesquelettique [10] alors qu’il n’existe aucun changementmétabolique au niveau du TA ou du foie ni au niveau dutissu artériel (importance de l’athérosclérose). Par ailleurs,le poids, les paramètres lipidiques et vasculaires de ces sou-ris KO ne sont pas influencés par la surexpression de cetteadipokine.
Au contraire, des souris transgéniques ayant une pertecomplète de l’expression du récepteur de la chémérineCMKLR1 sont caractérisées par un gain de poids moindreet une meilleure tolérance au glucose comparées aux sou-ris contrôles [11]. En outre, ces souris développent moinsd’inflammation au sein du TA. Ces données suggèrentque CMKLR1 joue probablement un rôle important dansl’adipogenèse et l’expansion du TA en lien avec des modifi-cations métaboliques et inflammatoires du TA.
Des données obtenues in vivo dans différentes souchesde souris indiquent des effets différents de la chémérine surla tolérance au glucose dépendants de l’expression de ces
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écepteurs. Bien que l’infusion de la chémérine ne changeas la tolérance au glucose des souris maigres, ce traitementhez des souris obèses (ob/ob et db/db, ou souris soumises
un régime gras) induit une intolérance au glucose [12].imultanément, l’expression de certains types de récepteurse la chémérine est augmentée mais seulement chez lesouris obèses et dans les tissus sensibles à l’insuline.
Contrairement aux souris KO pour le récepteur CMKLR1,es souris déficientes en chémérine ne sont pas protégéesontre l’obésité et l’intolérance au glucose. De facon sur-renante, ces souris sont caractérisées par une diminutione la tolérance au glucose parallèlement à une amélioratione l’inflammation du TA [13]. Pour expliquer ces observa-ions paradoxales, les auteurs de l’étude ont mis en évidencen lien entre la chémérine et la régulation de la fonction desellules bêta-pancréatiques qui expriment la chémérine eton récepteur CMKLR1. En effet, la perte de fonction de lahémérine in vivo et in vitro est associée à une diminutione la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose, aussi bienans des îlots isolés que dans des lignées cellulaires. Ainsi,’expression de cette adipokine dans le pancréas sembleénéfique et nécessaire au bon fonctionnement des cel-ules bêta. Au niveau du TA, la diminution de l’inflammationhez la souris KO témoigne de l’implication probable de lahémérine dans l’infiltration par des cellules immunitairesu TA.
odèles cellulaires et tissulaireses expériences in vitro montrent que l’expression de ché-érine augmente durant la différentiation des adipocytes
8,14], et qu’une répression virale de l’expression de lahémérine et de son récepteur CMKLR1 empêche la différen-iation des pré-adipocytes. Au sein du TA, l’expression de lahémérine est régulée par l’insuline et par la metformine15] ainsi que par des cytokines pro-inflammatoires [16].otre équipe a montré que la sécrétion de la chémérine estugmentée dans des adipocytes de sujets obèses et corrélée
la taille adipocytaire [14]. L’augmentation de la sécré-ion adipocytaire de chémérine s’associe à une résistance
l’insuline et à une diminution de l’action anti-lipolytique
u niveau adipocytaire. De plus, sur des adipocytes humainsis en culture, la chémérine induit une insulinorésistance,n modifiant la signalisation d’insuline et la captation dulucose et stimule la lipolyse basale [16,17]. Par contre,ne stimulation plus courte avec une concentration de ché-érine plus basse active la signalisation de l’insuline et la
aptation du glucose [18].En plus de son effet autocrine sur l’adipogenèse et le
étabolisme adipocytaire, la chémérine a une action para-rine puisqu’elle stimule la signalisation pro-angiogénique initro, ce qui pourrait contribuer à accroître la vascularisa-ion du TA [19]. La chémérine régule elle-même de faconndocrine l’expression de cytokines pro-inflammatoiresomme TNF-alpha et IL-1 bêta dans d’autres types cellu-aires en particulier les cellules endothéliales [20].
Enfin, la chémérine agit sur les cellules musculaires.’effet négatif de la chémérine sur le métabolisme desyocytes squelettiques a été bien démontré par des études
n vivo chez la souris. La chémérine stimule de facon accruet chronique plusieurs voies de signalisation du stress cel-ulaire et de l’inflammation (ERK-MAPK et Nuclear FactorNF)-�B) [14]. En parallèle, on observe une altération de laignalisation de l’insuline via le récepteur Insulin Receptorubstats 1 (IRS1) et la Protein kinase B/Akt. L’injectione chémérine s’accompagne d’une captation du glucose
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H. Sell, C. Poitou
iminuée après stimulation avec de l’insuline, témoignant’une insulinorésistance. Cet effet de la chémérine peuttre prévenu par la contraction des myocytes squelettiques21].
Ainsi les modèles animaux et les expérimentations cellu-aires ont permis de montrer l’implication de la chémérineans l’insulinorésistance et le métabolisme de plusieurs cel-ules ou tissus clés ayant un rôle dans le développementes pathologies métaboliques comme les tissus adipeux etusculaires.
hémérine, pathologies métaboliques etégulations nutritionnelles
ne série d’études cliniques a démontré ces dernièresnnées que la concentration circulante de la chémé-ine est augmentée au cours de l’obésité, corrélée à’IMC et à plusieurs paramètres métaboliques comme lalycémie et l’insulinémie ainsi que certains paramètresipidiques [22]. Ceci a également été démontré dans uneopulation d’enfants obèses [23]. De plus, à IMC compara-le, les patients diabétiques présentent une concentrationignificativement plus élevée, comparés à des patientsormoglycémiques. Inversement, des sujets obèses métabo-iquement sains ont des taux de chémérine plus bas que desujets ayant une insulinorésistance [24]. Dans cette étude,a concentration de chémérine était corrélée à la masserasse viscérale, la taille des adipocytes et l’infiltration deacrophages dans le TA.Chez des patientes ayant des ovaires polykystiques,
athologie associée à l’obésité et l’insulinorésistance, lahémérine sérique est aussi augmentée [15]. D’autresathologies associées à l’obésité s’accompagnent d’une aug-entation des concentrations sériques de chémérine comme
e syndrome d’apnées du sommeil (SAS) ou les atteintesépatiques (Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD))25,26].
Une augmentation de la chémérine sérique est aussiécrite dans le contexte de maladies inflammatoires [9]
omme la polyarthrite rhumatoïde [27] et la maladie derohn [28], indépendamment de l’IMC.La concentration sanguine de la chémérine diminuearallèlement à une réduction de poids. Après interven-ion diététique caractérisée par une faible réduction despports alimentaires, la chémérine diminue de faconodérée [29,30]. Au contraire, une perte de poids et
urtout de masse grasse, drastique après une chirurgieariatrique s’accompagne d’une réduction majeure de
chémérine d’environ 30 % à un an et 40 % à deux ans25]. Les variations au cours du temps sont différentesans les deux cas. En effet, alors qu’au cours de la phasee stabilisation de l’intervention diététique la chémérineemonte, sa concentration continue de baisser dans la phasee stabilisation du poids après une chirurgie bariatrique.’activité physique pourrait aussi moduler la concentrationanguine de la chémérine puisqu’il a été montré que la ché-érine baisse après une intervention modifiant l’activitéhysique sans entraîner de réduction de poids [30]. Enutre, plusieurs études montrent de facon concordante uneorrélation entre la baisse des taux de chémérine et unemélioration de la sensibilité à l’insuline et une diminutione l’inflammation dans le TA [25,29,30]. En parallèle de laerte de poids après chirurgie bariatrique, l’expression dea chémérine diminue de facon significative dans le tissu
La chémérine : une adipokine pro-inflammatoire 91
mpliq
Figure 1. Principaux effets de la chémérine sur plusieurs tissus iadipeux sous-cutané et viscéral alors que l’expression deson récepteur CMKLR1 reste stable [30].
Ainsi, les études in vivo chez l’homme renforcent lesétudes animales et cellulaires montrant que la chémérineest une adipokine fortement impliquée dans les régulationsmétaboliques en particulier l’insulinorésistance (Fig. 1).
Conclusion
La chémérine circulante est augmentée chez les patientsobèses et atteints de maladies métaboliques associéesà l’obésité mais également dans d’autres étatsd’inflammation chronique. De nombreuses données in vivochez le rongeur, in vitro sur les modèles cellulaires et chezl’homme suggèrent que la chémérine représente un lienmoléculaire entre l’obésité et les altérations métaboliquesassociées en particulier à l’insulinorésistance. Les méca-nismes de régulation métabolique et inflammatoire ainsique l’origine de la chémérine ne sont pas complètementclarifiés, même si le TA semble être un organe parti-culièrement important, conférant à cette protéine sonstatut d’adipokine. Des études d’invalidation animale etspécifique des tissus devraient permettre, à l’avenir, demieux comprendre son rôle dans la physiopathologie desorganes impliqués et dans le dialogue inter-organe, aucentre des mécanismes en jeu dans le développement desmaladies métaboliques.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent de ne pas avoir de conflits d’intérêtsen relation avec cet article.
ués dans les régulations du métabolisme.
Remerciements
Le premier auteur tient à remercier le Pr Karine Clémentet les membres de son équipe pour leur large et généreusecontribution scientifique aux travaux résumés en partie danscet article.
Cet article est basé en partie sur une publication du pre-mier auteur paru dans la revue « Spitzenforschung in der
Diabetologie : innovationen und Auszeichnungen 2012/13 »publié par ALPHA Informations-GmbH/Lampertheim (ISSN :1861-4620).Références
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