Réanimation (2008) 17, 251—258

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MISE AU POINT

La colistine en réanimationColistin in the intensive care unitD. Frasca, C. Dahyot-Fizelier, O. Mimoz ∗

Département d’anesthésie-réanimation, Inserm ERI-23, CHU de Poitiers, université de Poitiers,2, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers cedex, France

Disponible sur Internet le 21 fevrier 2008

MOTS CLÉSColistine ;Colistiméthate ;Antibiotique ;Pharmacocinétique ;Infection nosocomiale

Résumé L’usage de la colistine s’est répandu au cours des dernières années avec l’apparitionde bactéries à Gram négatif multirésistantes. En réanimation, cet antibiotique initialementabandonné en raison d’une toxicité supposée, revient en première ligne pour le traitementdes infections à Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa multirésistants. Danscette situation, la colistine est le plus souvent utilisée par voie intraveineuse et en association.Malheureusement, la pauvreté des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques bienconduites actuellement disponibles ne permet pas d’optimiser son administration afin d’obtenirune efficacité maximale et diminuer le risque d’effets indésirables.© 2008 Société de réanimation de langue francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droitsréservés.

KEYWORDSColistin;

Summary The use of colistin has increased during the last years with the appearance ofGram-negative multidrug-resistant bacteria. In the intensive care, this antibiotic initially deser-ted because of its suspected toxicity, is now used for the treatment of infections due toAcinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa resistant to virtually all antibiotics.

Colistimethate;

Antibiotic;Pharmacokinetics;Nosocomial infection

In this indication, colistin is usually given intravenously and in combination. Unfortunatelybecause high-quality colistin pharmacokinetic and pharmacodynamic studies are sparse, howto deliver colistin in order to obtain maximal efficacy and to reduce drug toxicity remains

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unknown.© 2008 Société de réanimatréservés.

Introduction

La découverte de la pénicilline suivie par celle desautres antibactériens au cours du siècle dernier a per-mis d’accroître l’espérance de vie de plus de dix ans.Cependant, ce progrès essentiel de la médecine moderne

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : o.mimoz@chu-poitiers.fr (O. Mimoz).

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1624-0693/$ – see front matter © 2008 Société de réanimation de languedoi:10.1016/j.reaurg.2008.01.005

e langue francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits

omporte des inconvénients, c’est pourquoi l’on parle deparadoxe des antibiotiques ». Ce paradoxe est la consé-uence du développement des résistances liées à une largetilisation (et parfois abusive) des antibiotiques, conjuguéela pénurie de nouvelles molécules, limitant l’arsenal thé-

apeutique contre les infections à bactéries résistantes.

a multirésistance aux antibiotiques concerne principale-ent les bactéries à Gram négatif, dont certaines souches’Acinetobacter sp. et de Pseudomonas sp. rencontrées enéanimation sont devenues résistantes à la quasi-totalité desntibiotiques actuellement disponibles. C’est pourquoi des

francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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olécules anciennes, délaissées à cause de leur toxicité sup-osée comme la colistine, constituent parfois la seule alter-ative et reviennent en première ligne pour le traitement’infections à bactéries à Gram négatif multirésistantes [1].

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) de laolistine date de 1958. En raison de sa toxicité rénalerésumée, elle a été peu à peu remplacée par d’autresntibiotiques considérés moins toxiques. Plusieurs étudesyant décrit l’efficacité de la colistine dans le traitement’infections à Acinetobacter baumannii ou Pseudomonaseruginosa multirésistants, cette molécule a souvent étérescrite dans des indications thérapeutiques de dernierecours [2]. Néanmoins, très peu d’études pharmacociné-iques, pharmacodynamiques et toxicologiques fiables ontté menées à ce jour avec cet antibiotique, constituant uneacune majeure pour permettre l’optimisation thérapeu-ique afin d’accroître le rapport bénéfice-risque et de limiter’apparition de mutants résistants. Par exemple, la plupartes données pharmacocinétiques disponibles sont anciennese 20 ans et des études récentes les remettent en cause.ien que l’AMM recommande de diminuer les doses chez leatient insuffisant rénal, elle ne précise pas les modalités’adaptation posologique pour des patients de réanimationécessitant une épuration extrarénale.

En réanimation, le développement de mutants’Acinetobacter baumannii et de Pseudomonas aeruginosaésistants à l’imipenème, responsables de pneumopathiescquises sous ventilation (PAV), s’est accéléré au cours desix dernières années. Ces infections nosocomiales, parmies plus difficiles à traiter, sont responsables d’une mortalitémportante et d’épidémies difficiles à contrôler au sein deservices de soins [3]. La colistine suscite un regain d’intérêtour le traitement des infections à bacilles à Gram négatifultirésistants en réanimation, une synthèse des données

cquises jusqu’à ce jour est alors pertinente.

harmacologie de la colistine

a colistine est un polypeptide de la famille des polymyxinesu groupe E, produit par Bacillus polymyxa subspecies colis-inus. Il s’agit d’un mélange complexe d’au moins 30

omposés, dont les deux majeurs sont la colistine A (poly-yxine E1) et la colistine B (polymyxine E2) [4]. La colistineet la colistine B diffèrent par une chaine d’acide gras en

osition terminale (Fig. 1).

igure 1 Structure de la colistine A et B (polymyxine E1 et E2)12]. Polymyxine E1 (colistine A) : R : acide 6-méthylctanoïque ;olymyxine E2 (colistine B) : R : acide 6-méthylheptanoïque ;AB : acide �,�-diaminobutyrique ; Thr : threonine ; Leu : leu-ine.

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D. Frasca et al.

En France, la colistine est commercialisée sous deuxormes galéniques : le sulfate de colistine pour un usagear voie orale ou cutanée et le colistiméthate sodiqueméthane-sulfonate de colistine), moins toxique et moinsuissant, pour un usage parentéral ; les deux formes sontdministrables sous forme d’aérosol (Tableau 1). Le colis-iméthate sodique est obtenu en ajoutant à la colistine duormaldehyde et du bisulfite de sodium [5]. Il est instable enilieu aqueux, et est hydrolysé en une trentaine de dérivéséthane-sulfonés et en colistine, molécule beaucoup plus

table dans le plasma humain. La vitesse d’hydrolyse estonction du temps et de la température de la solution. Leolistiméthate sodique n’a pas d’effet antibactérien propre,u moins vis à vis de Pseudomonas aeruginosa et est consi-éré comme une prodrogue de la colistine [6].

Le sulfate de colistine (Colimycine®, Laboratoiresanofi-Aventis, Paris) est commercialisé sous forme deomprimés. Le colistiméthate sodique (Colimycine®, Labo-atoires Sanofi-Aventis, Paris) est distribué sous forme deoudre à reconstituer avec du sérum physiologique pourdministration par voie intraveineuse ou aérosol. Il existeans différents pays deux formes commerciales de colis-iméthate sodique, l’une avec titration et étiquetage ennités internationales (UI), l’autre en milligramme de colis-ine base. En France, la seule formulation disponible estibellée en UI avec équivalence en milligramme de colis-ine base (100 000 UI = 80 mg de colistiméthate = 33,3 mg deolistine base).

Cette mise au point concerne essentiellement le colis-iméthate sodique (Colimycine®), formulation galéniquentraveineuse de la molécule, seule forme administrable auxatients de réanimation. En effet, le sulfate de colistine ete colistiméthate sodique ne sont pas absorbés au niveau dea muqueuse digestive.

harmacocinétique

es premières études pharmacocinétiques menées avec laolistine ont été réalisées il y plus de 20 ans à l’aide deéthodes microbiologiques ; ces méthodes permettent uneesure du pouvoir antibactérien d’un échantillon biologique

ans séparer l’activité de la molécule mère de celle dees métabolites éventuels. L’hydrolyse spontanée dans leschantillons biologiques du colistiméthate sodique en deombreux dérivés et en colistine rend caduque le résultate ces études. Deux méthodes de dosage par chromato-raphie liquide haute performance (HPLC) mises au pointécemment ont permis de déterminer les concentrationspécifiques de colistine et de colistiméthate sodique danses échantillons biologiques [7,8]. Le colistiméthate sodiquepparaît comme majoritairement éliminé par voie rénalerâce à un mécanisme de sécrétion tubulaire alors qu’uneoindre fraction est hydrolysée en colistine. La colistine

st majoritairement éliminée par voie non rénale par desécanismes non élucidés et subit une importante réabsorp-

ion tubulaire (Fig. 2) [9]. Aucune excrétion biliaire des deux

omposés n’a été rapportée chez l’homme.

Chez des patients atteints de mucoviscidose, avec uneonction rénale normale, et traités par du colistiméthateodique par voie intraveineuse, le rapport moyen des sur-aces sous courbe des concentrations de colistine et de

La colistine en réanimation 253

Tableau 1 Présentations commerciales de la colistine (Colimycine®) et posologies recommandées par l’AMM, d’après [18].

Colimycine® injectable Colistiméthate sodique IM IVFlacon de 500 000 UI (= 40 mgde colistimethate = 16,6 mg decolistine base)

50 000 à 150 000 UI/kg par jourdeux ou trois injections IM ouperfusion lente

Flacon de 1 000 000 (= 80 mgde colistimethate = 33,3 mg decolistine base)

Insuffisance rénaleClairance de la créatinine(mL/minute)

Posologies conseillées

Solvant : solutionisotonique de chlorure desodium

Cl > 80 50 000 UI/kg par jour80 > Cl > 30 30 000 UI/kg par jour30 > Cl > 5 15 000 UI/kg par jourCl < 5 1 000 000 UI tous les deux ou

trois joursAnurie 1 000 000 UI après chaque

dialyse

Colimycine® comprimés Sulfate de colistine Adulte Enfant de plus de 6 ans1 500 000 UI (soit 50 mg decolistine base) par comprimé

100 000 à 150 000 UI/kg parjour (soit 1 comprimé par 10 kget par jour en trois ou quatreprises)

Posologie moyenne de250 000 UI/kg par jour, soitun comprimé de 1,5 MUI par6 kg et par jour en trois ouquatre prises

Colimycine® poudre etsolvant pour inhalation

Colistiméthate sodique 1 à 6 millions d’UI par jour, enune à trois prises. La durée del’inhalation est environ 5 à10 min pour une inhalation de1de

Flacon de 1 000 000 UI (= 80 mgde colistimethate = 33,3 mg decolistine base)

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Solvant : solution isotonique dechlorure de sodium

colistiméthate sodique en fonction du temps, à l’étatd’équilibre, est de 0,69 ± 0,16 avec une demi-vie moyennede la colistine deux fois plus importante que celle ducolistiméthate (124 ± 52 minutes contre 251 ± 79 minutes)[10]. Le volume de distribution et la clairance totalemoyens du colistiméthate sodique est de 340 ± 95 ml/kg et2,01 ± 0,46 ml/minute. La liaison de la colistine aux pro-téines est faible, de l’ordre de 50 % chez le rat, le chien

et le mouton [11].

Chez les patients insuffisants rénaux, l’accumulationdu colistiméthate sodique, alors dirigé vers la voie del’hydrolyse (Fig. 2), aboutit à une élévation des concen-trations plasmatiques de colistine, justifiant une adaptation

Figure 2 Voies d’élimination du colistiméthate sodique et dela colistine après administration parentérale de colistiméthatesodique chez l’homme. D’après [12].

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MUI (solution reconstituée3 ml)

osologique selon les recommandations de l’AMM [12]. Poures patients de réanimation avec défaillance rénale traitésar épuration extra-rénale, les données pharmacocinétiquesanquent. Il est seulement précisé dans l’AMM que la colis-

ine n’est pas éliminée par l’hémodialyse. Une récenteevue de la littérature concernant l’adaptation posologiquees antibiotiques, notamment de la colistine en réanimationors d’hémodialyse ou d’hémofiltration continue, préconisee maintien de chaque dose avec espacement des intervalles’administration (2,5 mg/kg de colistine base — environ5 000 UI/kg — toutes les 48 heures) [13]. Ces informationsont contredites par les données du seul cas disponible d’uneatiente de réanimation, insuffisante rénale sous hémofil-ration veino-veineuse continue, traitée par colistiméthateodique (6,6 mg/kg toutes les 48 heures) pour une pneu-opathie à Pseudomonas aeruginosa multirésistant [14] ;

’étude pharmacocinétique montre que 7,61 % du colistimé-hate sodique et 2,58 % de la colistine sont éliminés dans’ultrafiltrat et que les taux plasmatiques de colistine sontn dessous de la CMI pour cette bactérie (1 mg/mL) pen-ant 42 heures sur 48 heures (intervalle de réinjection duolistiméthate sodique), soit 88 % de l’intervalle entre deuxdministrations. Cette étude évoque une élimination de’antibiotique par l’hémofiltration. Ainsi, l’adaptation poso-ogique de la colistine chez les patients traités par épurationxtrarénale doit faire l’objet d’essais cliniques visant à cla-

ifier les recommandations. De la même manière, des étudesharmacocinétiques de la colistine et de sa prodrogue réa-isées chez les patients de réanimation sont indispensablesfin de connaître leur profil cinétique et d’identifier les fac-eurs de variabilité.

254 D. Frasca et al.

Tableau 2 Spectre d’activité de la colistine parmi les bacilles à Gram négatif [18].

Entérobactéries Pseudomonas Autres bacilles à Gram négatif Anaérobies

Germes sensibles E. coli P. aeruginosa Acinetobacter B. melaninogenicusCitrobacter P. fluorescens S. maltophilia B. oralisKlebsiella P. putida MoraxellaEnterobacter P. maltophilia H. influenzaeMorganella BordetellaSalmonella PasteurellaShigella L. pneumophila

Germes résistants Proteus P. pseudomallei V. cholerae B. fragilisProvidencia P. cepacia V. el torSerratia P. pickettiBrucella

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Les paramètres pharmacocinétiques tissulaires, au sitee l’infection, de la colistine après administration intravei-euse de colistiméthate sodique ont été très peu étudiés.es études anciennes rapportent une diffusion limitéeans la plèvre, le poumon et l’os [11]. Une étude chezeux patients, utilisant une méthode de dosage microbio-ogique, rapporte des concentrations de colistine dans leiquide céphalorachidien de l’ordre de 25 % des concentra-ions plasmatiques correspondantes [15]. L’administrationous forme d’aérosol se caractérise par une résorptionystémique négligeable. Dans une étude menée chezinq patients atteints de mucoviscidose, les taux plas-atiques de colistine, après administration de 160 mg de

olistiméthate sodique en nébulisation, sont très faiblesCmax < 0,064 mg/L) [16]. Des résultats similaires ont étéetrouvés avec le sulfate de colistine, avec des taux plas-atiques minimes (Cmax = 0,12 ± 0,02 mg/L) alors que les

oncentrations moyennes dans les sécrétions bronchiques4 mg/mL) restent élevées 12 heures après l’administration17].

harmacodynamie

e spectre antibactérien de la colistine est étroit, limité àertains bacilles à Gram négatif (Tableau 2). Elle n’est pasctive sur les cocci à Gram positif ou négatif, les bacilles àram positif, la majorité des anaérobies, les champignonst les parasites. La colistine est potentiellement active surycobacterium tuberculosis, M. xenopi et M. intracellu-

are. Elle exerce un effet bactéricide rapide en agissantomme agent détergent sur la membrane cytoplasmiquees bactéries quiescentes ou en phase de croissance rapide.’augmentation de la perméabilité de la membrane externenduit une fuite du contenu cellulaire et la mort cellulaire18].

La bactéricidie de la colistine est de typeconcentration-dépendante » contre Acinetobacter

aumannii et Pseudomonas aeruginosa, avec un effetost-antibiotique modeste observé seulement aux concen-rations élevées [11,12]. Dans un modèle de pneumopathie

Acinetobacter baumannii chez des souris immunocom-étentes, l’activité bactéricide du colistiméthate sodique

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tait la plus faible comparativement à l’imipenème, laobramycine et la rifampicine. Néanmoins, la quantitée colistine issue de la dégradation du colistiméthateodique n’a pas été quantifiée ce qui constitue un biais nonégligeable pour l’évaluation de l’activité bactéricide dea molécule [19]. La détermination de la CMI pose ainsi unroblème. En 2005, l’US Clinical and Laboratory Standardsnstitution (CLSI) a recommandé une standardisation desests de détermination de la CMI pour la colistine entilisant le sulfate de colistine et non le colistiméthateodique [20]. En effet, le colistiméthate sodique est unerodrogue dont l’activité antibactérienne est très faible,oire nulle sur Pseudomonas aeruginosa. De plus, il estydrolysé en plusieurs composés dont la colistine en milieuqueux avec pour conséquence un mélange en proportionariable dans le temps de plusieurs substances compliquantargement l’interprétation des résultats.

La Société francaise de microbiologie et le CLSI recom-andent une CMI ≤ 2 mg/L pour caractériser la sensibilité’une bactérie à la colistine et > 2 mg/mL pour qualifier laésistance, alors que la British Society for Antimicrobial Che-otherapy recommande une CMI ≤ 4 mg/mL pour qualifier

a sensibilité et ≥ 8 mg/mL pour définir la résistance. Cetteariabilité dans le choix des breakpoints s’explique par laauvreté des données pharmacocinétiques et pharmacody-amiques actuellement disponibles [1].

À ce jour, les paramètres pharmacocinétiques-harmacodynamiques classiques (Cmax/CMI, SSC/CMI etT > CMI) prédictifs de l’efficacité de la colistine n’ontas été clairement établis à partir d’études in vitro, deodèles animaux ou d’essais cliniques. Le meilleur schéma’administration de la colistine reste donc à définir.

oxicité systémique

a toxicité neurologique et néphrologique potentielle de laolistine a conduit à restreindre son utilisation durant les 40

nnées qui ont suivies sa commercialisation [21]. Pourtant,elle-ci est probablement liée à une mauvaise connaissancee la molécule, en particulier, à l’utilisation de posologieslevées ou à l’absence d’ajustement posologique en pré-ence d’une insuffisance rénale.

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VDlélinat60 % [24,23]. Une étude a cependant montré une effica-

La colistine en réanimation

La néphrotoxicité de la colistine se manifeste essentielle-ment par une néphropathie tubulaire aigue, à l’origine d’unediminution de la clairance de la créatinine. Elle a surtoutété rapportée chez les patients atteints de mucoviscidose,ce qui a motivé le développement de la nébulisation. Cepen-dant, les études récentes dans cette population retrouventune néphrotoxicité moindre de la colistine par compa-raison à celle des aminosides pourtant largement utilisés[22]. Chez le patient de réanimation, le risque rénal dela colistine a peu été évalué. Classiquement, elle survientdans les quatre premiers jours suivant le début du trai-tement et se poursuit une à deux semaines après l’arrêtde celui-ci ; néanmoins, la fonction rénale se corrige habi-tuellement en trois à neuf semaines. Pour d’autres, lanormalisation de la fonction rénale s’observe dès l’arrêtdu traitement. Alors que les premiers travaux suggèrentune incidence élevée de néphrotoxicité avec l’utilisationde la colistiméthate sodique, une analyse attentive de cesétudes révèle une exagération du risque pouvant être attri-buée à une sélection inappropriée des patients et à unmonitorage inadapté. Ainsi, dans deux études récentes,une insuffisance rénale a été observée chez seulement14 % [23] et 18,6 % [3] des patients de réanimation ayantrecu du colistiméthate sodique. Dans une étude compa-rant l’efficacité de la colistine à celle de l’imipénème dansle traitement de pneumopathies acquises sous ventilationmécanique à A. baumannii, la survenue d’une insuffisancerénale a été comparable quelque soit le traitement admi-nistré [24].

Les données sur le risque neurotoxique sont encoreplus limitées. La toxicité neurologique est, comme la toxi-cité rénale, dose-dépendante. Elle se manifeste lors del’utilisation de posologies élevées par des paresthésiesdes extrémités et péribuccales, une fatigue, des ver-tiges, des troubles visuels, une ataxie, une désorientationtemporospatiale, un syndrome confusionnel et un blocageneuromusculaire, pouvant conduire à une insuffisance res-piratoire aiguë, voire à une apnée [25]. Une prolongationde la curarisation induite lors de l’utilisation concomitanted’agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants estrapportée dans quelques observations cliniques anciennes etfait l’objet d’une mise en garde dans l’AMM. Cet effet indé-sirable pourrait contribuer à majorer les neuromyopathiesdes patients de réanimation, bien qu’aucune étude n’ait pule confirmer.

Les mécanismes de la toxicité neurologique et néphro-logique sont mal connus et lorsqu’elles sont observées, cestoxicités sont habituellement réversibles à l’arrêt du trai-tement [26]. Par voie inhalée, aucun essai préclinique detoxicité n’a été effectué. Cependant, les concentrationsplasmatiques négligeables de colistine après nébulisationlaissent supposer une toxicité systémique moindre de cettevoie d’administration [16,17].

Des cas de réactions d’hypersensibilité à la colis-tine ont également été rapportés, à type d’urticaire, derash cutané, de fièvre et de troubles gastro-intestinauxmodérés. Le risque de développement de colite pseudo-membraneuse existe comme avec tout antibiotique, mais

semble rare. Une contre-indication classiquement citéedans l’AMM est la myasthénie, bien qu’aucune étude récentene la documente. Enfin, en l’absence d’études de com-patibilité, la colistine ne doit théoriquement pas être

cdss

255

élangée avec d’autres médicaments, règle difficile àuivre chez les patients de réanimation souvent polymédi-ués.

En pratique, une tolérance acceptable a été observéevec une posologie journalière maximale de colistiméthateodique de 75 000 à 150 000 UI/kg repartie en deux ou troisrises [26,27]. Néanmoins, une adaptation posologique àa fonction rénale, une surveillance étroite de la fonctionénale et l’éviction d’autres médicaments réputés néphro-u neurotoxiques sont recommandées lors de son utilisation.a survenue d’une complication impose l’arrêt du traite-ent et une prise en charge symptomatique des défaillances

ventuelles.

ésistance

es résistances naturelles à la colistine ne concernentue les bactéries à Gram positif et quelques bacilles àram négatif (Tableau 2). Le potentiel de développemente résistances acquises à la colistine est classiquementaible, notamment lorsqu’elle est utilisée en association,t implique entre autres des modifications de la paroi bac-érienne. Ainsi, l’absence de résistance acquise en dépit’une utilisation intensive de la colistine par aérosol dansertains pays (Danemark, Royaume-Uni) s’expliquerait par’association à la ciprofloxacine orale chez les patientstteints de mucoviscidose. Dans cette population, le risque’apparition de mutants résistants à la colistine chez P.eruginosa est plus faible qu’avec la tobramycine [28].éanmoins, des souches d’Acinetobacter ou de Pseudomo-as résistants à la colistine sont de plus en plus souventapportés avec l’augmentation de l’usage de la colis-ine en réanimation, avec notamment isolement de clonesétérorésistants [29]. Ce phénomène pourrait être favo-isé par les posologies actuellement recommandées par’AMM probablement insuffisantes pour traiter les infec-ions nosocomiales à bactéries multirésistantes observéesn réanimation. La colistine étant souvent la dernière alter-ative thérapeutique, l’optimisation et la rationalisation deon utilisation par des études pharmacocinétiques et phar-acodynamiques bien menées, à ce jour manquantes, est

ndispensable.

tilisation en réanimation

oies d’administration — efficacité

oie intraveineuseès les années 1990, la redécouverte de la colistine pour

e traitement d’infection à bactéries multirésistantes até à l’origine de nombreuses publications démontrant’efficacité et la tolérance de cet antibiotique. L’usagentraveineux pour le traitement de sauvetage d’infectionsosocomiales à Acinetobacter baumannii et Pseudomonaseruginosa multirésistants chez des patients de réanima-ion s’est répandu, avec des taux de succès supérieurs à

ité médiocre du colistiméthate sodique aux doses usuellesans le traitement de pneumopathies en réanimation aveceulement 25 % de guérisons [30]. Quelques observations deuccès après administration intraveineuse de colistiméthate

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odique pour le traitement de méningites à Acinetobacteraumannii multirésistants, ont été rapportées. Néanmoins,a pauvreté des données pharmacocinétiques concernanta diffusion méningée de la colistine impose la plusrande prudence dans l’usage de la colistine dans cettendication.

Les schémas posologiques actuels, essentiellement empi-iques, reposent sur l’administration discontinue de laolistine. Dans les infections sévères, la Colimycine® injec-able peut être administrée par voie intraveineuse enerfusion d’une heure, en répartissant la dose journalièree 50 000 à 150 000 UI/kg par jour, en deux à trois perfusionsdonnées du Vidal®).

oie intrathécalefin d’éviter la toxicité systémique de la colistine, certainsuteurs ont proposé d’administrer l’antibiotique directe-ent au site infectieux. Quelques observations de succès

hérapeutiques après traitement de méningites nosoco-iales à Acinetobacter baumannii par injection intrathécale

40 000 à 125 000 UI en une injection journalière) ountraventriculaire (125 000 à 250 000 UI en deux injectionsournalières) de l’antibiotique ont été rapportées dans laittérature [31,32]. Malgré le manque — là encore — d’univeau de preuve suffisant pour édicter des recommanda-ions dans ces cas d’infections sévères du système nerveuxentral, il semble que cette option thérapeutique soit inté-essante en terme d’efficacité et de tolérance dans lesituations d’échecs aux traitements conventionnels. Néan-oins, des cas de convulsions ont été observés après

tilisation de posologies élevées.

érosol’expérience clinique de cette voie d’administration est sansoute la plus grande chez les patients atteints de mucovis-idose. Les effets indésirables, à type de rigidité thoraciquet de bronchospasme, sont moins fréquents avec le colisti-éthate sodique qu’avec le sulfate de colistine et peuvent

tre prévenus par l’administration première d’agents bêta2agonistes inhalés. L’existence d’une hyperréactivité bron-

hique augmente le risque de bronchoconstriction et justifiene évaluation rigoureuse du bénéfice-risque de l’utilisatione cette voie chez ces patients. La posologie journalière deolistiméthate sodique recommandée est de 1 à 6 millions’UI en deux ou trois aérosols. Ce traitement permet uneiminution significative de la colonisation des voies respi-atoires par Pseudomonas aeruginosa, avec une efficacitéaintenue dans le temps [33,34].En réanimation, le traitement d’infections bronchopul-

onaires nosocomiales par nébulisation reste anecdotique.e mode d’administration a été proposé comme adju-ant (colistine inhalée : 1,5 à 6 millions d’UI en trois ouuatre aérosols) d’un traitement antibactérien intraveineux’une pneumopathie acquise sous ventilation (PAV) dansne seule étude [35]. Celle-ci rapporte un succès thérapeu-ique (guérison ou amélioration clinique et bactériologique)

hez sept patients sur huit avec une excellente tolérance.éanmoins, dans l’attente d’études complémentaires, cetteoie d’administration doit être réservée aux patients enchec thérapeutique aux traitements conventionnels bienonduits.

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D. Frasca et al.

oie oralea colistine administrée par voie orale est utilisée poura décontamination digestive des patients immunodéprimésu atteints de cancer. En réanimation, la seule utilisationécrite de la colistine par voie orale se limite à la désin-ection digestive sélective dans le cadre de la préventiones pneumopathies acquises sous ventilation mécanique.ar ailleurs, une étude démontre une diminution significa-ive de la colonisation trachéale et bronchique des patientsont la cavité buccale était désinfectée par l’associationhlorhexidine-colistine [36].

La faible biodisponibilité de la forme orale de la colis-ine rend impossible d’utiliser cette voie dans le traitement’infections à germe multirésistants.

ssociations avec d’autres antibiotiques

n vitro, une synergie entre la colistine et la rifampi-ine a été retrouvée avec des souches d’Acinetobacteraumannii multirésistantes. Une synergie a également étébservée entre la colistine et la ceftazidime, la rifampicineu l’amikacine sur des souches de P. aeruginosa multiré-istantes [37—39]. Chez l’homme, peu d’études se sontntéressées à l’évaluation de l’efficacité de la colistinen association à d’autres antibiotiques dans le traitement’infections sévères. De plus, ces études sont rétrospec-ives et/ou ne disposent pas d’un groupe contrôle. Unetude réalisée chez des patients atteints de mucoviscidoset hospitalisés pour une exacerbation aiguë d’une infectionronchopulmonaire chronique à P. aeruginosa multirésis-ant a retrouvé une supériorité de l’association colistineun autre antibiotique à activité anti-pseudomonas (cef-

azidime, imipénème, azlocilline, pipéracilline, aztréonam,iprofloxacine) par rapport à une monothérapie par colistineeule [40]. Avec l’utilisation croissante de la colistine, cestudes encouragent à poursuivre les essais cliniques visantdémontrer l’efficacité et la tolérance de la colistine en

ssociation avec d’autres antibactériens afin de limiter lesésistances acquises.

onclusions

n réanimation, la colistine trouve une place stratégiqueans le traitement des infections sévères à bactéries àram négatif multirésistantes dont l’émergence est avéréeepuis plus de cinq ans. Aujourd’hui, pratiquement 50 ansprès la première commercialisation de la Colimycine®

t alors que son usage se répand, les données pharma-ocinétiques, pharmacodynamiques et toxicologiques fontruellement défaut. Dans les études récentes, il règnene confusion et des biais d’interprétation liés aux diffé-entes formes disponibles selon les pays et leur titrationn unité internationale (UI) ou milligramme (UI) de colis-iméthate ou de colistine base. Le risque est grand deonder le traitement d’infections nosocomiales sévères sures données obsolètes et avec des posologies probable-

ent insuffisantes. Si les résistances acquises à la colistine,

n raison d’un usage inadapté, venaient à se répandreans les unités de soins intensifs, le praticien se trou-erait face à une situation précaire. Plus que jamais oneut considérer que dans le domaine de l’antibiothérapie,

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La colistine en réanimation

« pas de nouvelle » signifie « mauvaise nouvelle ». La pénu-rie de nouvelles molécules nous oblige à rationaliserl’usage d’un médicament ancien tel que la colistine. Il estdonc urgent de mettre en place des essais cliniques afind’optimiser, grâce aux modélisations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, les schémas posologiques.

Conflits d’intérêts

Pas de conflit d’intérêt à déclarer.

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