LA MUCOVISCIDOSE

1 - Epidémiologie – Physiopathologie

2 - Séméiologie

2.1 - Manifestations respiratoires

2.2 - Manifestations digestives

2.3 - Manifestations hépatiques

2.4 - Autres manifestations

3 - Diagnostics positif / antenatal

3.1 - Dosage de la trypsine

immuno-réactive –TIR)

3.2 - Test de la sueur

3.3 - Recherche de la mutation

4 - Traitement

4.1 - Prise en charge respiratoire

4.1.1 - Kinésithérapie respiratoire

4.1.2 - Antibiothérapie

4.1.3 - Autres mesures

4.2 - Prise en charge digestive et

nutritionnelle

5 - Nouvelles voies « thérapeutiques »Pr. Marie-Madeleine GALTEAU

3èA/5èA

Epidémiologie – Physiopathologie

Maladie génétique la plus fréquente dans la population « caucasienne » à transmission selon mode autosomique récessif

Incidence : 1/2500 naissances vivantes soit 250 nx cas/an soit 4000 à 6000 sujets atteints en France à ce jour

Hétérozygotes (sains) : env. 4 % de la population

Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et à sécrétion muqueuse

Principalement touchés : appareil respiratoire, tube digestif et glandes annexes, glandes sudoripares, tractus génital

Circonstances de découverte très variables : de ileus méconial (10% des NN atteints) à aucun symptôme jusqu’à adolescence

Aucun traitement efficace mais seulement symptomatique

Espérance de vie : actuellement 25-30 ans ( avec précocité de prise en charge)

Gène CF (250 kb):

- Localisé sur le chromosome 7 en 7q31

- Code pour la protéine CFTR

(Cystic Fibrosis Conductance Regulator : régulateur

transmembranaire d’une conductance )

- Plus de 1000 modifications identifiées sur ce gène

Protéine CFTR (1480 aa) :

- Rôle de canal pour l’ion chlorure dans les

cellules épithéliales

- Autres rôles

Structure schématique de la protéine CFTR

domaine

extracellulaire

domaine

intracellulaire

N-Gly

Phe508

Cl -

domaine

transmembranaire

Riordan et al. 1989 – P. Fanen

TMD-2TMD-1

ATP

Phosphorylations

Schwiebert et al. 1999 – P. Fanen

Fonctions de la protéine CFTR

Welsh & Smith, 1993 – P. Fanen

Classification des mutations du gène CFTR

Classe V défaut de stabilité ARNm

Classe VI : défaut de stabilité prot.

Modifications les plus fréquentes du gène CFEtude collaborative en France

F508 67,18

G542X 2,86

N1303K 2,10

1717-1G>A 1,31

G551D 0,98

W1282X 0,91

R553W 0,89

I507 0,70

1078delT 0,66

2183AA>G 0,64

R1162X 0,44

3659delC 0,39

R347P 0,34

R334W 0,31

621+1G>T 0,26

R117H 0,15

S1251N 0,15

E60X 0,13

Claustres et al., 2000

Relations Génotype/Phénotype

Fonction pulmonaire, âge de début et taux de Cl- dans sueur

peu corrélés à un génotype particulierF508

Env. moitié des patients atteints homozygotes forme classique Homozygotes ont forme plus sévère que hétérozygotes

Patients composites F508 / A455E

Atteinte pulmonaire modérée

R117H Forme adulte avec atteinte des canaux déférents

Séméiologie

Manifestations respiratoires

• Obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux

• Infections répétées à germes opportunistes : - Staphylococcus aureus- Haemophilus influenzae- Pseudomonas aeruginosa (résistant à de nombreux antibiotiques agent pathogène unique des voies respiratoires)

Manifestations digestives

- Ileus méconial : occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais.

- Insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) due à l’obstruction des canaux excréteurs

- Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption

Manifestations hépatiques

- Hépatomégalie : 30% des cas

- Insuffisance hépatique (9% des cas) due à l’obstruction des voies biliaires intra ou extra hépatiques

- Cirrhose biliaire : 2-5% des cas

Autres manifestations

- Anomalies des glandes sudoripares excès de sel dans la sueur

- Perte excessive de sel déshydratation aiguë si exposition chaleur

- Stérilité masculine : azoospermie obstructive : 98% des cas

- Stérilité féminine : anomalie du mucus cervical : 80% des cas

Feldman D. Ann biol clin 2002

Diagnostic positif

> 60 mmol/l < 40 mmol/l

Elucigene CF20

RIA ou immunofluo

Trypsine immuno réactive j3

Diagnostic antenatal

- Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou 1 des parents hétérozygotes)

- Recherche mutation F508 au 2ème trimestre grossesse

- Test recherche mutations chez le père

Mutation présente : risque enfant atteint : 1/4

Mutation absente : risque enfant atteint : 1/3000

- Dépistage de 80% des couples à risque

- Dépistage systématique non recommandé

+

Traitement

Exclusivement symptomatique

Prise en charge respiratoire

Kinésithérapie respiratoire : très régulière, quotidienne

• liquéfier les sécrétions mucolytiques

• préparer l'évacuation des sécrétions par la toux • fragmenter les sécrétions

Vibrations manuelles

Aérosols

Gymnastique et rééducation respiratoire

Prise en charge respiratoire

Antibiothérapie : principes généraux

Adaptation de la posologie et durée du traitement à la sensibilité des germes et aux caractéristiques

pharmacocinétiques des patients

• Volume de distribution par Kg est

• Demi vie d’élimination est

• Les éliminations rénales et non rénales sont

• Modifications par l’état nutritionnel

lactamines : doses et rythme d’injections

prévalence allergies (6-22%)

aminosides : posologie mais index thérapeutique étroit dosages sériques

Prise en charge respiratoire

Antibiothérapie : Stratégies

Staphylococcus aureus• Antibiothérapie préventive : pas recommandée chez nourrissons et enfants

• Au cours des crises infectieuses : germe sensible à méticilline : lactamine per os ac. Fusidique, 14 j germe résistant à méticilline : pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes graves

• Traitement d’entretien : stratégie en cours de définition

Pseudomonas aeruginosa• Vaccin : en cours d’essais cliniques

• Prophylaxie primaire : mesures hygiène

• Primocolonisation : 2 antibiotiques bactéricides en i.v., 14-21 j

± aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois

• Affection chronique : cures systématiques d’association d’antibiotiques en i.v. tous les 3 mois

Prise en charge respiratoire

Autres mesures

Bronchodilatateurs

Nouvelles molécules fluidifiantes : rhDNase (aérosols)

Vaccinations

Oxygénothérapie nocturne

Prise en charge digestive et nutritionnelle

Extraits pancréatiques : microsphères gastro protégées

diminution de la stéatorrhée

Augmentation des apports lipidiques et donc énergétiques amélioration de l’état nutritionnel

Supplémentation en vitamines liposolubles et en oligo- éléments

Supplémentation en chlorure de sodium

Nouvelles voies thérapeutiques

Thérapie génique

Thérapie protéique

Transplantation cœur-poumon

Quelques références

• Fanen P. : La mucoviscidose et le gène CFTR

www.infobiogen.fr/services/ chromcancer/IntroItems/CisticFibFr.html

• Roussey M. : La mucoviscidose

www.med.univ-rennes1.fr/ etud/pediatrie/mucoviscidose.htm

• Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose : état des lieux et perspectives. M/S 1999, 15, 595-605.

• Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16, 143-56.

• Feldman D. Diagnostic moléculaire de la mucoviscodose : évaluation de la trousse Elucigène ® CF20 dans le sang et les cellules buccales. Ann biol clin, 2001, 59, 277-83.

• Conférence consensus : Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP, Paris 2002

www.has-sante.fr/anaes/Publications. nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6