La prévention du cancer du col :le dépistage

Dr Christine BergeronLaboratoire Pasteur-Cerba - France

Recommandations pour la pratique clinique

laborées par le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français

Comité d’organisation : J.C. Boulanger, C Bergeron, J. Levêque

Experts du groupe de travail :J.L. Brun, R. Dachez, P. Mathevet, J.L. Mergui, D. Riethmuller, R. Rouzier, L. Selleret

493 243 nouveaux cas du cancer du col dans le monde

Globocan 2000: ASR (World)

< 31.5

< 10.4

< 16.6

< 14.4

Taux d’incidence par age-ajusté pour 100,000 femmes par an

Incidence du cancer du col en Europe

< 7.9

60 000 nouveaux cas par an

Dépistage : Prévention secondaire

Jusqu’à 5 ans1ère année

Infection initiale à

Papillomavirus

Infectionpersistante

Lésions de bas grade (CIN1 / LSIL)

Lésions de haut grade

(CIN2/3 / HSIL)

Cancer cervical

Clairance de l’infection àpapillomavirus

10 ans et +

Infection locale Cancer cervicalLésions précancéreuses

Évolution de la mortalité et de l’incidence du cancer du col de l’utérus entre les cohortes de 1910 et de 1950 en France

Dépistage par frottis : une efficacité certaine…

Incidence standardisée sur l’âge pour 100 000 en 2005

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

MesothéliomeLarynx

ŒsophageFoieLLC

VessieMaladie de Hodgkin

MyélomeEstomac

Leucémie aigüeCerveau

ReinPancreasBouche

Col utérinOvaire

Lymphome Non-HodgkinienMélanomeCorps utérinPoumonThyroideColonSein

InVS, 2005 www.invs.sante.fr

Col utérin 7,1%

0 5 10 15 20

Maladie de Hodgkin

Larynx

Thyroide

Mesothéliome

LLC

Œsophage

Vessie

Mélanome

Bouche

MyélomeRein

Col utérin

Leucémie aigüe

Estomac

Corps utérin

Lymphome Non-HodgkinienFoie

Cerveau

Pancréas

Ovaire

Colon

Poumon

Sein

Mortalité standardisée sur l’âge pour 100 000 en 2005

Col utérin

InVS, 2005 www.invs.sante.fr

1,9%

Frottis de dépistage en France en 2008

Pas de programme de dépistage systématique sauf dans 4 épartements : Bas-Rhin, Haut-Rhin, Martinique, Isère

32 millions de femmes

16 millions ont entre 25 et 65 ans

6 millions de frottis par an

55 % de taux de couverture dont 40 % des femmes qui ont un frottpar an et 15 % tous les 3 ans

Couverture de 60 % des 20-49 ans, 48 % des 50-59 ans moindre après 60 ans

Prise en charge des ASC-US⇒ Frottis 38,7%

⇒ Test HPV 48,5%

⇒ Biopsie 21,9%

Prise en charge des LSIL⇒ Frottis 37,7%

⇒ Test HPV 11,9%

⇒ Biopsie 56,6%

Prise en charge des HSIL⇒ Frottis 20.9%

⇒ Test HPV 5.2%

⇒ Biopsie 82.6%

La prise en charge est conforme aux recommandations de l’ANAESBergeron et al. Co ût du dépistage et de la prise en charge des lésion s précancéreuses du col utérin en France. BEH 2007; 1: 4-6

Prise en charge des frottis anormaux à 6 mois

~ 40 000 CIN en France en 2003

• Nombre total estimé de CIN 1 = 15 476*

• Nombre total estimé de CIN 2/3 = 24 299*

• Nombre total estimé de CIN 1 avec hospitalisation‡ = 7 818**

• Nombre total estimé de CIN 2/3 avec hospitalisation = 21 054**

*Sastre-Garau X. et al, Pathologie cancéreuse du col de l’utérus, Bull Cancer 1996;83,400-06

** PMSI: Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information

‡ Hospitalisation = patientes admises à l’hôpital pour traitement

Bergeron et al. Coût du dépistage et de la prise en charge des lésions précancéreuses du col utérin en France. BEH 2007;1: 4-6

jour pour prise en charge d’une tumeur invasive ou d’une néoplasie cervicale intraépithéliale en 2004

DP des séjours pour tumeur invasive ou néoplasie cervicale intraépithéliale

Nb séjours % de séjours Age moyen

Tumeur invasive 6022 17,6 % 53,2

CIN 3 & CIN 2 19580 57,3 % 38,6

CIN 1 7018 20,5 % 37,1

Dysplasie SAI 1537 4,5 % 39,9

Total 34157 100 % 40,9

Traitement : Département observatoire des cancers, Institut National du Cancer, 2006

Très forte hétérogénéité des pratiques

Mise en évidence d’un certain sur-traitement (CIN1)� 1% de risque de progression vers un

cancer� 15% des conisations (3700) � Existence d’effets indésirables gynéco-

obstétriques liés à la conisation

Recommandation :

Assurer la diffusion des recommandations HAS de prise en charge (par des sessions de FMC/EPP, …)

Séjours avec acte de conisation à l’échelle du département de résidence en 2004

Traitement : INCa, 2006 – Observatoire des cancers

Quinn, M. et al. BMJ 1999;318:904

Age standardised incidence of invasive cervical cancer and coverage of screening (England, 1971-95)

Les recommandations européennes

La cytologie reste le test de dépistage de référence

Le frottis conventionel et le frottis en milieu liquide sont recommandés

Le test HPV:

- dans le triage des ASC-US et en post traitement

- en dépistage primaire: attendre les résultats du 2e tour

Le dépistage doit être organisé pour permettre :

� d’atteindre la population cible

� d’évaluer la qualité

� de contrôler le suivi des cas positifs

Arbyn M et al., European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening , 2nd edition 2007

Le dépistage primaire par le test HPV

Le test HPV est significativement plus sensible et moins spécifique que la cytologie

La combination du test HPV et de la cytologie améliore de manière marginale la sensibilité du test HPV seul

La spécificité du test HPV seul peut être améliorée :� après 35 ans

� avec un seuil de détection de la virologie plus élevé

� par un nouveau test HPV à un an après un résultat positif

� par un triage des cas positifs par la cytologie

Ronco et al. J. Natl.Cancer. Inst. 2006; 98: 765-74

NTCC Study phase 1 women 35-60 yrsDetection rate, relative sensitivity and positive predictive value (PPV)

for CIN2+ vs conventional cytology ≥≥≥≥ASCUS

Endpoint CIN2+

Detection Rate

per 1000

Relative sensitivity

(95% CI)

PPV % Relative PPV

(95% CI)

Experimental arm HPV ≥≥≥≥ 1pg/mL 4.37 1.43

(1.00 to 2.04)

6.6 0.58

(0.33 to 0.98)

HPV ≥≥≥≥ 2pg/mL 4.25 1.41

(0.98 to 2.01)

8.5 0.75

(0.45 to 1.27) Liquid-based cytology ≥≥≥≥ ASCUS or HPV ≥≥≥≥1pg/mL

4.49 1.47

(1.03 to 2.09)

4.5 0.40

(0.23 to 0.66) Conventional arm

Conventional cytology ≥≥≥≥ ASCUS

3.06 1.00 (referent) 11.4 1.00 (referent)

NTCC Study phase 1 women 35-60 yrs Sensitivity and specificity of liquid-based cytology and human papillomavirus (HPV) in the experimental arm

Ronco et al. J. Natl.Cancer. Inst. 2006; 98: 765-74

CIN3+CIN3+Sensitivity (95% CI) Specificity(95% CI)

Criterion CIN2+ CIN3+ CIN2+ CIN3+

Liquid-based cytology ≥≥≥≥ASCUS

54/73=

74.0%(62.4 to 83.6)

31/38=

81.6%(65.7 to 92.3)

15,593/16,443=

94.8%(94.5 to 95.2)

15,605/16,478=

94.7%(94.4 to 95.0)

HPV ≥≥≥≥ 1pg/mL 73/75=

97.3%(90.7 to 99.7)†

38/39=

97.4%(86.5 to 99.9)‡

15,223/16,335=

93.2%(92.8 to 93.6)†

15,224/16,371=

93.0%(92.6 to 93.4)†

HPV ≥≥≥≥ 2pg/mL 72/75=

96.0%(88.8 to 99.2)†

37/39=

94.9%(82.7 to 99.4)

15,499/16,335=

94.9%(94.5 to 95.2)

15,500/16,371=

94.7%(94.3 to 95.0)

NTCC Study phase 1 women 25-34 yrsDetection rate, relative sensitivity and positive predictive value (PPV)

for CIN2+ vs conventional cytology ≥≥≥≥ASCUS

Endpoint CIN2+ Criteria for referral (retrospectively applied)

Detection Rate

per 1000

Relative sensitivity (95%CI)

PPV %

Relative PPV (95%CI)

Experimental arm HPV ≥≥≥≥1pg/ml; if cytology <ASCUS repeat both tests and refer if either is positive

9.00 1.58 (1.03-2.44)

12.1 0.78 (0.52-1.16)

HPV ≥≥≥≥2pg/ml; if cytology <ASCUS repeat both tests and refer if both are positive

8.83 1.55 (1.01-2.40)

15.8 1.02 (0.69-1.52)

Conventional arm Conventional Cytology >ASCUS 5.68 1.00 1.00

Ronco et al. Lancet Oncol 2006; 7:547-55

NTCC Study phase 1 and 2: women 25-34 yrs

Endpoint CIN2+ Detection Rate

per 1000

Relative sensitivity (95%CI)

PPV % Relative PPV(95%CI)

Experimental arm: phase 2 phase 1 phase 2 phase 1

≥1pg/ml 9.80 3.50 (2.11 to 5.82)

1.58 (1.03 to 2.44)

8.0 0.89 (0.55 to 1.44)

0.78(0.52 to 1.16)

≥2pg/ml 9.66 3.45 (2.08 to 5.74)

1.58 (1.03 to 2.44)

9.0 0.99 (0.62 to 1.62)

0.84 (0.56 to 1.25)

Conventional arm

Cytology >ASCUS 2.80 1.00 1.00 9.0 1.00 1.

Ronco et al JNCI 2008; 100: 492-501

Relative sensitivity and referral rate of different HPV based screening strategies vs conventional cytology

-34 years Relative sensitivityfor CIN2+ (95%CI)

Relative sensitivity for CIN3+(95%CI)

Relative Referral Rate to colposcopy (95%CI)

HPV testing (≥ 1pg/ml) with no triage 3.50 (3.11-5.82) 2.61 (1.21-5.61) 3.64 (3.17-4.19)

HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (1+ cells 3.01 (1.82-5.17) 2.52 (1.18-5.78) 1.15 (0.96-1.37)

HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (≥5% cells stained)

2.06 (1.20-3.68) 1.84 (0.81-4.38) 0.58 (0.46-0.73)

-60 years

HPV testing (≥ 1pg/ml) with no triage 1.63 (1.25-2.12) 1.52 (1.06-2.19) 2.38 (2.21-2.57)

HPV testing (≥ 1pg/ml) and p16 triage (1+ cells 1.53 (1.15-2.02) 1.32 (0.88-1.95) 1.08 (0.96-1.21)

Carozzi et al. Lancet Oncol 2008 modif.

European Journal of Cancer 2008

Etude hollandaise: recrutement et 2ieme tour à 5 ansn=18000, 30-57ans

Bulkmans et al Lancet October 4, 2007

Etude suédoise: recrutement et 2ieme tour à 3 ansn=12000, 32-38 ans

Naucler et al N Engl J Med 2007;357:1589-97.

Autres essais (2iemes tours non publiés)

Finnish Random

ised Public Health Trial

: Tes

t HPV

et Triag

e cy

tologiqu

e

(Kotan

iemi-Talon

en L. E

urop

ean J Can

cer 2008)

ARTIS

TIC

: 2èm

etour prése

ntéàMalmo 2009

(Kitch

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HC. B

r J Can

cer 2006;95:56-6

1)

CCCaS

T

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MH. N

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l J M

ed 2007;357:1579-8

8)

NTCC : 2

èmetour pré

sentéàMalmo 2009

(Ron

co G. L

ance

t Onc

ol 2006;7:547-5

5) : 25 -34 ans

(Ron

co G. J

Natl C

ance

t In

stit 2006;98:765-7

4) : 35 -60 ans

Le test HPV pour le dépistage primaire du col utérin

requis :

• Définir la population à dépister

• Suivi des femmes HPV (+) cyto (–)

• Bénéfice économique

Attendre :

• Le suivi des études européennes randomisées à 3 ans ou 5 ans

• Modèle coût efficacité dans le contexte français

Le test HPV Applications cliniques

• Dépistage primaire ?

• ASC-US alternative à la colposcopie

• Frottis anormal inutile

• Pronostic pas prêt

• Post traitement meilleure option

Vaccination : Prévention primaire

Lésions cervicalesInfection locale Cancer cervical

Jusqu’à 5 ans1ere année 10 ans et +

Infection initiale à

Papillomavirus

Infection persistante

Lésions de bas grade (CIN1 / LSIL)

Lésions de haut grade

(CIN2/3 / HSIL)

Cancer cervical

Clairance de l’infection à papillomavirus

Quadrivalent Vaccine Efficacy (Gardadsil®) against the CIN Grade II-III regarding the HPV type

(FUTURE II – 12167 F - Phase 3 - 15/26ys – 3 ys FU)

L Koutsky, New Engl J Med,2007;356:1915-27.

CIN 2-3/Adc– HPV16 ou 18

266

148

62

42

Nb de cas

6080

6080

5863

5260

Nb de sujets

PLACEBO

17

44

95

98

EFFICACITE100%

2196087

Tous CIN 2-3/Adc (tous types d’HPV)

836087

35865

15305

Nb de cas

Nb de sujets

VACCIN

La vaccination devrait précéder l’infection

30

25

20

15

10

5

Age

1er rapport sexuel

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75

Pré-ado/adod’1 groupe d’âge

Tous pré-ado/ado

Tous pré-ado/ado+

jeunes femmes

Incidence de l’infection HPV

35

30

25

20

15

10

5

%

Recommandations sur la vaccination HPV Dernière mise à jour Octobre 2007

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Allemagne

Angleterre

Australie

Autriche

Belgique

Canada

Espagne

États-Unis

France

Grèce

Italie

Luxembourg

Norvège

Suède

Suisse

Âge principal

rattrapage

Age compris dans des essais de phase III

Temps pour l’impact du vaccin anti HPV

-

Age pour le vaccin

-Incidence Mortalité

0

5

10

15

20

25

0-14 17 23 27 33 37 43 47 53 57 63 67 73 77 83 87+

Age

Pou

r 10

0000

Impact initial 20 ans Impact complet 30 ans

HSIL ���� 30-50%

LSIL ���� 10-30%

ASC-US ���� 10-20%

Impact théorique du vaccin anti HPV 16 et 18Réduction potentiel des frottis anormaux

Impact théorique du vaccin anti HPV 16 et 18

Réduction potentiel des frottis anormaux

Frottis anormaux Avant vaccinationFrance*

Après vaccinationUSA** UK ***

HSIL 0.26 0.13 50% 0.14 45%

LSIL 1.15 0.86 25%

10%2.39 7%

ASC-US 1.42 1.28

TOTAL 2.83 2.27 20% 2.53 12%

* BEH 2005, ** Schiffman Cancer 2007, ***Sargent A. et al BJC 2008,1-6.

Impact du vaccin HPV 16/18 sur les programmes de dépistage?

• Diminution de la prévalence des HSIL et des CIN 2+

• Diminution de la valeur predictive positive de la cytologie

pour les CIN 2+

• Qualité de l’interprétation de la cytologie dans ce contexte?

doit être organisé

Le test HPV peut être effectué dans des études pilotes :

� Contrôle de l’âge, de l’intervalle de dépistage et du suivi des cas positifs

Le test HPV par autoprélèvement ?:

� évaluation chez les femmes non répondeuses au dépistage organisé

Le test HPV chez les femmes vaccinées ?:

� diminution des frottis anormaux dans cette population

Le dépistage du cancer du col

Test HPV

Négatif

Test HPV à 3 ans

Positif

Test HPV à 1 an

Négatif

Anormale ≥ ASC

Colposcopie

Positif

Cytologie

Normale

HPV en dépistage primaire avec un triage cytologique

Le Pont des Arts

Il y a toujours une place importante pour la cytologie !