Reste t il une place pour la chimioprophylaxie de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH ?

Elisabeth BOUVET Elisabeth BOUVET Hôpital Bichat Claude BernardHôpital Bichat Claude Bernard

Risque d’évoluer vers la tuberculose maladie

• Réactivation d’une infection latente = 5 à 8% par an

• Progression vers la tuberculose maladie après exposition ( 5% => 20%)

Tuberculose infectionet tuberculose-maladie si VIH +

ContactBK

Maladie

30%

Infection(virage IDR ?)

Inf gamma + ?

Infection latente

95%?5- 8%

par an (réactivation)

Tuberculose infectionet tuberculose-maladie ( VIH + HAART) ?

ContactBK

Maladie

10%

Infection(virage IDR)

Inf gamma +

Infection latente

95%?

5%?(dans les 2 ans)

5% (réactivation)

Chimioprophylaxie= traitement de l’infection latente

( recommandations françaises) • pour diminuer le risque d’évolution vers

la tuberculose maladie

Oui

si infection récente ( < 2 ans)

OUISi risque élevé d’évolution vers la tuberculose maladie

(déficit immunitaire , dont VIH traité ?)

Impact of Antiretroviral Therapy on the Incidence of Tuberculosis: The Brazilian Experience, 1995–2001

HAART = essentiel pour lutter contre l’épidémie de VIH/TB mais non suffisant (A G Pacheco, PLoS ONE 3(9) ,sept 2008)

Girard PM et al. In Doin SIDA 1996

Survenue des infections opportunistes en fonctiondu taux de CD4

500

CD4/mm³

400

200

100

50

Infections bactériennesHerpès

Tuberculose

Pneumocystose Cryptosporidiose

Candidose œsophagienne

ToxoplasmoseCryptococcose

CytomégalovirusMycobactérie atypique

Aspergillose

Temps

2

Le cas du patient infecté par le VIH

Sensibilité des tests interferons semble diminuée, cependant :

- Sensibilité de l'IDR très diminuée et nombreux faux négatifs - Tests RD1-IFN Gamma plus sensibles que IDR dans ces populations, ELISPOT semble moins affecté par le nombre de cellules testées (Liebeschuetz et al. Lancet 2004, Dheda et al AIDS 2005)

L’infection par le VIH n’affecte pas significativement la réponse aux Tests ELISPOT (les cellules mononuclées sont normalisées)

Pour la tuberculose maladie et infection latente Quelque soit le taux de CD4+

Immunodépression modérée : Médiane CD4+ 392 et 464/mm3 (Rangaka et al. CID 2007)

Immunodépression sévère : Médiane CD4+ 114/mm3 (Lawn et al. BMC Infect Dis 2007)

Objectifs de la chimioprophylaxie

• Diminuer l’incidence de la tuberculose maladie chez les patients VIH infectés

• Réduire la transmission et le nombre d’infections tuberculeuses

• Réduire l’incidence du SIDA • Diminuer le réservoir d’infections

Cochrane 2008 : 11 essais randomisés

• 8130 patients• Haïti, Kenya, Espagne, Ouganda, Zambie, USA • Une étude multinationale = USA, Brésil,

Mexique, Haïti• PPD+/PPD-/PPD ?• Durée de tt = INH = 6 ou12 mois • 2 ou 3 mois pour les tt associés . • Suivi = 1,8 ans en moyenne (=> 3 ans)

Efficacité des traitements préventifs( tuberculose confirmée , probable ou possible)

IDR +

Efficacité sur les décès= nulle

Incidence de la tuberculose prouvée

Efficacité sur l’incidence de la tuberculose maladie ( toutes formes)

• INH (13 études) = RR = 0,67(CI=0,51-0,87)

• INH + RIF( 2 études) =RR=0,41(CI=0,21-0,81)

• RIF + PZA ( 4 études) RR= 0,54(CI=0,34-0,86)

• INH+RIF+PZA ( 1 étude) RR= 0,48 (CI=0,23-1)

Efficacité comparée

Inconvénients du traitement

• Effets secondaires ( potentialisés par VIH +/-ARV)= neuropathies , toxicité hépatique

• Interactions médicamenteuses ( IP, NNRTI)• Difficultés d’adhérence (surtout des schémas de

monothérapie de longue durée )• Risque de sélection de souches Résistantes

surtout si monothérapie car l’infection peut être difficile à distinguer d’une tuberculose maladie

• Coût élevé

Conclusions des études

• Réduction de l’incidence dans tous les groupes par rapport à placebo moins importante que chez VIH -

• Réduction plus forte si traitements associés • Réduction qui s’estompe avec le temps • Pas d’effet sur la mortalité • Effets secondaires fréquents

Quel outil diagnostique de l’infection tuberculeuse ?

• Tests tuberculiniques = IDR PPD , mauvaise sensibilité , mauvaise spécificité

• Tests Interferon = Elispot TB ou Quantiferon G

Comparison of an Interferon- γ Release Assay to Tuberculin Skin

Testing in HIV-Infected Individuals

22Luetkemeyer et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007

QuantiFERON-TB GOLD (QTB) pour le diagnostic de tuberculose active chez des patients infectés par le VIH

• Étude prospective longitudinale en Autriche (faible prévalence de la tuberculose)

• Bilan BK trimestriel chez 769 patients infectés par le VIH• Bilan diagnostique exhaustif si QTB +

Aichelburg MC, IAS 2007, Abs. MOPEB021

• Conclusion : la sensibilité du QTB est de 100 % pour le diagnostic de tuberculose active des patients VIH+ en zone de faible prévalence

n = 769(939 tests QTB)

QTB négatifn = 677 (88 %)

(809 tests)

QTB indéterminén = 46 (6 %)

(59 tests)

QTB positifn = 46 (6 %)

(71 tests)

TB active0/677 (0 %)

TB active 0/46 (0 %)

TB active 7/46 (15,2 %)

115

• Enfants infectés par le VIH, en Afrique du Sud• Évaluation diagnostique de l’Elispot en cas de suspicion de tuberculose• Classification OMS (TB certaine, possible ou exclue)• Comparaison test intradermique versus test Elispot-TB

Test Elispot-IF- TB pour le diagnostic de tuberculose active chez des enfants infectés par le VIH

Davies MA, IAS 2007, Abs. MOPEB022

Sensibilité

Diagnostic de TBcertaine & probable

IDR + Sensibilité

IDR (IC 95 %)

Elispot + Sensibilité

Elispot (IC 95 %)

p

10/32 31 % (14-48) 27/38 71 % (56-86) 0,0008

Spécificité

Diagnostic de TB

exclue

IDR + Spécificité

IDR (IC 95 %)

Elispot + Spécificité

Elispot (IC 95 %)

p

38/45 84 % (73-95) 55/77 71 % (61-82) 0,104

116

Recommandations rapport Yeni

• Dépend des capacités diagnostiques de la tuberculose infection

• Si infection …

Recommandations OMS

Traitement de l’Infection latente ?

Plusieurs schémas possibles– Rifampicine + isoniazide : 3 mois– Isoniazide en monothérapie : 9 mois = schéma OMS/CDC

• inactif sur les BK intra-cellulaires• plutôt 12 mois chez l ’immunodéprimé

– Rifampicine + pyrazinamide : 2 mois• efficacité non supérieure aux 2 autres• plus toxique

– Rifampicine : 4 moisPrévention de la tuberculose-maladie

(réduction = 40 à 50% dans les 3 ans)