Le dépistage et diagnostic précoce

des cancers ORL

Stéphane TEMAM, MD, PhD

Dpt Cancérologie Cervico-faciale

Anne AUPERIN

Dpt Epidémiologie Biostatistiques Méthologie

Critères de l’OMS pour recommander

le dépistage d’une maladie

1. La maladie est un problème important de santé publique

2. L’histoire naturelle de la maladie est connue et il existe

un stade latent reconnaissable

3. Le traitement à un stade précoce est plus efficace qu’à un

stade tardif

4. Il existe des tests de dépistage performants et acceptables

5. Le dépistage apporte un bénéfice en terme de santé

publique : diminution de la mortalité due à la maladie

6. Les bénéfices doivent être analysés en intégrant des

facteurs économiques

La maladie est un problème de santé publique

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) :

cavité buccale, pharynx, larynx, œsophage

En France: 26 000 nouveaux cas et 10 500 décès

Hommes : 22 000 nouveaux cas et 8 600 décès en 2002

15% des cancers (3ème cancer)

10% des décès par cancer

Femmes : 3 900 nouveaux cas et 1 650 décès en 2002

3% des cancers

3% des décès par cancer

Fréquents chez les hommes en France

La maladie est un problème de santé publique

Cancers des VADS

Survie à 5 ans en Europe

Cancer du larynx : 61%

Cancer de la bouche ou du pharynx : 33%

Cancer de l’œsophage : 10%

Morbidité importante des traitements : altération

des fonctions de communication et

d’alimentation, de l’apparence esthétique

Survie médiocre après cancer et morbidité importante

L’histoire naturelle de la maladie est

connue et il existe un stade latent

reconnaissable

Lésions pré-cancéreuses (leucoplasie, lichen plan,

érythroplasie)

Risque et délai de dégénérescence mal connus

Actuellement, 60% des cancers sont diagnostiqués à un

stade avancé de la maladie

Avance du diagnostic possible

• Le tabac L’alcool

• La conjonction des deux intoxications majore

considérablement le risque

Les facteurs de risque des cancers des VADS

25+ cig/j

15-24

cig/j 1-14

cig/j Ex

fumeur Non

fumeur

<3,5

6

10

>13

228

110

52

25

103

62,5

31

11 5

23 23

6 6

3

6

3 2 4

1 0

50

100

150

200

250

Risque relatif

Verres par jour

Risque relatif de cancer de

la cavité buccale

• La majorité des cancers des VADS (cavité buccale, pharynx and larynx) sont liés à la consommation de tabac souvent associé (mais pas toujours) à l’abus d’alcool. Chez l’homme il y a une tendance à la diminution d’incidence de ces cancers (mais pas chez la femme).

• D’autres facteurs peuvent être incriminés : exposition au soleil (peau, lèvres), facteurs profesionnels/environmentaux (sinus), et virus (Epstein Barr virus et nasopharynx)

• Une nouvelle entité ,est émergente: les cancers de l’oropharynx associés à l’ human papiloma virus pour lesquels une transmission sexuelle est suspectée

Les facteurs de risque des cancers des VADS

en Europe

Traiter à un stade précoce est plus

efficace qu’à un stade tardif Survie à 5 ans

Stade

Localisation Localisé Régional Métastatique

Larynx 86% 50% 17%

Cavité buccale, 82% 52% 30%

pharynx

Oesophage 33% 14% 3%

Le traitement des stades précoces diminue la mortalité et la morbidité par cancer des VADS par rapport au traitement des formes avancées

Les tests de dépistage

• Examen clinique (bouche, oropharynx)

• vidéoNaso-fibroscopie (hypopharynx, larynx)

• Brossage pharyngo-oesophagien (pharynx, oesophage) par

éponge abrasive ou par ballon recouvert de coton ou soie

• Fibroscopie oesophagienne avec coloration au Lugol

(œsophage)

Performance des tests de dépistage

• Examen de la cavité buccale par des

personnels de santé entraînés (Inde, Grande

Bretagne , Japon)

Sensibilité variable : 56-94%

Spécificité élevée : 73-99%

• Pas d’étude sur le dépistage des cancers du

larynx et du pharynx

Performance des brossages

pharyngo-oesophagiens

• Par ballon : Etudes non randomisées en Chine (500 000 tests)

Sensibilité 49-73%, bonne spécificité

• Une étude de comparaison ballon - éponge en Chine:

sensibilité, spécificité similaires pour les 2 techniques

• Par éponge : une étude en Afrique (1 300 tests)

Sensibilité 90%, spécificité 99%

• Par éponge en Europe en dépistage secondaire (400 pts) :

Sensibilité : 82-89%

Spécificité : 91-96%

Performance correcte des tests étudiés

Le dépistage doit être acceptable

Les effets négatifs :

• Morbidité des tests de dépistage : faible

(épistaxis, nausées, vomissements)

• Morbidité des examens de confirmation : pan-

endoscopie sous anesthésie générale et

fibroscopie digestive haute

Effets négatifs à évaluer

Critères remplis

1. La maladie est un problème important de santé publique

2. L’histoire naturelle de la maladie est connue et il existe

un stade latent reconnaissable

3. Le traitement à un stade précoce est plus efficace qu’à un

stade tardif

4. Il existe des tests de dépistage performants et acceptables

Comment, dans ces conditions, un dépistage de

ces cancers pourrait-il ne pas être utile ?

Ces critères ne suffisent pas pour dire que le dépistage

diminue la mortalité par cancers des VADS

• Détection de lésions qui n’auraient pas fait parler d’elles avant le décès du patient par une autre cause (surdiagnostic)

• Détection de lésions qui auraient été aussi bien traitées en ayant été diagnostiquées plus tardivement

• Modification de la motivation du patient pour le sevrage

Schéma de base du dépistage

Maladie

dépistable

Première Symptômes

cellule Décès

cancéreuse

__________________________________________

État D S Temps

Dépistage

Avance du

diagnostic

Dépistage et vitesse d'évolution

Sujet Evolution

1 D S Rapide 6 2 D S Lente 3 3 D S 4 D S Dépistés 5 D S Rapides 3 6 D S Lents 3 7 D S 8 D S 9 D S

Dépistage

Ces critères ne suffisent pas pour dire que le dépistage

diminue la mortalité par cancers des VADS

• Détection de lésions qui n’auraient pas fait parler d’elles avant le décès du patient par une autre cause (surdiagnostic)

• Détection de lésions qui auraient été aussi bien traitées en ayant été diagnostiquées plus tardivement

• Modification de la motivation du patient pour le sevrage

Bénéfice en terme de santé publique : impact

sur la mortalité par cancer des VADS • Essai randomisé en population générale en Inde (Lancet, 2005)

• 3 examens cliniques de la bouche réalisés par des travailleurs

sociaux tous les 3 ans chez 167 915 sujets

• Impact du dépistage sur la mortalité par cancer de la cavité buccale • Réduction non significative de 21% dans l’ensemble de la population

• Réduction significative de 34% chez les hommes consommant de l’alcool

et/ou du tabac

• Extrapolation en France difficile car épidémiologie différente

• Cancer de la cavité buccale = un des cancers les plus fréquents en

Inde du fait de l’utilisation courante de la chique (tabac, bétel)

• Lésions différentes

• 60% face interne des joues alors que 3 à 5% en France

• fibrose buccale sous-muqueuse (précancéreux agressif)

Bénéfice inconnu dans les pays européens

Les bénéfices doivent être analysés en

intégrant des facteurs économiques Coût unitaire des tests de dépistage

Consultation ORL avec nasofibroscopie : 44 Euros

Oesotest avec analyse cytologique : 50 Euros

Coût unitaire des examens de confirmation

Pan endoscopie : 870 Euros

Fibroscopie digestive haute : 95 Euros

+ analyse anatomopathologique des biopsies

Coût des traitements

Cancer de la bouche stade I-II : 4 000 - 6 000 Euros

Cancer de la bouche stade III-IV : 11 000 Euros

+ coûts indirects induits par la prise en charge des morbidités et leurs conséquences sociales

Bilan coût-efficacité inconnu

Critères de l’OMS pour recommander

le dépistage d’une maladie

1. La maladie est un problème important de santé publique

2. L’histoire naturelle de la maladie est connue et il existe

un stade latent reconnaissable

3. Le traitement à un stade précoce est plus efficace qu’à un

stade tardif

4. Il existe des tests de dépistage performants et acceptables

5. Le dépistage apporte un bénéfice en terme de santé

publique : diminution de la mortalité due à la maladie

6. Les bénéfices doivent être analysés en intégrant des

facteurs économiques

Recommandations actuelles aux Etats-Unis,

Canada et Grande Bretagne pour le dépistage

des cancers de la cavité buccale

et revue récente de la Cochrane

Il n’y a pas de preuves suffisantes pour recommander

ou réfuter un programme de dépistage des cancers

de la cavité buccale. Des études de bonne qualité

avec évaluation médico-économique sont

nécessaires pour évaluer l’efficacité et l’efficience

du dépistage. (Kujan et al., 2005)

THANCS-DEPISTORL Trial of Head And Neck Cancer Screening

Essai randomisé multicentrique de dépistage des

cancers des voies aéro-digestives supérieures

(bouche, pharynx, larynx, œsophage) chez les sujets

alcoolo-tabagiques dans les centres d’alcoologie

Un groupe dépisté versus un groupe témoin

Objectif principal

Evaluer si le dépistage diminue la MORTALITÉ

par cancer des VADS chez des sujets à haut

risque de cancer des VADS

Méthode

Essai randomisé comparant :

un groupe DEPISTAGE (consultations ORL

annuellement pendant 3 ans, puis suivi pendant 2 ans)

à un groupe SURVEILLANCE (suivi pendant 5 ans)

Tests de dépistage

• Examen clinique ORL avec nasofibroscopie

• Brossage pharyngo-oesophagien avec examen cytologique

Réalisés par un médecin ORL

tous les ans pendant 3 ans

Objectifs secondaires

• Evaluer si le dépistage permet de diagnostiquer des lésions cancéreuses des VADS à un stade plus précoce et permet de diminuer l’incidence des cancers des VADS par le dépistage de lésions précancéreuses

• Évaluer la morbidité et le coût du dépistage

• Evaluer la compliance aux examens de dépistage

• Evaluer la qualité de vie un an après le diag de cancer

• Évaluer l’impact du dépistage sur la consommation de tabac et d’alcool et l’efficacité du programme de sevrage

• Caractéristiques générales:

– Homme ou femme

– Agé de 40 ans ou plus

• Consommation de tabac et d’alcool :

– a fumé au moins 20 ans (quelle que soit la quantité fumée)

ET

– est suivi en consultation d’alcoologie OU

– consomme

- > 3 unités standard d’alcool / jour ou > 21 US / semaine pour les femmes

- > 5 unités standard d’alcool / jour ou > 35 US / semaine pour les hommes

Population de l’essai :

Critères d’inclusion (1)

• Critères nécessaires pour le suivi :

– accepte d’être suivi pendant 5 ans

– a une adresse fixe

– a communiqué les coordonnées de son médecin traitant

– a fourni le code postal ou le nom de sa commune de

naissance

– est déjà venu deux fois de suite en consultation

• A signé le formulaire de consentement éclairé

Population de l’essai :

Critères d’inclusion (2)

symptomatologie ORL nécessitant un examen ORL (dysphonie, dysphagie, otalgie persistante…)

examen ORL ou endoscopie ORL au cours des 6 derniers mois

antécédents de cancer des VADS

antécédents d’hémorragie digestive sur rupture de varices oesophagiennes

(une cirrhose non compliquée n’est pas un critère d’inéligibilité)

Population de l’essai : critères d’inéligibilité

Le groupe Surveillance

5 évaluation annuelles de l’état de santé

A1, A2, A3, A4, A5

le sujet est interrogé annuellement, pendant 5 ans,

sur son état de santé : soit par un questionnaire envoyé

par la poste, soit par un entretien téléphonique, soit

lors d’une visite chez le médecin qui l’a inclus dans

l’essai ou chez le médecin traitant.

Le groupe Dépistage

4 consultations annuelles avec un médecin ORL :

A0, A1, A2, A3

Recherche d’éventuels symptômes ORL

Examen clinique de cavité buccale, du pharynx, du larynx et des aires ganglionnaires cervicales et réalisation d’une nasofibroscopie

Brossage pharyngo-oesophagien

Puis 2 évaluations annuelles de l’état de santé :

A4, A5 Questionnaire envoyé par la poste ou un entretien téléphonique ou lors

d’une visite chez le médecin qui l’a inclus dans l’essai ou chez le médecin traitant

Dans les deux groupes

Quel que soit le groupe de randomisation,

si des symptômes ORL surviennent au cours de l’étude (dysphonie ou dysphagie ou otalgie persistant au moins 3 semaines, épistaxis, perte de poids importante inexpliquée),

une consultation ORL est réalisée

Normal Lésion suspecte Lésion précancéreuse Symptômes

PE (biopsie) +/- FOGD

Pas de lésion

Ou lésion bénigne Carcinome Lésion précancéreuse

Erythroplasie

Leucoplasie Lichen

Biopsie

+/- PE

Biopsie

si doute

Traitement

Surveillance

post thérapeutique

Aggravation Négatif ou stable

Interrogatoire, examen clinique,

nasofibroscopie

Consult. ORL et

brossages annuels Surveillance : Consult. ORL tous

les 6 mois et brossages annuels

Traitement ou surveillance

Consult. ORL à 3 mois

Normal Positif

Normal Suspect ou Positif FOGD +/- PE

Carcinome invasif Carcinome in situ

Traitement

Surveillance

post thérapeutique

Oesotest

Suspect ou insuffisant

Consult. ORL et

brossages annuels

Traitement ou

surveillance * Consult. ORL et

brossage à 3 mois

Lésion précancéreuse ou lésion lugol

négative

Brossage à J21

Pas de lésion cancéreuse ni précancéreuse

Nombre de sujets nécessaire

• Pour mettre en évidence une diminution d’un tiers de la mortalité par cancer des VADS

• Avec une puissance de 80% et un risque de première espèce de 5%

• Il faut inclure 20 000 sujets (10 000 par groupe) et les suivre pendant 5 ans

1ère consultation

Sélection - Information

2ème consultation

Recueil consentement – Tirage au sort

Groupe témoin

N=10 000

Groupe dépisté

N=10 000

Rendez vous en

consultation ORL

Contacts annuels

(A0, A1, A2, A3)

Consultation ORL

(A0, A1, A2, A3)

Ex. clinique, nasofibro,

brossage oesophagien

Suivi 2 ans

Critère de jugement principal :

Mortalité par cancer des VADS

20 000 sujets

Médecin inclueur Médecin ORL Centre de gestion

3 ans

2 ans

Modalités de l’inclusion

Après accord du patient qui a signé le consentement de participation:

• Compléter une carte de participant à remettre au patient

• Faxer :

le formulaire de CONSENTEMENT signé

la fiche COORDONNEES

la fiche CARACTERISTIQUES ET CONSOMMATIONS

• Si le sujet est affecté au groupe SURVEILLANCE

l’informer qu’il recevra annuellement un questionnaire

• Si le sujet est affecté au groupe DEPISTAGE

organiser une consultation avec le médecin ORL

communiquer au médecin ORL le numéro d’inclusion du sujet dans l’étude et nous indiquer la date prévue de la consultation

2 objectifs

– Validation de marqueurs moléculaires nucléiques et protéiques pour le diagnostic précoce de cancers et de lésions pré-cancéreuses des VADS (sang, brossages pharyngo-oesophagiens)

– Évaluation du rôle de facteurs constitutionnels dans le risque de survenue et de dégénérescence des lésions précancéreuses des VADS par l’analyse des polymorphismes de l’ADN lymphocytaire (S. Benhamou, A. Sarasin)

Prise de sang en consultation ORL pour les patients du groupe Dépistage

Etude biologique associée : RISKORL

Société Française

d’Alcoologie

Promoteur :

Étude soutenue par

Financement par un PHRC et par la Ligue Nationale Contre le Cancer

Société Française

de carcinologie

cervico-faciale

Société française de

cytologie clinique

Secrétariat de l’essai

Dr Stéphane TEMAM ORL - Institut Gustave-Roussy

Dr Anne AUPERIN – Mme Catherine HILL

Épidémiologiste - Institut Gustave-Roussy

Mr Dominique Schwob Chef de projet - Institut Gustave-Roussy

Dr Hervé MARTINI – Pr François PAILLE

Addictologue– CHU Nancy

Pr Michel REYNAUD – Dr Laurent KARILA Addictologue– CHU Paul Brousse

Dr Philippe VIELH

Cytopathologiste - Institut Gustave-Roussy

• 70 centres investigateurs pour l’inclusion – Des centres d’alcoologie ou de post-cure

– Des consultations de tabacologie

– Des centre municipaux de santé

– Des gastro-entérologues

– Des médecins généralistes

– Un Numéro gratuit, le 0800 100 450

• 84 services ORL pour le dépistage

Etude DepistORL

Nombre de sujets inclus

1993 sujets inclus au 31/10/2011

996 sujets inclus dans le groupe

Surveillance

997 sujets inclus dans le groupe

Dépistage

408 sujets inclus par le numéro vert

(inclusion volontaire par téléphone)

Description des sujets inclus

• Caractéristiques et consommations :

• Description des 1993 sujets inclus – Hommes : 77%

– Age moyen : 52 ans (de 40 à 80 ans)

– Niveau d’étude >= baccalauréat : 37%

– Consommation de tabac

• Age de début : 16 ans (de 6 à 42 ans)

• Durée : 32 ans (de 16 à 61 ans)

• Paquet année : 32 PA (de 2 à 172 PA)

• Type de tabac :

– Cigarette : 98%

– Cigare : 8%

– Pipe : 3%

• Ne fume plus lors de l’inclusion : 18%

Description des sujets inclus

• Consommation d’alcool : • Age de début : 20 ans (de 5 à 63 ans)

• Age de début de conso en excès : 30 ans (de 7 à 65 ans)

• Durée de consommation : 26 ans (de 1 à 61 ans) (Hommes 27 ans, Femmes 21 ans)

• Ne consomme plus lors de l’inclusion dans l’étude : 46%

• Pendant la période de consommation :

– Type de consommation : Quotidienne 90%, hebdomadaire 7%, autre 3%

– Quantité consommée en moyenne : médiane 84 US par semaine (moyenne 105 US par semaine), de

5 à 490

• Consommation d’autres psychotropes : 10% (principalement cannabis, benzodiazépines, héroïne)

• Année d’inclusion : – 747 cs ORL sur 997 attendues : 75%

• volontaires ligne verte : 167 sur 205 (81%) • autres : 580 sur 792 (73%)

– 618 oesotests réalisés sur 906: 68%

• Année 1 : – 298 cs ORL sur 584 attendues : 51%

• volontaires ligne verte : 72 sur 101 (71%) • autres : 226 sur 483 (47%)

– 249 oesotests réalisés sur 552 : 45%

• Année 2 : – 119 cs ORL sur 308 attendues : 39% – 102 oesotests réalisés sur 305 : 33%

• Année 3 :

– 52 cs ORL sur 151 attendues : 34% – 46 oesotests réalisés sur 149 : 31%

784 sujets (79%) sont venus à au moins une consultation de dépistage. 673 sujets (68%) ont eu au moins un oesotest.

Observance dans le groupe Dépistage (bilan

au 15 mai 2013)

• Année 1 : 741 questionnaires sur 968 attendus : 77%

• Année 2 : 477 questionnaires sur 787 attendus : 61%

• Année 3 : 286 questionnaires sur 570 attendus : 50%

• Année 4 : 122 questionnaires sur 297 attendus : 41%

Observance dans le groupe Surveillance

(bilan au 15 mai 2013)

• Nb d’oesotests réalisés : 1254 – Effets secondaires :

• Nausées 29%

• Vomissements 1%

• Douleurs 4%

• Autre 2% (sensation de blocage, toux, brulure, malaise)

– Problèmes ayant perturbé la réalisation de l’examen (4%) : Blocage de

la gélule, difficulté à avaler, attaque de panique, ouverture précoce de la

gélule

– Présence de levures : 34%

Les oesotests : réalisation

• Fin des inclusions en Octobre 2011

• Poursuite du suivi des patients déjà inclus Suivi par consultation des patients du groupe dépistage jusqu’en 2014 et par

questionnaire dans les 2 groupes jusqu’en 2016

Conclusion

Autres méthodes en faveur d’un

diagnostic précoce

• Information du public et des médecins :

campagne EHNS “MAKE SENSE”

• Accès au soins généraux puis spécialiste pour

un diagnostic adapté