Le GLP-1 : de la physiologie À l’application thérapeutique

Cah. Nutr. Diét., 42, 4, 2007

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médecine et nutrition


LE GLP-1 : DE LA PHYSIOLOGIEÀ L’APPLICATION THÉRAPEUTIQUE

Siméon Pierre CHOUKEM, Jean-François GAUTIER

Le nombre de personnes vivant avec le diabète de type 2 (DT2) augmente demanière exponentielle. Ainsi, il est projeté que d’ici 2025, il y aura 300 millionsde diabétiques dans le monde. Cette maladie résulte de la conjonction d’undéfaut de l’action de l’insuline et d’une altération de la sécrétion de l’insuline.Cette dernière est le principal responsable de la détérioration du contrôle gly-cémique au cours du temps [1]. Les thérapeutiques habituelles utilisées dans laprise en charge du DT2 comportent la modification de l’hygiène de vie, l’insu-line et les antidiabétiques oraux. Cependant, ces mesures ne préviennent pasla détérioration inéluctable de la maladie. De plus, le bon contrôle du diabètese fait au prix de nombreuses hypoglycémies, qui sont susceptibles d’altérer laqualité de vie des patients. Le concept d’incrétine est apparu au début du

XX

e

siècle. Deux peptides découverts plus tard, le glucose-dependent insulino-tropic peptide (GIP) et le glucagon-likepeptide-1 (GLP-1), se sont avérés êtreles principaux acteurs de ce que l’on appelle l’effet incrétine. Ce dernier sedéfinit comme l’augmentation de l’insulinosécrétion en réponse au glucoseoral comparativement à celle obtenue en réponse au glucose administré parvoie intraveineuse de manière à obtenir le même profil glycémique. Le GIP etle GLP-1 sont sécrétés respectivement par les cellules K du duodénum et lescellules L de l’iléon et du côlon proximal en réponse au repas, et potentialisentl’insulinosécrétion induite par le glucose. On estime que 50 à 60 % de l’insu-line sécrétée pendant un repas résultent de l’effet des incrétines.Au cours du DT2, l’effet incrétine est globalement réduit. Les données dispo-nibles montrent que la sécrétion du GLP-1 est diminuée alors que celle du GIPest maintenue, et que l’action insulinotrope du GLP-1 est préservée alors quecelle du GIP est altérée [2]. Ainsi, des deux hormones, c’est le GLP-1 qui s’estavéré être le candidat de choix pour le développement des médicaments anti-diabétiques. Les premières études montrant des effets bénéfiques du GLP-1chez les patients diabétiques ont été réalisées au début des années 1990 [3], leplus important étant l’action insulinotrope glucodépendante. Plusieurs autresétudes ont par la suite confirmé ces effets et rapporté des actions extrapan-créatiques, en particulier, sur la prise alimentaire et la perte pondérale. Denombreux médicaments basés sur le GLP-1 et dédiés au traitement du DT2sont en cours de développement, et deux d’entre eux sont déjà sur le marché.L’objectif de cette revue est de résumer les effets physiologiques du GLP-1,les bénéfices et les limites des classes thérapeutiques développées sur la basede la physiologie du GLP-1.

AP-HP, Service de Diabétologie et d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Louis, et UMRS 872, équipe 8 (ex Inserm U671), Centre de Recherche Biomédicale des Cordeliers, Paris.

Correspondance : Jean-François Gautier, Service de Diabétologie et d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10.Email : [email protected]

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Physiologie du GLP-1

Synthèse, sécrétion et dégradation du GLP-1

Le GLP-1 est un membre de la super-famille du glucagon.Il est un produit du gène du proglucagon, localisé sur lebras long du chromosome 2. Ce gène code non seulementpour le GLP-1 mais aussi pour le glucagon, et d’autrespeptides dérivés du proglucagon

(fig. 1)

. Dans la cellulealpha insulaire, les principaux produits posttranslationnelssont le glucagon, le MGPF (

major pancreatic proglucagonfragment

), et le GRPP (

glicentin-related polypeptide

) ;dans la cellule L intestinale, le GLP-1 est produit avecle GLP-2, la glicentine (entéroglucagon), et l’IP-2 (

inter-vening peptide

) [4].Le GLP-1 est sécrété sous deux formes bioactives, leGLP-1(7-37)amide qui est la forme circulante active majo-ritaire, et le GLP-1(7-36)amide également appelé GLP-1tronqué. Ces deux peptides ont une activité biologiqueéquivalente et une même demi-vie. Le principal stimulusde sa sécrétion c’est le glucose par voie orale, dont l’admi-nistration chez l’homme entraîne une augmentationd’environ 6 à 8 fois la concentration de GLP-1 suivant unprofil biphasique [4]. Les autres stimuli oraux, moins puis-sants, sont les acides aminés. Malgré la localisation distaledes cellules L intestinales, le GLP-1 est sécrété dans la cir-culation dans les minutes qui suivent l’ingestion orale denutriments, suggérant que sa sécrétion est contrôlée pardes facteurs neuroendocriniens initiés par l’entrée des ali-ments dans la partie proximale du tube digestif, plutôt quepar une action directe des nutriments sur la cellule L. Il estprobable que le système parasympathique (via le vague)soit impliqué dans ce processus à travers les récepteursmuscariniques de type M3.Les concentrations plasmatiques de GLP-1 sont extrême-ment faibles à jeun et augmentent rapidement en réponseà la prise alimentaire. Le peptide est par la suite très rapi-dement dégradé par une enzyme, la dipeptidyl-peptidaseIV (DPP-IV), qui clive la forme active au niveau de l’ala-nine en avant-dernière position N-terminale, générant unpeptide inactif, voire ayant une action antagoniste. Ainsi,la demi-vie du GLP-1 est de l’ordre de 1 à 2 minutes. LaDPP-IV est exprimée de manière ubiquitaire, en particu-lier, dans la moelle osseuse, la bordure en brosse des enté-rocytes, et dans l’endothélium vasculaire ; appelée CD26au niveau des lymphocytes-T, elle en constitue un mar-queur de l’activation [5]. Il s’agit d’une glycoprotéine

membre d’une grande famille de prolyl oligopeptidases,dont d’autres membres sont la DPP-8 et la DPP-9. Ellehydrolyse surtout les petits peptides, à cause des difficultésd’accès au site d’action. En dehors de sa fonction cataly-tique, la DPP-IV joue aussi un rôle dans la structure et lasignalisation de certaines cellules [5].

Mécanisme d’action du GLP-1

L’action du GLP-1 est médiée par sa fixation à des récep-teurs spécifiques à 7 domaines transmembranaires couplésaux protéines G. Le récepteur du GLP-1 est exprimé auniveau du tractus gastro-intestinal, du pancréas endocrine(cellule alpha et cellule bêta), des poumons, des reins, ducœur et également de plusieurs régions cérébrales incluantl’hypothalamus, le noyau du tractus solitaire et l’area pos-trema [6]. La fixation à ce récepteur est responsable d’uneactivation de l’adénylate cyclase avec comme conséquence,une augmentation intracellulaire de l’AMP cyclique. Il s’ensuit une activation de la protéine kinase A. Le GLP-1 induitaussi une dépolarisation cellulaire, entraînant une augmenta-tion de la concentration cytosolique de calcium qui, dansle cas de la cellule bêta, stimule de l’exocytose des granu-les de sécrétion d’insuline. D’autres voies de signalisationsont également activées (MAP kinase, phospho-inositol-triphosphate PIP3, protéine kinase B).

Effets physiologiques du GLP-1

Les actions du GLP-1 décrites ont toutes pour pointcommun la contribution à l’amélioration de la toléranceau glucose

(fig. 2)

.

Stimulation de la sécrétion de l’insuline

Chez l’homme normal ou diabétique, le GLP-1 stimulel’insulinosécrétion en réponse au glucose [2, 3, 7, 8]. Ceteffet est strictement dépendant du glucose, c’est-à-direqu’il disparaît pour des concentrations plasmatiques deglucose normales (aux alentours de 4,5 mmol/L). Il a étéétayé par la mise en évidence de l’amélioration des indicesde la fonction cellulaire bêta [8]. À côté de ces effets surl’insulinosécrétion, il a été clairement montré que le GLP-1active la transcription du gène de l’insuline et toutes les éta-pes de la biosynthèse de l’insuline, augmentant ainsi la dis-ponibilité de l’insuline pour la sécrétion [9]. Récemment,l’implication du système nerveux central a été décrite ;ce dernier, par le biais d’un signal du glucose au niveaude la veine porte stimulerait indépendamment l’insulino-sécrétion [10].

Figure 1.Dérivés du proglucagon dans les cellules α pancréatique et L intestinale.

Proglucagon

Pancréas (Cellule α)

Processus posttranslationnel

GRPP GLUCAGON GLP-1 IP-2 GLP-2

GRPP GLUCAGON MPGF

GLICENTINEIntestin (Cellule L) GLP-1 IP-2 GLP-2

30 AA

1 30 33 61 72

1 69 78 107 111 122 126 158

158

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Inhibition de la sécrétion du glucagon

Le GLP-1 inhibe la sécrétion du glucagon par une actiondirecte sur la cellule alpha insulaire [2, 3]. Cet effet estaussi glucodépendant et représente un mécanisme impor-tant dans le contrôle de la glycémie par le GLP-1. Il per-met d’expliquer les effets bénéfiques de celui-ci sur laproduction hépatique de glucose et est à la base de l’utili-sation suggérée du GLP-1 dans le diabète de type 1.

Amélioration de la sensibilité à l’insuline

Dans les premières études portant sur les effets du GLP-1chez l’homme, la perfusion de GLP-1 était associée à uneaugmentation de l’utilisation du glucose [3]. L’améliora-tion de la sensibilité à l’insuline a été confirmée plus tardpar Zander

et al

. en utilisant le clamp euglycémique hyper-insulinémique [8].

Effets trophiques et protecteurs sur la cellule bêta

Les effets trophiques et protecteurs du GLP-1 sur les cel-lules

β

ont été démontrés chez l’homme et dans le modèleanimal. Il stimule la prolifération et la néogénèse des cel-lules

β

chez le rat et l’homme [11], et les protège contrel’apoptose induite par la glucotoxicité, la lipotoxicité, oula glucolipotoxicité [12].

Effets sur la prise alimentaire, la vidange gastrique et le poids

Le GLP-1 possède un effet inhibiteur sur la motilité gastro-intestinale et en particulier sur la vidange gastrique [8, 13].Cet effet est dose-dépendant et implique certainement lesystème parasympathique. Parallèlement, l’administrationchronique de GLP-1 chez l’homme diminue la prise alimen-taire et entraîne une perte de poids [8]. Cet effet est pro-bablement direct au niveau des zones du système nerveuxcentral contrôlant la satiété, car dans les études expéri-mentales, l’administration intraventriculaire cérébrale deGLP-1 diminue la prise alimentaire alors que l’injectionconcomitante d’un antagoniste des récepteurs du GLP-1abolit cet effet. Il semble porter à la fois sur le rassasiementet sur la satiété. Les nausées, qui représentent l’effetsecondaire le plus fréquent, et l’inhibition de la vidangegastrique pourraient aussi y contribuer.

Autres actions du GLP-1

D’autres actions du GLP-1 pouvant apporter un bénéficecertain dans la prise en charge du DT2 ont été rappor-tées. On peut citer l’abolition de l’augmentation postpran-diale des triglycérides et la réduction des concentrationsélevées d’acides gras libres (à jeun où en postprandial)chez l’homme diabétique et non diabétique [8, 13]. Ont

Figure 2.Actions physiologiques du GLP-1.

GLP-1

SNCAppétit �Satiété �

Prise alimentaire �

ESTOMACVidange gastrique �

CELLULES L (ILÉON, CÔLON)Synthèse et sécrétion du GLP-1

FOIEPHG �

Stockage glucose �MUSCLE ET TISSU ADIPEUXConsommation du glucose �

PANCRÉAS ENDOCRINECellules β : Synthèse insuline �

Sécrétion insuline �Néogénèse �Apoptose �

Cellules α : Sécrétion glucagon

SNC : système nerveux centralPHG : production hépatique de glucose

stimulation, augmentationinhibition, diminutioneffets directs du GLP-1effets indirects du GLP-1

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aussi été décrits l’amélioration de la dysfonction endothé-liale chez l’homme DT2 ayant une maladie coronaire sta-ble, et, chez le rat un effet protecteur direct du myocardecontre les lésions d’ischémie et de reperfusion.

Stratégies thérapeutiques basées sur le GLP-1

L’intérêt particulier qui a été porté sur du GLP-1 commevoie thérapeutique innovante tient du bénéfice clinique deses effets physiologiques. Une baisse de la glycémie à jeunmoyenne d’environ 4,3 mmol/L, une baisse du tauxd’HbA1c d’environ 1,3 % et une perte pondérale signifi-cative d’environ 1,9 kg après 6 semaines de traitementont pu être obtenues [8]. En outre, le caractère gluco-dépendant de son action insulinotrope rend insignifiant lerisque d’hypoglycémie. Cependant, du fait de sa trèscourte demi-vie liée à l’action de la DPP-IV et à l’élimina-tion rénale, l’utilisation du GLP-1 natif comme traitementau long cours du DT2 est illusoire. D’ailleurs, la démons-tration des effets décrits ci-dessus a été faite grâce à desperfusions continues intraveineuses ou sous-cutanées [2,8, 13]. Pour contourner la dégradation du GLP-1, deuxstratégies thérapeutiques principales ont été adoptées :d’une part le développement des analogues injectables duGLP-1 (encore appelés agonistes du récepteur du GLP-1)résistant à l’action de la DPP-IV, et d’autre part l’utilisa-tion des médicaments oraux inhibant sélectivement laDPP-IV.

Les analogues du GLP-1

Le développement des analogues du GLP-1 résistant àl’action de la DPP-IV a consisté soit en la substitution parun autre acide aminé, de l’alanine en avant-dernière posi-tion N-terminale (site d’action de la DPP-IV) du GLP-1natif (par exemple l’exénatide), soit en l’adjonction d’unechaîne latérale sur le GLP-1 (par exemple un acide graspour le liraglutide), ce qui le lie à l’albumine

in vivo

.

Exénatide (Byetta

®

)

C’est le tout premier analogue du GLP-1 disponible, missur le marché américain en avril 2005 sous le nom deByetta (

Amylin pharmaceutical Inc. and Eli Lilly andCo

). Il est la version synthétique de l’exendine-4, peptidenaturel isolé du venin d’un lézard appelé

Heloderma sus-pectum.

Il présente 53 % d’homologie structurelle avecle GLP-1. Dans sa structure, l’alanine en avant dernièreposition N-terminale est remplacée par la glycine, lui con-férant sa résistance à la DPP-IV [14], d’où une demi-viede 2 à 4 heures.Les études précliniques ont montré que l’exénatide possé-dait tous les effets du GLP-1. Il est notamment capable destimuler la prolifération et la néogénèse des cellules

β

àpartir des cellules ductales pancréatiques chez des rats eten culture chez l’homme [11]. Dans le modèle animal, uneamélioration de la sensibilité à l’insuline et de la massecellulaire bêta chez le rat Zucker a été rapportée [15], demême qu’une réduction du gain pondéral, une augmenta-tion des concentrations plasmatiques d’adiponectine, uneamélioration dose-dépendante de la sensibilité à l’insulineet de la stéatose hépatique chez les souris

ob/ob

[16].L’efficacité et la tolérance de l’exénatide ont été évaluéesdans les essais cliniques de phase 3. Chez des patients

diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la met-formine et/ou une sulfonylurée, l’adjonction de l’exéna-tide pendant 30 mois a permis d’obtenir une baissesignificative des glycémies à jeun et postprandiale, du tauxd’HbA1c de 0,4 à 1 %, et une perte pondérale progres-sive et dose-dépendante de 1 à 2 kg [17-19]. Certainspatients de ces 3 études ont été suivis en ouvert jusqu’à2 ans, et ils ont pu maintenir voire améliorer la baisse ini-tiale du taux d’HbA1c (– 1,1 %) et la perte pondérale(– 4,7 kg) [20]. En association à une glitazone pendant16 semaines chez des diabétiques de type 2 non contrôléspar cette dernière, l’exénatide a permis de diminuer letaux d’HbA1c de 0,89 % supplémentaire de même qu’uneperte pondérale de 1,75 kg [21]. L’exénatide a aussi étécomparée à l’insuline glargine pendant 26 semaines, enassociation au traitement oral habituel, montrant une baissesimilaire de l’HbA1c [22]. Bien que l’insuline glargine sesoit avérée plus efficace sur la glycémie à jeun, la réduc-tion de la glycémie postprandiale était plus importanteavec l’exénatide. De plus, l’exénatide était particulière-ment avantageux par une moindre fréquence des hypogly-cémies nocturnes, et une perte pondérale moyenne de2,3 kg comparativement à une prise pondérale d’environ1,8 kg dans le groupe glargine. En terme de tolérance,l’effet indésirable majeur observé avec l’exénatide est lasurvenue de nausées dans 36 à 57 % des cas, qui est res-ponsable d’un taux d’abandon de traitement de 1,8 à6,4 % selon les études [17-19, 22]. Cependant, l’inci-dence de ces troubles digestifs semble diminuer avec letemps.L’exénatide est actuellement indiqué en administrationsous-cutanée à raison de 5 à 10

μ

g deux fois par jour, enassociation à la metformine et/ou à une sulfonylurée.Cependant, on dispose déjà d’études montrant aussi sonefficacité en association à une glitazone [21].Une forme à libération prolongée, l’exénatide LAR, estactuellement en phase 2 de développement. Administréeen une injection sous-cutanée à des doses allant jusqu’à2 mg une fois par semaine pendant 15 semaines

vs

pla-cebo chez des diabétiques de type 2 non contrôlés parmetformine ou hygiène de vie seule, elle a réduit le tauxd’HbA1c de 1,7 % et le poids de 3,8 kg en moyenne [23].

Liraglutide (NN221)

Le liraglutide est un agoniste d’action prolongée du récep-teur du GLP-1 actuellement en phase 3 de développe-ment. Il présente 97 % d’homologie structurelle avec leGLP-1 natif, et porte une chaîne latérale d’acide gras quiforme une liaison non covalente avec l’albumine

in vivo

,réduisant ainsi l’accès à la DPP-IV et l’élimination rénale[14]. Sa demi-vie est d’environ 18 heures après uneinjection sous-cutanée et permet ainsi une administrationuniquotidienne.Les études préliminaires chez l’homme montrent que leliraglutide est capable d’abaisser les glycémies à jeun etpostprandiale, la glucagonémie postprandiale, et d’aug-menter la première phase de l’insulinosécrétion et d’amé-liorer globalement la fonction de la cellule

β

, mais sansréel effet sur la vidange gastrique [24].Son efficacité contre placebo ou sulfonylurée [25] ou met-formine [26] a été évaluée sur 12 semaines chez des dia-bétiques de type 2 à des doses allant jusqu’à 0,75 mg/j.Le liraglutide a permis de réduire la glycémie à jeun etpostprandiale, le taux d’HbA1c de 0,8 %, avec uneabsence de gain pondéral ou une perte significative de

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poids. L’effet indésirable majeur était la survenue de nau-sées transitoires chez 4 à 7 % des sujets, entraînant untaux d’abandon de 4 % des patients. Aucun cas d’hypo-glycémie majeure n’a été observé. Plus récemment, uneétude sur 14 semaines a montré des résultats meilleursavec une baisse du taux d’HbA1c de 1,45 % en utilisantdes doses de 1,90 mg/j [27].

CJC-1131

Le CJC(ConjunChem)-1131 est un analogue du GLP-1 detrès longue durée d’action, développé par l’usage d’unpont qui forme une liaison covalente (irréversible) avecl’albumine

in vivo

, ce qui permet une demi-vie identiqueà celle de l’albumine, d’environ 2 semaines [28]. Chez lessouris diabétiques, le CJC-1131 a permis de baisser la gly-cémie et d’augmenter la masse cellulaire

β

, effet persistantjusqu’à une semaine après l’arrêt du médicament [28].Chez les patients diabétiques de type 2 insuffisammentcontrôlés par la metformine ou une sulfonylurée, le CJC-1131 associé à la metformine pendant 12 semaines apermis de réduire le taux d’HbA1c de 1,1 % et de perdre2,5 kg de poids comparé au placebo, avec une incidencede nausées de l’ordre de 25 % [29].

Autres analogues du GLP-1

Beaucoup de méthodes sont actuellement utilisées enlaboratoire pour le développement de nouveaux analo-gues du GLP-1. Récemment, des tests ont été réalisésdans le modèle animal avec le GLP-1 pégylé au niveau dela lysine en position 34 ; ils montrent que le Lys

34

-PEG-GLP-1 garde 93 % de l’activité insulinotrope du GLP-1 etcontrôle bien la glycémie, tout en résistant à la DPP-IV(demi-vie : 126 min) [30].

Les inhibiteurs de la DPP-IV

Les inhibiteurs de la DPP-IV sont de petites moléculesappartenant à plusieurs familles chimiques différentes,administrées par voie orale. Ils inhibent sélectivement laDPP-IV, enzyme responsable de la dégradation du GLP-1,et prolongent ainsi la demi-vie du GLP-1 endogène. Plu-sieurs molécules ont été développées à ce jour.

Sitagliptine (Januvia

®

)

C’est le seul inhibiteur de la DPP-IV mis sur le marché,sous le nom de Januvia (

Merck Sharp and Dohme

). Lesitagliptine est un inhibiteur sélectif de la DPP-IV qui dimi-nue l’activité de cette dernière d’environ 80 %, entraînantun doublement des concentrations de GLP-1 actif. Utiliséeen monothérapie pendant 24 semaines chez des diabéti-ques de type 2 à des doses de 100 et 200 mg en une foispar jour contre placebo, la sitagliptine baisse le tauxd’HbA1c jusqu’à 0,94 %, améliore significativement lesglycémies pré et postprandiales et la fonction cellulaire bêta[31]. En association à la metformine pendant 24 semaineschez des patients non contrôlés par cette dernière, la sita-gliptine à 100 mg/j a permis d’obtenir une baisse supplé-mentaire de 0,65 % du taux d’HbA1c, associée à unmeilleur contrôle des glycémies pré et postprandiales etune meilleure fonction cellulaire bêta [32]. L’incidence deshypoglycémies était similaire à celle du groupe placebodans les 2 études. Quand aux effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, diarrhées), ils étaient plus élevés dansle groupe sitagliptine dans la première étude et similairesà ceux du groupe placebo dans la deuxième. Dans uneétude plus récente, l’initiation du traitement du DT2 par

une combinaison sitagliptine/metformine a été évaluée àplusieurs dosages différents et s’avère bien plus efficaceque l’une ou l’autre des deux molécules utilisées en mono-thérapie [33].

Vildagliptine (LAF237)

En phase expérimentale chez le rat, la vildagliptine a mon-tré une puissance d’inhibition dose-dépendante de l’acti-vité de la DPP-IV d’au moins 90 %, entraînant uneaugmentation des concentrations de GLP-1 de 3 à 4 fois,une diminution des excursions glycémiques et une aug-mentation de l’index insulinogénique [34]. Une augmen-tation de la prolifération et de la néogénèse et unediminution de l’apoptose des cellules

β

ont aussi été obser-vées chez le rat nouveau-né [35].Chez l’homme, la vildagliptine à la dose de 100 mg/jourpendant 4 semaines entraîne une diminution de plus de98 % de l’activité de la DPP-IV, un doublement du tauxplasmatique de GLP-1, une réduction de la glycémie àjeun et postprandiale et de la glucagonémie, sans prise depoids [36]. Dans les études de phase 3, la vildagliptineassociée à la metformine après échec de cette dernièrependant 24 semaines diminue le taux d’HbA1c demanière dose-dépendante (– 0,7 % à 50 mg/j ; – 1,1 % à100 mg/j) contre placebo [37]. Des résultats similaires ontété obtenus en association avec la pioglitazone [38].L’incidence des effets indésirables rapportés est similaireà celle observée dans le groupe placebo [37, 39, 40].

Autres inhibiteurs de la DPP-IV

La saxagliptine, la dénagliptine et l’alogliptine sontd’autres inhibiteurs de la DPP-IV en cours de développe-ment, mais avec peu de données publiées. Il est importantde souligner que deux études ont montré que la metfor-mine à dose usuelle inhibe aussi la DPP-IV de manièredose-dépendante, inhibition pouvant aller jusqu’à 80 % del’activité de base de la DPP-IV [41, 42].

Avantages et limites : des questions encore posées

Analogues du GLP-1

La perte de poids est le principal avantage des analoguesdu GLP-1 par rapport aux inhibiteurs de la DPP-IV. Deplus, les analogues sont plus puissants du fait que lesconcentrations plasmatiques de principe actif obtenuesaprès injection sont bien plus importantes que l’élévationd’environ 2 fois de la concentration plasmatique de GLP-1 obtenue par l’administration d’inhibiteur de la DPP-IV.Les effets indésirables digestifs (nausées, vomissements)constituent la limite majeure des analogues [17-19, 26]. Ilsont été à l’origine des taux assez élevés de sortie d’étudeset limiteront certainement l’observance thérapeutique enpratique quotidienne. Il est cependant important de noterqu’ils diminuent d’intensité avec le temps. L’autre limite estla voie injectable qui fait que malgré leurs avantages on nepuisse les placer en première intention dans l’arsenal thé-rapeutique du diabète DT2. Ceci est néanmoins contreba-lancé par la fixité des doses et sera résolu par l’avènementdes analogues de très longue durée d’action pouvant êtreadministrés une fois par semaine. Quant à l’immunogénicité,des anticorps antiexénatide ont été retrouvés chez 40 à50 % des personnes traités par l’exénatide mais aucuneconséquence délétère n’est encore décrite [17-19].

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Inhibiteurs de la DPP-IV

Ils ont l’avantage d’être biodisponibles par voie orale etd’être dénués d’effets indésirables comme la nausée, etpeuvent donc être placés en première intention dans letraitement du DT2. Ils sont cependant la classe thérapeu-tique pour laquelle de nombreuses questions restent poséeset ne pourront être répondues qu’après un recul suffisantd’utilisation à grande échelle. Premièrement, la totalesélectivité de ces médicaments pour l’enzyme DPP-IV estune question majeure. Cette enzyme fait partie d’une grandefamille et une éventuelle inhibition d’autres membres tels quela DPP-8/9 serait délétère car chez le rat elle entraîne unealopécie, une thrombocytopénie, une réticulocytopénie, unesplénomégalie, des modifications histopathologiques multi-viscérales et la mort [43]. Deuxièmement, la DPP-IV estune enzyme ubiquitaire à plusieurs substrats, jouant un rôledans le système immunitaire où elle est appelée CD26.Quelles sont les conséquences de l’augmentation dessubstrats non insulinotropes lorsqu’on inhibe la DPP-IV ?Dans les études de phase 3, il n’a pas été décrit d’effetsecondaire majeur et, de plus, on a assez de recul pour lametformine dont l’action inhibitrice de la DPP-IV a étérécemment décrite [41, 42].

Conclusion

Les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-IV,médicaments antidiabétiques développés pour contourner leslimites pharmacocinétiques du GLP-1 natif, semblent bienreproduire les effets physiologiques intéressants de cette der-nière. Ils constituent des classes thérapeutiques innovantespour la prise en charge du DT2, parce qu’ils ciblent plusieursdysfonctions impliquées dans la survenue de cette maladie.Le recul obtenu par une utilisation au long cours et à grandeéchelle permettra de mieux définir leur place dans la stratégiethérapeutique du diabète de type 2.

Note : Jean-François Gautier a participé à des étudessponsorisées par les laboratoires Elly Lilly, Novo-Nordisket Novartis, et a donné des conférences sur les incrétinesorganisées et rémunérées par ces laboratoires.

Résumé

Le GLP-1 est une incrétine jouant un rôle majeur dans lecontrôle de l’homéostasie glucidique en situation physio-logique. Au cours du DT2, sa sécrétion est diminuée alorsque son action est conservée, ce qui en a fait une molé-cule de choix innovante comme traitement antidiabétique.Cependant, les limites pharmacocinétiques du GLP-1 liéesà sa dégradation enzymatique par la DPP-IV ont pousséau développement de médicaments comprenant les ana-logues injectables du GLP-1 résistant à cette enzyme, etles inhibiteurs de la DPP-IV administrés par voie orale.Les données de la littérature confirment le caractèreprometteur de ces deux classes thérapeutiques avec unavantage substantiel des analogues sur le contrôle pon-déral, alors que les inhibiteurs ont un meilleur profil detolérance. En outre, leur association aux médicamentsantidiabétiques existants, même en situation d’échec deces derniers, semble très avantageuse. Cependant desquestions relatives à l’efficacité et surtout la sécurité au

long cours de ces médicaments sont encore posées, et ilreste à mieux définir leur rôle dans la stratégie thérapeu-tique du diabète de type 2.

Mots-clés :

GLP-1 – Analogues du GLP-1 – Inhibiteursde la DPP-IV – Diabète de type 2.

Abstract

GLP-1 is an incretin that plays a major role in control-ling glucose homeostasis in physiological state. Duringtype 2 diabetes, its secretion is altered whereas itsaction isn’t, making GLP-1 a drug of choice for thetreatment of the disease. However, pharmacokineticlimitations due to its enzymatic degradation by theDPP-IV have fostered the development of drugs inclu-ding injectable analogues that are resistant to theaction of the enzyme, and orally bioavailable DPP-IVinhibitors. Available data confirm their promisingeffects with a substantial advantage of analogues fortheir weight-reducing capacity, whereas DPP-IV inhibitorsexhibit a better tolerance profile. Furthermore theircombination with usual antidiabetic drugs seems bene-ficial, even when patients are not controlled anymoreby the later. However, issues regarding the efficacyand especially the long term tolerance of these newdrugs are still raised, and therefore their ultimate rolein the therapeutic strategy of type 2 diabetes is still tobe defined.

Key-words:

GLP-1 – GLP-1 analogues – DPP-IVinhibitors – Type 2 diabetes.

Bibliographie

[1] UKPDS research group. – United Kingdom prospectivediabetes study (UKPDS) 16: Overview of 6 years’ therapyof type II diabetes: a progressive disease.

Diabetes

, 1995,

44

, 1249-1258.[2] Nauck M., Heimesaat M., Orskov C., Holst J., Ebert R.,

Creutzfeldt W. – Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic humangastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 dia-betes mellitus.

J. Clin. Invest.

, 1993,

91

, 301-307.[3] Gutniak M., Orskov C., Holst J., Ahrén B., Efendic S. –

Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide-1 (7-36)amide in normal subjects and patients with diabetesmellitus.

N. Engl. J. Med.

, 1992,

326

, 1316-1322.[4] Fehmann H.C., Goke R., Goke B. – Cell and molecular

biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-Iand glucose-dependent insulin releasing polypeptide.

Endocr. Rev.

, 1995,

16

, 390-410.[5] McIntosh C.H., Demuth H.U., Kim S.J., Pospisilik J.A.,

Pederson R.A. – Applications of dipeptidyl peptidase IVinhibitors in diabetes mellitus.

Int. J. Biochem. Cell.Biol.

, 2006,

38

, 860-872.[6] Drucker D. – Minireview: the glucagon-like peptides.

Endocrinology

, 2001,

142

, 521-527.[7] Meneilly G., Veldhuis J., Elahi D. – Deconvolution analy-

sis of rapid insulin pulses before and after six weeks ofcontinuous subcutaneous administration of glucagon-likepeptide-1 in elderly patients with type 2 diabetes.

J. Clin.Endocrinol. Metab.

, 2005,

90

, 6251-6256.[8] Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. – Effect of

6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemiccontrol, insulin sensitivity, and B-cell function in type 2

Cah. Nutr. Diét., 42, 4, 2007

205


diabetes: a parallel-group study.

Lancet

, 2002,

359

,824-830.

[9] Drucker D. – Enhancing incretin action for the treatmentof type 2 diabetes.

Diabetes Care

, 2003,

26

, 2929-2940.

[10] Knauf C., Cani P., Perrin C.

et al.

– Brain glucagon-likepeptide-1 increases insulin secretion and muscle insulinresistance to favor hepatic glycogen storage.

J. Clin.Invest.

, 2005,

115

, 3554-3563.[11] Xu G, Kaneto H, Lopez-Avalos M, Weir G, Bonner-

Weir S. – GLP-1/exendin-4 facilitates B-cell neogenesisin rat and human pancreatic ducts.

Diabetes Res. Clin.Pr.

, 2006,

73

, 107-110.[12] Buteau J., El-Assaad W., Rhodes C., Rosenberg L., Joly E.,

Prentki M. – Glucagon-like peptide-1 prevents beta cellglucolipotoxicity.

Diabetologia

, 2004,

47

, 806-815.[13] Meier J.J., Gethmann A., Götze O.

et al

. – Glucagon-likepeptide 1 abolishes the postprandial rise in triglycerideconcentrations and lowers levels of non-esterified fattyacids in humans.

Diabetologia

, 2006,

49

, 452-458.[14] Deacon C. – Therapeutic strategies based on glucagon-

like peptide 1.

Diabetes

, 2004,

53

, 2181-2189.[15] Gedulin B., Nikoulina S., Smith P.

et al

. – Exenatide(exendin-4) improves insulin sensivity and B-cell mass ininsulin-resistant obese fa/fa Zucker rats independently ofglycemia and body weight.

Endocrinology, 2005, 146,2069-2076.

[16] Ding X., Saxena N., Lin S., Gupta N., Anania F. –Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptoragonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob Mice.Hepatology, 2006, 43, 173-181.

[17] DeFronzo R., Ratner R., Han J., Kim D., Fineman M.,Baron A. – Effects of exenatide (exendin-4) on glycemiccontrol and weight over 30 weeks in metfromin treatedpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28,1092-1100.

[18] Buse J., Henry R., Han J., Kim D., Fineman M., Baron A.– Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic controlover 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, 2628-2635.

[19] Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et al. – Effects of exe-natide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks inpatients with type 2 diabetes treated with metformin and asulfonylurea. Diabetes Care, 2005, 28, 1083-1091.

[20] Buse J.B., Klonoff D.C., Nielsen L.L. et al. – Metaboliceffects of two years of exenatide treatment on diabetes,obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2diabetes: An interim analysis of data from the open-label,uncontrolled extension of three double-blind, placebo-controlled trials. Clin. Ther., 2007, 29, 139-153.

[21] Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran Garcia S. et al. – Theeffect of adding exenatide to a thiazolidinedione in subop-timally controlled type 2 diabetes: a randomized trial.Ann. Intern. Med., 2007, 146, 477-485.

[22] Heine R., Van Gaal L., Johns D., Mihm M., Widel M.,Brodows R. – Exenatide versus insulin glargine in patientswith suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann.Intern. Med., 2005, 143, 559-569.

[23] Kim D., MacConell L., Zhuang D. et al. – Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exe-natide on glucose control and body weight in subjects withtype 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, 1487-1493.

[24] Degn K., Juhl C., Sturis J. et al. – One week’s treatmentwith the long-acting glucagon-like peptide 1 derivativeliraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemiaand A- and B-cell function and reduces endogenous glu-cose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes,2004, 53, 1187-1194.

[25] Madsbad S., Schmitz O., Ranstam J., Jakobsen G., Mat-thews D. – Improved glycemic control with no weightincrease in patients with type 2 diabetes after once-daylytreatment with the long-acting glucagon-like peptide 1

analog liraglutide (NN2211): A 12-week, double-blind,randomized, controlled trial. Diabetes Care, 2004, 27,1335-1342.

[26] Feinglos M., Saad M., Pi-Sunyer F., An B., Santiago O. –Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 ana-logue, on glycaemic control and body weight in subjectswith type 2 diabetes. Diabet. Med., 2005, 22, 1016-1023.

[27] Vilsboll T., Zdravkovic M., Le-Thi T. et al. – Liraglutide,a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog,given as monotherapy significantly improves glycemiccontrol and lowers body weight without risk of hypogly-cemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care,2007, 30, 1608-1610.

[28] Kim J., Baggio L., Bridon D. et al. – Development andcharacterization of a glucagon-like peptide 1-albuminconjugate: the ability to activate the glucagon-like peptide1 receptor in vivo. Diabetes, 2003, 52, 751-759.

[29] Ratner R., Guivarc’h P., Dreyfus J. et al. – Effects ofDAC-GLP-1 (CJC-1131) on glycemic control and weightover 12 weeks in metformin-treated patients with type 2diabetes. Diabetes, 2005, 54(Suppl 1), A3.

[30] Youn Y.S., Chae S.Y., Lee S., Jeon J.E., Shin H.G.,Lee K.C. – Evaluation of therapeutic potentials of site-specific PEGylated glucagon-like peptide-1 isomers as atype 2 anti-diabetic treatment: Insulinotropic activity,glucose-stabilizing capability, and proteolytic stability.Biochem. Pharmacol., 2007, 73, 84-93.

[31] Aschner P., Kipnes M.S., Lunceford J.K., Sanchez M.,Mickel C., Williams-Herman D.E. – Effect of the dipepti-dyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy onglycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabe-tes Care, 2006, 29, 2632-2637.

[32] Charbonnel B., Karasik A., Liu J., Wu M., Meininger G.– Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibi-tor sitagliptin added to ongoing metformin therapy inpatients with type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin alone. Diabetes Care, 2006, 29, 2638-2643.

[33] Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K., Johnson J.,Williams-Herman D.E. – Effect of Initial CombinationTherapy with Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibi-tor, and Metformin on Glycemic Control in Patients withType 2 Diabetes. Diabetes Care, 2007, in press.

[34] Burkey B., Li X., Bolognese L. et al. – Acute and chroniceffects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315,688-695.

[35] Duttaroy A., Voelker F., Zhang X. et al. – The DPP-4inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell mass inrodents. Diabetologia, 2005, 48(Suppl 1), A178.

[36] Ahrén B., Landin-Olsson M., Jansson P., Svensson M.,Holmes D., Schweizer A. – Inhibition of dipeptidyl pepti-dase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and redu-ces glucagon levels in type 2 diabetes. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2004, 89, 2078-2084.

[37] Bosi E., Camisasca R.P., Collober C., Rochotte E., GarberA.J. – Effects of vildagliptin on glucose control over 24weeks in patients with type 2 diabetes inadequately control-led with metformin. Diabetes Care, 2007, 30, 890-895.

[38] Garber A.J., Schweizer A., Baron M.A., Rochotte E.,Dejager S. – Vildagliptin in combination with pioglitazoneimproves glycaemic control in patients with type 2 diabe-tes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized,placebo-controlled study. Diabetes Obes. Metab., 2007,9, 166-174.

[39] Ahrén B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. – Improvedmeal-related B-cell function and insulin sensitivity bydipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabe-tes Care, 2005, 28, 1936-1940.

[40] Ahrén B., Gomis R., Standl E., Mills D., Schweizer A. –Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase

206 Cah. Nutr. Diét., 42, 4, 2007


IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients withtype 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, 2874-2880.

[41] Lindsay J., Duffy N., McKillop A. et al. – Inhibition ofdipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in type2 diabetes. Diabet. Med., 2005, 22, 654-657.

[42] Green B.D., Irwin N., Duffy N.A., Gault V.A., O’Harte F.P.,Flatt P.R. – Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity

by metformin enhances the antidiabetic effects of gluca-gon-like peptide-1. Eur. J. Pharmacol., 2006, 547,192-199.

[43] Lankas G.R., Leiting B., Roy R.S. et al. – Dipeptidyl pep-tidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes:potential importance of selectivity over dipeptidyl peptida-ses 8 and 9. Diabetes, 2005, 54, 2988-2994.

Documents

Le GLP-1 : de la physiologie À l’application thérapeutique