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Les tumeurs malignes gynecologiques rares*
J. Alexandre1, I. Ray2, P. Pautier3, A. Bohu1, E. Pujade-Lauraine1
1Universite Paris-Descartes, hopital Hotel-Dieu, AP-HP, 1 place du Parvis-Notre-Dame, F-75004 Paris, France2Centre Leon-Berard, 28, rue Laennec, F-69373 Lyon cedex 08, France3Institut Gustave-Roussy, F-94800 Villejuif, France
Correspondances : [email protected] ; [email protected]
Rare malignant gynaecologic
tumours
Abstract: Malignant rare gynaeco-
logic tumours account for less than
2% of all female cancers. The know-
ledge of their specificity in terms of
diagnosis and treatment is critical
however, as the outcome of these
patients is usually favourable when
they are adequately treated. In
addition, conservative surgery can
be performed in most of the cases
allowing preservation of fertility in
this population of patients who are
often young and at an early stage of
the disease. To improve the quality
of management of these patients
with rare gynaecologic tumours,
the French National Cancer Institute
has selected three reference centres
(centre Leon-Berard, Lyon, hopitalHotel-Dieu, Paris, l’institut Gustave-
Roussy, Villejuif) and assigned
them to elaborate guidelines, col-
lect the cases within a website
(www.ovaire-rare.org), organize
specific pathologic panels and
stimulate the research on this
condition.
Keywords: Rare – Ovarian cancer –
Gynaecologic cancer – Reference
centre – National Cancer institute
Resume : Les tumeurs malignes
gynecologiques rares (epitheliales
et non epitheliales) representent
moins de 2 % des cancers de la
femme. Ces tumeurs posent des
problemes specifiques au niveau
diagnostic et surtout au niveau de
la prise en charge therapeutique.
Leurtraitementreposeactuellement
sur lachirurgie,aveccommeobjectif
d’etre conservateur de la fonction
genitale chez les femmes en age de
procreer (cas habituel dans ce type
de tumeur).Unedeuxiemechirurgie
ne s’avere necessaire que dans des
cas particuliers. La chimiotherapie
est leplussouventdifferentedecelle
des adenocarcinomes ovariens.
Trois centres de reference (centre
Leon-Berard, Lyon, hopital Hotel-
Dieu, Paris, l’institut Gustave-
Roussy, Villejuif) se sont reunis, a la
suite de l’appel a projet de l’Inca,
pour organiser la prise en charge de
ces tumeurs rares par les cliniciens
en France.
Mots cles : Cancer ovaire –
Cancer gynecologique – Rare –
Centre de reference – Inca
Du fait de l’extreme rarete de ces
tumeurs, l’objectif de l’organisation
proposee dans le projet « tumeurs
malignes gynecologiques rares »
de l’Inca est avant tout de mettre a
la disposition de tous des aides a la
decision et a l’organisation de leur
prise en charge chirurgicale et
oncologique.
Description des tumeursgynecologiques rares
Tumeurs germinales de l’ovaire
Les tumeurs germinales sont les
plus frequentes des tumeurs gyne-
cologiques rares, representant 6 %
des tumeurs de l’ovaire [2]. On
distingue deux groupes histologi-
ques de tumeurs malignes germi-
nales primitives de l’ovaire : les
dysgerminomes (45 %) et les
tumeurs non dysgerminomateuses
qui regroupent les tumeursvitellines
ou tumeurs du sac endodermique
(20 %), les teratomes (20 %), les
rares carcinomes embryonnaires
purs (moins de 5 %), les choriocar-
cinomes purs, et les tumeurs
composites (10 %).
La majorite des etudes de chi-
miotherapie publiees ont porte sur
l’association PVB (cisplatine, vin-
blastine et bleomycine). Le taux
de remission complete durable est
de 93 % dans les stades II, de 79 %
dans les stades III et 70 % dans les
stades IV. Le protocole BEP est
devenu le standard [11], ayant ete
demontre aussi efficace et moins
toxiqueque lePVBdans les tumeurs
testiculaires. La chimiotherapie est
classiquement identique pour tous
les types histologiques.
En cas depersistance demasses
retroperitoneales, une deuxieme
chirurgie n’est pas indiquee a priori
pour lesdysgerminomespursetelle
est remplacee, dans ce cas, par une
surveillance soigneuse. Il en est de
meme pour les tumeurs du sinus
endodermique ou les choriocarci-
nomes, qui secretent des mar-
queurs tumoraux suffisamment
fiables pour confirmer l’absence de
cellules tumorales viables dans les
masses residuelles. Une deuxieme
chirurgie semble necessaire dans
les carcinomes embryonnaires ou
les tumeurs germinales mixtes non
secretantes, ainsi que dans les tera-
tomes malins qui peuvent evoluer
vers la maturation.
Tumeurs des cordons sexuels
et du stroma de l’ovaire
Approximativement, 6 % des
tumeurs ovariennes derivent du
La prise en charge des cancers
* Article redige dans le cadre d’unappel a projet AP-HP.
Oncologie (2008) 10: 429–432© Springer 2008DOI 10.1007/s10269-008-0907-2
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stroma et/ou des cordons sexuels.
Ces tumeurs sont generalement
fonctionnelles puisque la plupart
peuvent synthetiser des hormones
(estrogenes, androgenes, corticoı-
des). Leur pronostic est difficile a
etablir, certaines etant de comporte-
ment presque toujours benin
(tumeurs de Sertoli, tumeurs de
Leydig,...), d’autres de comporte-
ment malin mais avec des recidives
locoregionales plus ou moins
tardives.
Tumeurs de la granulosa
Les tumeurs de la granulosa sont
les tumeurs malignes les plus fre-
quentes dans ce groupe. On distin-
gue une forme juvenile et une
forme adulte qui est la plus fre-
quente (95 % des tumeurs de la
granulosa). Dans lamesure ou 70 %
des patientes presentent un stade I
(survie globale a cinq ans de 85 %),
la chirurgie represente l’arme
therapeutique la plus importante.
L’association BEP, chez 75 patientes
de stade II et au-dela, a entraıne une
survie globale a cinq ans de 69 %,
ce qui justifie le choix de cette
chimiotherapie pour le traitement
des patientes atteintes de tumeurs
de la granulosa de l’adulte, mais
aussi de type juvenile [1].
Majorite de tumeurs
a cellules de Sertoli-Leydig
Une majorite de tumeurs a cellules
de Sertoli-Leydig sont benignes,
mais environ 20 % recidivent ou
donnent des metastases qui peu-
vent a terme avoir une evolution
fatale. Les recidives sont precoces
dans les tumeurs de Sertoli-Leydig
malignes (deux a trois ans), contrai-
rement aux tumeurs de la granu-
losa. Enfin, cliniquement 50 % des
patientes presentent des signes
de virilisation. Dans le groupe des
tumeurs peu differenciees, le taux
de survie est seulement de 52 %.
Les tumeurs avec elements hetero-
logues mesenchymateux (os et
cartilage) auraient un pronostic
extremement pejoratif. Actuelle-
ment, ces tumeurs sont traitees
par lememeprogrammede chimio-
therapie que les tumeurs de la
granulosa.
Autres tumeurs rares apparentees :
gynandroblastomes, tumeurs
a cellules steroıdiennes
Cliniquement, elles peuvent
s’accompagner de signe de virilisa-
tion ou de manifestation d’hyperes-
trogenie. Le traitement rejoint les
principesdu traitementdes tumeurs
de la granulosa notamment.
Tumeurs epitheliales rares
de l’ovaire
Les cancers de l’ovaire epitheliaux
mucineux et a cellules claires sont
le plus souvent diagnostiques a un
stade localise, et leur pronostic
spontane semble alors proche de
celui des tumeurs sereuses. En
revanche, leur decouverte a un
stade avance est rare et elles repre-
sentent respectivement 10 % et
moins de 5 % des tumeurs epithe-
liales de l’ovaire avancees. Dans
ce cas, leur pronostic est nettement
plus sombre que les tumeurs
sereuses du fait d’une resistance
aux chimiotherapies usuelles a
base de platine et taxane. En effet,
les tumeurs malignes mucineuses
et a cellules claires presentent un
profil genomique distinct des ade-
nocarcinomes sereux ou endome-
trioıdes de l’ovaire et plus proche
des tumeurs de meme histologie,
mais venant d’organes differents
(tumeurs digestives pour les can-
cersmucineux et des tumeurs rena-
les pour les cancers a cellules
claires) [4].
Adenocarcinomes a cellules
claires de l’ovaire
Les adenocarcinomes a cellules
claires de l’ovaire seraient plus
sensibles a une combinaison
comprenant de l’irinotecan qu’a une
chimiotherapie a base de paclitaxel
[10] justifiant l’initiation prochaine
en France d’un essai en cooperation
avec le Japon evaluant cisplatine-
irinotecanversuscarboplatine-taxol.
Dans les tumeurs mucineuses
Le traitement standard a base de
cisplatine-carboplatine et de pacli-
taxel est peu efficace [9]. Certains
resultats preliminaires suggerent
qu’une chimiotherapie de type
tumeur digestive (FOLFOX) serait
plus adaptee. Cette hypothese va
etre prochainement testee au cours
d’un essai international en voie de
finalisation, auquel la France pour-
rait participer.
Tumeurs a la limite
de la malignite de l’ovaire
(ou tumeurs borderline)
Les tumeurs borderline de l’ovaire
(TBO) representent 10 a 20 % des
tumeurs epitheliales malignes de
l’ovaire. Pres du tiers des TBO sur-
viennent avant 40 ans (donc chez
des patientes souhaitant theorique-
ment beneficier d’un traitement per-
mettant de preserver leur fertilite
ulterieure). Dans 60 % des cas, la
tumeur est exclusivement ova-
rienne (uni- ou bilaterale, en parti-
culier dans les tumeurs sereuses).
Mais dans 40 % des cas, il existe,
associees a la tumeur ovarienne,
des localisations peritoneales dont
la discrimination histologique est
fondamentale (car elle va condition-
ner la prise en charge therapeu-
tique) mais complexe (car elle
demande une expertise patholo-
gique importante) [5].
Le traitement de ces tumeurs est
avant tout chirurgical. Ces dernieres
annees, etant donne l’excellent
pronostic de ces tumeurs (99 % de
survie a dix ans en cas de TBO de
stade I) et la frequence de survenue
de ces tumeurs chez des femmes
jeunes, la chirurgie conservatrice
(definie par la conservation de
l’uterus et au moins d’une partie
d’un ovaire) s’est beaucoup deve-
loppee avec pour objectif de pre-
server la fertilite [6].
Les indications de traitement
adjuvant (chimiotherapie) sont
rares et ne sont posees que sur
des criteres histologiques tres bien
codifies (TBO avec extension peri-
toneale comportant des implants
invasifs et/ou TBO avec localisa-
tions ganglionnaires) [3].
Sarcomes des tissus mous
de l’uterus
Les sarcomes uterins (SU) sont des
tumeurs rares representant entre
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3 et 5 % de l’ensemble des tumeurs
malignes de l’uterus (moins de
500 cas par an en France). Ils sont
de mauvais pronostic, hormis les
sarcomesdustromaendometrial de
bas grade, en raison d’un taux
important de recidives (entre 50 et
70 % selon les series), locales et
surtout metastatiques. Les taux de
survie n’excedent pas 30 % a cinq
ans tous stades confondusetde30 a
70 %pour lesstades localises (I et II).
Les SU derivent soit du paren-
chyme musculaire lisse, soit du
chorion cytogene. La classification
proposee par l’Organisation mon-
diale de la sante (OMS) reconnaıt
trois grands groupes histologi-
ques : des tumeurs mixtes epithe-
liales et mesenchymateuses :
carcinosarcomes pour l’essentiel
(ou tumeurs mixtes mesenchyma-
teuses mulleriennes) et exception-
nellement des adenosarcomes ;
des leiomyosarcomes (tissu mus-
culaire lisse) ; des sarcomes stro-
maux (du chorion cytogene) [moins
de 10 % des SU]. Les facteurs
pronostiques des SU rapportes
dans la litterature sont le stade et
l’age.
Lapriseencharge therapeutique
des sarcomes uterins est tres hete-
rogene, allant de la chirurgie seule a
l’association d’une chirurgie, radio-
therapie pelvienne, curietherapie
vaginale de complement et chimio-
therapie. Il n’y a pas d’attitude
consensuelle en l’absence de don-
nees provenant d’etudes randomi-
sees de traitement adjuvant apres
la chirurgie.
Les associations de chimiothe-
rapie les plus efficaces rapportees
en phase II associent doxorubicine
et ifosfamide (30 % de reponse),
et plus recemment doxorubicine-
cisplatine, ifosfamide ou cyclophos-
phamide, deticene et vindesine
(53 % de reponse) et gemcitabine
plus taxotere (53 % de reponse)
[7,8].
Un essai francais (Sarc-Gyn 1)
de phase III etudiant l’effet de
l’adjonction d’une chimiotherapie
(adriamycine, cisplatine et ifosfa-
mide) a une radiotherapie adjuvante
est en cours. Par ailleurs, une
phase II randomisee est en cours
(TAXOGEMPACSsarcome07)dans
les leiomyosarcomes uterins et des
tissusmousmetastatiques.
Centres de reference destumeurs rares gynecologiques
Trois centres fortement impliques
dans la prise en charge des cancers
gynecologiques, et tout particuliere-
ment des tumeurs rares, se sont
reunis pour proposer a l’Inca un
programme coordonne de prise en
charge des tumeurs rares gynecolo-
giques : le centre Leon-Berard a Lyon
(Dr Isabelle Ray-Coquard), l’hopital
Hotel-Dieu a Paris (Pr Eric Pujade-
Lauraine, Dr Jerome Alexandre) et
l’institut Gustave Roussy (Dr Patricia
Pautier, Dr P. Morice) a Villejuif.
Le mode de fonctionnement
propose comporte :
– l’elaboration de recomman-
dations nationales quant a la prise
en charge des tumeurs rares gyne-
cologiques ;
– une mise en commun des
connaissances et des donnees sur
le site Internet « Observatoire fran-
cophonenational des tumeurs rares
de l’ovaire ». Cree en 2002, ce site
Internet pour la prise en charge des
tumeurs malignes non epitheliales
(germinales et cordons sexuels)
rares de l’ovaire, (http//www.
ovaire-rare.org) est coordonne par
le Dr Isabelle Ray Coquard (centre
Leon-Berard), et la gestion adminis-
trative et logistique repose sur le
groupe GINECO (Hotel-Dieu). Ce
site fait partie du reseau Orphanet.
Une extension du site Internet a
l’ensemble des tumeurs rares mali-
gnes gynecologiques est prevue
prochainement. Un comite de pilo-
tage a ete mis en place des 2002 et
se reunit une fois par an.
Le clinicien identifie par son
numero de conseil de l’ordre
s’inscrit en ligne et recoit en retour
un mot de passe prive.
Cet observatoire francophone
des tumeurs malignes rares a pour
objectifs :
– une information des medecinsen leur procurant la bibliographie
complete ;
– un forum de discussion en
ligne avec les experts pluridiscipli-
naires. Le forum est accessible par
Internet, et toutes les questions
posees font l’objet d’une reponse
par les experts dans un delai d’une
semaine ;
– des recommandations de
prise en charge therapeutique a la
fois initiale et en rechute ;
– un recensement et suivi de
ces tumeurs rares avec identifica-
tion des malades par leur lieu de
prise en charge pour assurer un
suivi homogene a long terme ;
– un protocole de strategietherapeutique et de suivi pour tou-
tes ces tumeurs avec enregistre-
ment de tous les cas declares, avec
analyse des facteurs pronostiques
et connaissance de l’epidemiologie
de ces tumeurs rares, ainsi que le
suivi de la toxicite a long terme des
traitements entrepris et de la fertilite
ulterieure de ces patientes ;
– une informationdes patientes
et de leur famille ;
– une reunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP) de recours
pour les tumeurs rares gynecologi-
ques dans chacun des centres.
Cette RCP comprendra au mini-
mum un chirurgien competent en
gynecologie oncologique, le coor-
dinateur, l’anatomopathologiste
specialiste des tumeurs rares, un
specialiste de la fertilite, auxquels
pourront se joindre gynecologues,
endocrinologues et biologistes spe-
cialises ;
– organisation de la filiere de
soins regionale et nationale par
l’intermediaire des experts sollicites
repartis dans les trois institutions
« leaders » (centre Leon-Berard,
Hotel-Dieu, institut Gustave-
Roussy) ;
– une revue systematique des
lames histologiques des cas presen-
tes en RCP par chacun des specia-
listes anatomopathologistes de
chaque centre : Dr Duvillard, insti-
tut Gustave-Roussy, Dr Treilleux,
centre Leon-Berard,DrHugol, hopital
Hotel-Dieu ;
– un panel histologique reverra
toutes les lames des cas presentes
en RCP dans chacun des centres,
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afin d’homogeneiser les diagno-
stics de tumeurs rares gynecologi-
ques au niveau national ;
– renforcement de la recherche
clinique nationale avec mise en
place de protocolesmulticentriques
prospectifs de prise en charge cli-
nique en cours et a venir concernant
ces pathologies. Poursuite des
inclusions dans les essais ou les
etudes prospectives en cours
(SARCGYN, TAXOGEM, traitement
conservateur des tumeurs border-
line micropapillaires), et activation
de nouveaux essais ou d’etudes
prospectives originales ;
– la mise en place, a partir des
trois centres d’une banque d’echan-
tillons tumoraux au niveau national
(en lien avec les donnees cliniques
sur le site Internet), qui va permettre
d’organiser un travail prospectif de
determination genomique et des
cibles therapeutiques presentes
chez ces tumeurs rares peu decri-
tes, ni analysees.
Relations internationales
Les centres de references sont
relies au GCIG (Gynecologic
Cancer International Group). Le Pr
Pujade-Lauraine est membre de
l’ « executive board » de cette ins-
titution internationale consacree a
la recherche clinique en oncologie
gynecologique. Le Dr Ray-Coquard
(centre Leon-Berard) et Sophie
Camilleri-Broet (hopital Hotel-Dieu)
sontmembresactifsdusous-groupe
« rare tumors ». Le groupe « rare
tumor » est lui-meme coordonne
par le Dr Nick Reed (UK). Dans le
cadre du GCIC, ce sous-groupe
tumeur rare valide les nouveaux
essais therapeutiques nationaux ou
internationaux, propose des discus-
sions de cas cliniques online et
enregistre les tumeurs rares au
niveau international.
Conclusion
Bienque les tumeursmalignesrares
gynecologiquessoientungroupede
tumeurs heterogenes, elles parta-
gent,enplusdeleurrarete,plusieurs
des caracteristiques suivantes par
rapport aux tumeurs communes
gynecologiques :
– la survenue a un age moyen
plus precoce ;
– des marqueurs tumoraux
propres ;
– une genomique specifique ;
– unepresentationhistologique
parfois trompeuseet/ouundiagnos-
tic demalignite parfois difficile ;
– un stade plus souvent
localise ;
– une chirurgie dont un objectif
majeur est de preserver la fecon-
dite, autant que l’etat cancerolo-
gique le permet ;
– unechimiotherapiespecifique ;
– un pronostic favorable apres
une prise en charge adequate.
La creation par l’Inca de trois
centres de reference (centre Leon-
Berard, hopital Hotel-Dieu, institut
Gustave-Roussy) consacres aux
tumeurs malignes gynecologiques
rares va permettre d’etendre a
d’autres tumeurs, l’experience du
groupe GINECO sur les tumeurs
germinales et des cordons sexuels
de l’ovaire a partir du site Internet
« Observatoire francophone des
tumeurs rares de l’ovaire » (coordi-
nateur : Dr Isabelle Ray, centre
Leon-Berard) pourmettre a disposi-
tion au niveau national des referen-
tiels, un reseau de prise en charge,
un panel de relecture des lames,
des RCP specifiques et des protoco-
les de recherche clinique et de
recherche fondamentale sur les
differentes tumeurs rares gynecolo-
giques.
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