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L’immunogénicité:
de la théorie à la pratique
Selim BADUR, PhDScientific Affairs and Public Health DirectorGlaxoSmithKline Vaccines - EMIstanbul-TURQUIE
L’agenda
• Les définitions
• L’ aspect général de la réponse immunitaire
• Les propriétés des réactions “antigéne-anticorps”
• Est-ce que le mécanisme de la protection due aux
antigénes présentant une réactivité croisée est inférieure /
égale à la protection homologue?
• Quelle est son importance et sa durée?
• Les exemples
• Conclusion
La protection due aux antigénes présentant une
réactivité croisée:
Par suite d’une immunisation effectuée avec une souche ou
un sérotype d’un antigène (Ag), c’est la protection clinique
qui se réalise contre une maladie infectieuse due à une
souche ou un sérotype différent de l’Ag utilisé pour
l’immunisation
Comme le HPV, la plus part des pathogènes ont plusieurs
souches, sérotypes ou subtypes qui sont responsables de
l’infection.
Et ce n’est toujours pas possible (téchniquement /
économiquement) de:
- les mettre tous dans le vaccin
- garantir la qualité et la fabriquation
d’ une formulation si complexe.
Human Papillomavirus (HPV)
Fields Virology, 6th Ed., Eds: DM Knipe, PM Howley,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2013
La réactivité croisée (l’immunité hétérologue)
• Théoriquement: le système immunitaire est capable de
reconnaître les subtiles différences chimiques qui distiguent un
pathogène étranger d’un autre.
• La spécificité du système immunitaire: c’est le paradigme
de la reconnaissance d’antigène
• L’ hypothése : la liaison entre un récepteur et un agent
infectieux est semblable à l’adaptation d’une serrure et d’une
clé.
• En réalité est-ce que cette “relation” est tellement parfaite ???
Mosby's Medical Dictionary, 9th edition. © 2009, Elsevier.
Page KR et al; Cellular Microbiol 2006;8: 185; Fairlie-Clarke, Evol Appl 2009;2(1): 122
Le méchanisme de la réponse immunitaire
Pas de danger
(exp.: nourritures, etc...)
Le danger potentiel
(exp. : virus, bactéries etc...)
La réponse de
l’immunité naturelle
La réponse de
l’immunité adaptativeLes effecteurs
entrent en jeu
+
L’établissement
de mémoire
L’antigène
La détection du
danger
L’ ignorance/
Pas de réponse
La réponse
Les effecteurs
humorales:
les anticorps
Les effecteurs
cellulaires:
Cytokines et les
cellules T
cytotoxiques (CTL)
CDC
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25–59Image source: Thinkstock
* C’ est la premiére ligne de défense
* Existe dés la naissance
* Non-spécifique
* N’est pas immédiate
* Elle posséde une propriété de diversité
* Elle est spécifique à un agent pathogéne
* Remarquable propriété de mémoire
La réponse de l’immunité naturelle (innée/non-spécifique)
Macrophage Granulocyte
Cellule
dendritiqueMastocyte
Cellule NK Monocyte
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25–59
• Ces cellules reconnaissent les motifs
moléculaires associés aux pathogènes
(PAMPs)
• La détection du pathogène par les recepteurs
(Les récepteurs de reconnaissance de
motifs moléculaires: PRR) des cellules de
l’immunité naturelle
• Celles-ci ont des effets antimicrobiales; en
même temps elles attirent les autres cellules
de l’ immunité naturelle vers le site de
l’infection
• Les cellules dendritiques et certains d’autres
jouent le rôle de présentateurs d’antigènes
(CPA).
Les propriétés de l’immunité naturelle Les cellules de l’ immunité naturelle
Figure adaptée par Science 2012;337: 431; Leo O. Understanding Modern Vaccines Chapter 2 Vaccine Immunology; 2011 Elsevier ;
Bactéries virus
TLR
Parasites
Les antigènes
Les récepteurs
Th0
Treg
Th1
Th2
Th17
Les cellules
dendritiques
(CPA)
Macrophage
NK
NF-kB
Les relations entre
les cellules
immunitaires
°°°
° °°
Cytokines
Tfh
La transmission
du signalCertains cellules de
l’immunité naturelle
jouent un role de
“presentateur d’antigène”
(CPA)
Les CPA dirigent vers les
organes lymphocytaires
secondaires où ils vont
présentaient l’Ag aux
cellules T
L’ immunité naturelle et
adaptative: collaboration
Tfh
Les propriétés de l’ immunité adaptative (acquise/spécifique)
• Certain cellules T sont producteurs de cytokines (Th),
d’autres sont cytotoxiques (Tc, CTL)
• Agissent sur les cellules infectées ou différenciées
• Les cellules B producteurs d’ anticorps
• Agissent contre les pathogénes en libre circulation
1- La réponse humorale
2- La réponse cellulaire
Deux types de la réponse immunitaire adaptative
C’est l’immunité innée qui l’active
Cellules B
Cellules
CD4+ T
Cellules
CD8+ T
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25–59
Les cellules de
l’immunité adaptative
Le méchanisme d’activation
de l’ immunité adaptative
CPA
CMH
CD4+
T-cell
L’ induction de la réponse
adaptative par les CPA
Les organes lymphoides
secondaires
Plasma
cellB-cell
(naïve)
Les méchanismes
éffecteurs
La périphére et
le site de l’infection
Anticorps
Memory
B-cell
La mémoire
La zone
infectée
L’ immunité
naturelle
Immature
CPA
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier,
2011, pp. 25
La réponse
humorale
La réponse
cellulaie
Contre les Ag en libre circulation
Les méchanismes anti-microbiale des anticorps
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011,
pp. 25–59
L’attachement
de l’antigène
spécifique
Neutralisation &
Blocage de l’ infectivité1-
Activation du systéme de
complément3-
Opsonisation:
contribution à la
phagositose
4-
Blocage de
l’activité
toxique
2-
Ils augmentent l’efficacité des cellules
intervenant dans l’immunité innée, en leur
permettant une action ciblée spécifique
contre l’agent infectieux donné
Continuing antigen evolution
Slide 11
VGBU/ADJ/0021/14
Date of preparation: November 2014
L’ antigène
Le paratope
L’ anticorps
Strugnell et al. Chapter 3 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 61–88
- Une molécule d’ Ag peut contenir plusieurs épitopes et un Ac peut
contenir plusieurs paratopes
- L’ interaction entre ces deux molecules dépend du nombre
d’épitopes et paratopes qui rentrent en réaction simultanèment
Différentes épitopes
L’ interaction des Ag et des Ac:
c.a.d. les épitopes avec les paratopes
Fragment Fab:
- trés variable, posséde
une activité de liaison
de l’antigéne
Fragment Fc:
- constant, posséde
des activités biologiques
Le concept d’épitope (le déterminant antigènique)
- Suite à l’immunisation, c’est la synthése des Ac de spécificité
différente commence (Anti-145, Anti-53 , Anti-83 etc...)
- Ces Ac reconnaissent les différents points de la même molécule
Ceux sont les régions immunologiquement actives d’une molécule de protéine qui se lient aux Ac ou encore aux récepteurs membranaires des lymphocytes
Adapted from: Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA: Immunologie-Le cours de Janis Kuby, 2000
Strugnell et al. Chapter 3 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 61–88
C’est un
mur
C’est
une
corde
C’est un
arbre
C’est un
serpent
C’est une
lance
C’est un
éventail
Durant la réponse humorale de propriété polyclonale ces
anticorps reconnaissent les différents points de la même
molécule
Reproduced with permission of www.cengizpak.com.tr
Strugnell et al. Chapter 3 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 61–88
Les antigénes et les épitopes
Antigène X
Différentes
épitopes du sérotype A
Microorganisme X
Serotype/genotype A
Les épitopes
propres au sérotype B
Paratope
(partie qui se lie à un antigène)
Microorganisme Y
L’épitope
commune A&B
Antigène Y
L’épitope
semblable
Microorganisme X
Serotype/genotype B
Antigène X
Les épitopes
différentes
du microorg. X
Les Ag qui contient les mêmes épitopes peuvent se lier aux mêmes Ac
La réaction croisée: immunité humorale
• Un Ac donné ne fixe que l’Ag pour lequel son site de fixation (paratope)
est complémentaire
• Les Ags de structures communes / semblables déclanchent
la même réponse immunitaire:
• Dans la même éspéce (expl. flu, pneumococcus)
• Parmi les différentes éspéces (expl. helminthes et malaria)
• Parmi les objets différentes (expl. latex et avocado)
Ac
Anti-A
Ag A
Ac
Anti-A
Ag B
L’ épitope commune
Ac
Anti-A
Ag C
L’ épitope semblable
Les réactions croisées (hétérologue)
Adapté de la publibation Fairlie-Clarke, Evol Appl 2009;2(1): 122
La réactions spécifique
(homologue)
L’ épitope homologue
Résumé: La réactivité croisée concernant
l’immunité humorale
• Une telle réactivité croisée apparaît lorsque deux Ag différents
partagent un épitope identique ou lorsque des Ac spécifiques
d’un épitope se fixent aussi à un épitope non apparenté
possédant des propriétés chimiques semblables.
Mosby's Medical Dictionary, 9th edition. © 2009, Elsevier.
Page KR et al; Cellular Microbiol 2006;8: 185; Fairlie-Clarke, Evol Appl 2009;2(1): 122
Donc, l’ Ac qui est responsable d’une réaction
croisée: c’est celui qui rentre en réaction avec
l’Ag qui ressemble mais qui n’est pas identique
de l’Ag avec lequel il se lie spécifiquement
Le méchanisme d’activation
de l’ immunité cellulaire
CPA
MHC
CD4+
T-cell
CD8+
T-cell
L’ induction de la réponse
adaptative par les CPA
Les organes lymphoides
secondaires
Effector
CD4+ T-cell
Effector
CD8+ T-cell
Les méchanismes
éffecteurs
La périphére et
le site de l’infection
La mémoire
Memory CD8+
T-cell
Memory
CD4+ T-cell
La zone
infectée
L’ immunité
naturelle
Immature
CPA
Adapted from Leo et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25
La réponse
humorale
La réponse
cellulaie
Attaquent les cellules infectées ou différenciées
Produisent des
cytokines
Effet
cytotoxique
L’immunité cellulaire
Les Cellules T: • Les cellules effectrices qui sécréte divers facteurs de
croissance connu collectivement sous le nom de
CYTOKINES (Th)
• Les celules montrant une activité cytotoxique (Tc, CTL)
1. Leo O, et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25–
59; 2. Wood P. Chapter 3 in: Understanding Immunology Second Edition, 2006. Pearson Education Limited, Harlow, England, p 59–80; 3. Frank et al.
Immunology and Evolution of Infectious Disease, Princeton University Press, 2002, p 44–45
Maturation dans le timus1,2
Reconnaissent l’Ag par le TCR1,2
• Chaque TCR a la capacité de reconnaitre plusieurs Ag,3
Les récepteurs des cellules T ne peuvent reconnaitre l’Ag que lorsque ce dernier est lié à des protéines de la membrane cellulaire appelées CMH 1,2
Cellule T
TCR
CPALymphocyte
Antigéne
RecepteurCMH
La réaction croisée pour les cellules T
Sewell A. Nat Rev Immunol 2012; 12: 669–677
En moyen, l’homme pése
50–100 kg
1015 T cellules
~500 kg
Pour une réponse cellulaire éfficace, le système immunitaire
doit reconnaitre >1015 antigènes différentes
• Si on accepte le paradigme de “un clonotype = une spécificité”, pour connaitre >1015
peptides différentes, il nous faut 1015 cellules T: cela péserait >500 kg....
• Chez l’homme il existe seulement 1012 cellules T et < 108 différents TCR..
• Pour cette raison, la connaissance des différents Ags par le meme TCR , est une
nécessité immunologique
Les méchanismes de la réaction croisée des cellules T
Adapté par Y, Mariuzza RA. Immunity 2009; 31: 849–51
CMH
THR THR
CMH
THR
MHC
THR
MHC
THR
THRTHR
CMH
THR
CMH
THR
CMH
THR THR
CMH CMH
Imitation moléculaire Réglage du peptide/CMH
Réorganisation
structurelleAdaptation élevée Amarrage du TCR
CMH CMH
* Il existe beaucoup plus de peptides de propriétés
immunogénes que de cellules T
* Le mechanisme de la réaction croisée ne peut être expliqué
que par le fait de la similarité et de la présentation des différents
ligands.
Résumé: La réactivité croisée concernant
l’immunité cellulaire
Le répertoire des TCRs est limité; due à la grande
divérsité des complexes “peptides-CMH”, il
existe une nécéssité biologique pour la
réaction croisée
“La réaction croisée”: une réalité du systéme
immunitaire
• “La réaction croisée” est le terme utilisé pour définir
la capacité du systéme immunitaire connaissant les
Ags hétérologues à l’Ag qui active la réponse
immunitaire
Nagao Y et al: Malaria J 2008;7: 113; Tesh RB et al. Emerg Infect Dis 2002;8: 245; Sandbulte MR et al. PLoS Med 2007;4: e59
• Son importance:
- en diagnostique (fausse seropositivité)La maladie de Lyme (La réaction croisée en IgG, avec d’autres spirochets,
EBV et les streptococcus...)
Tick-born encephalitis (La réaction croisée en IgG avec d’autres Flavivirus)
Les infections des Herpesviridae
- en vaccinologie: protection croisée
Image, https://openclipart.org/pdf/158389/cow-silhouette.pdfStanberry et al. Chapter 6 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 151-
199; Leo O et al. Chapter 2 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 25–
59;
La vaccination contre la tuberculose
La protection contre Mycobacterium
tuberculosis en immunisant avec
Mycobacterium bovis
L’usage empirique en 1796 parEdward Jenner
Variolisation en utilisant le “cow pox” pour
protéger contre la variole (“human
smallpox”)
La réaction croisée en vaccinologie:
l’histoire
L’importance significative de la réaction croisée sur l'impact de la maladie par les vaccins destinés à
protéger contre: RV, HPV, S. pneumoniae, Influenza, Meningococcus B, Le virus de la rage....
Trois Exemples de Vaccins dont la Protection due aux antigènes
présentant une réactivité croisée est en Question
1- Vaccins contre les ROTAVIRUS
2- Vaccins contre HPV
3- Vaccins contre Streptococcus pneumoniae
Justification de la vaccination contre le Rotavirus (RV)
RVGE est un probléme de santé mondiale• Les infections à RV occurent sans lien avec les conditions
socio-économiques et les conditions environmentaux1
• ~ tous les enfants de 5 ans contactent le RVGE
• Le taux d’ hospitalisations due aux RVGE est plus élevé
dans les pays en développement, où les cas de RVGE
constituent la majeur cause de diarrhée avec un
pourcentage importante d’hospitalisation3–6
Deux vaccins-Deux stratégies
453,000
décés2
2 milliond’ hospitalisations1
25 millionde visites médicales1
111 millionRV episodes1
1. Parashar UD, et al. Emerg Infect Dis 2003; 9: 565–72; 2. Tate JE, et al. Lancet Infect Dis 2012; 12: 136–41; 3. Buttery JP, Kirkwood C. Curr Opin
Infect Dis 2007; 20: 253–58; 4. Albano F, et al. Eur J Pediatr 2007; 166: 241–47; 5. D'Agostino J. Clin Pediatr 2006; 45: 203–12; 6. Anderson EJ, Weber
SG. Lancet Infect Dis 2004; 4: 91–9
La couche externe:
VP7 et VP4
déterminent
les sérogroups
G et P
La réponse immunitaire contre le RV
1. Linhares AC, Bresee JS. Revista Panamericana de Salud Publica 2000; 8: 305–31;
2. Gray J et al. J Pediatr Gastroenterol Nutri 2008; 46: S24-31.
Aprés une infection naturelle à RV ou bien aprés la vaccination
on voit deux types de réponse immunitaire1
Protection homotypique
Protection contre les types
G- et P- communs avec les
souches de RV qu’on a
rencontré (par infection naturelle ou
vaccination) précédemment
Protection hétérotypique
Protection contre les types
G- et P- différents des
souches de RV qu’on a
rencontré (par infection naturelle ou
vaccination) précédemment 2
Expl: les données aprés la vaccination avec le vaccin monovalent qui contient la souche G1P[8]
Le vaccin monovalent G1P[8] entraine une forte
protection contre différentes souches hétérologues
La durée de protection contre différents types de RV
avec le vaccin monovalent
•EMA. Rotarix® SmPC, 27/11/2015 update.Available from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000639/WC500054789.pdf
•Kawamura N, Tokoeda Y, Oshima M et al. Vaccine 2011;29: 6335– 6341.•Li R, Huang T, Li Y-P et al.Hum Vaccines Immunother 2014;10: 11-18.
Trois Exemples de Vaccins dont la Protection due aux antigénes
présentant une réactivité croisée est en Question
1- Vaccins contre les ROTAVIRUS
2- Vaccins contre HPV
3- Vaccins contre Streptococcus pneumoniae
Human papilloma virus (HPV)
HPV-16/18 sont les types responsables de >70% des cas du
Ca du col de l’utérus
71%
6%
4%
4%
3%2%2% 8%
HPV-16/18
HPV-45
HPV-31
HPV-33
HPV-52
HPV-35
HPV-58
Other
. 1.Clifford G et al. Vaccine 2006;24(S3):26-34; 2. Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012;13:89–99. 3. ICO Information Centre on HPV
and Cancer – accessed on http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf 4. de Sanjose et al. Lancet Oncol 2010;11:1048–56
Deux vaccins-Deux stratégies
6M PI, 6-month persistent infection; CIN, cervical intraepithelial neoplasia
1Wheeler C et al. Lancet Oncol 2012;13:100–10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
HPV-31 HPV-33 HPV-45
6M PI
CIN2+ excludingHPV-16/18co-infection
CIN2+ includingHPV-16/18co-infection
L’efficacité contre les infections persistantes et les lesions CIN2+
associés aux HPV-31, -33, et -45, avec ou sans coinfections HPV-16/18
chez populations naifs1 ns
L’ éfficacité du vaccin bivalent contre les infections
et les lesions liés aux HPV type 31, 33 et 45
Efficacité contre les lésions CIN3+ associées aux types
HPV qui se trouvent dans le vaccin HPV-16/18
HPV-16/18
seuls
Autre hr-
HPV
Absence
HPV-16/18
Co-infection
HPV-16/18
+ autres
hrHPV(s)
Efficacité contre les lésions CIN3+ associées à
HPV16/18 = 100%
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012;13:89–99
TVC-naïve: total vaccinated cohort of women who received ≥ one vaccine dose, with normal cytology, HPV DNA-negative for 14
high-risk HPV types and HPV 16/18 seronegative
TVC-
naïve
Evaluation de l’efficacité du vaccin bivalent contre les lésions
independamment du type HPV causant la lésion
HPV-16/18
seuls
Autres types
hr-HPV
Absence
HPV-16/18
Co-infection
HPV-16/18
+ autres
hrHPV(s)
Efficacité contre CIN3+ indépendamment du type
HPV= 93.2%
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol 2012;13:89–99
TVC-
naïve
TVC-naïve: total vaccinated cohort of women who received ≥ one vaccine dose, with normal cytology, HPV DNA-negative for 14
high-risk HPV types and HPV 16/18 seronegative
Taux d’anticorps anti-HPV 31 et HPV 45 stables et
maintenus jusqu’à 9.4 ans post-vaccination
Time-point (months)
1
10
100
1000
HPV-31 HPV-45
Month 7 1.5 yr 2.7 yr 6.3 yr 9.4 yr1 yr
GM
T
(EL
.U/m
L)
• *Available data from previous studies shown for subjects enrolled in the 4D group of current study
• D, day; EL.U, ELISA units; GMT, geometric mean titre; HPV, human papillomavirus; M, month
• Moscicki, et al. Presentation at IPVC 2015, Lisbon, Portugal; Moscicki A, et al, Presentation at EUROGIN 2012; GSK Clinical Study Register study 109628 http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/109628?study_ids=109628#rs (accessed October 2016); Moscicki AB, et al. Vaccine 2012;31(1):234–241.
HPV-
001/007/023
Trois Exemples de Vaccins dont la Protection due aux antigénes
présentant une réactivité croisée est en Question
1- Vaccins contre les ROTAVIRUS
2- Vaccins contre HPV
3- Vaccins contre Streptococcus pneumoniae
Antigen conjugates: CRM, Corynebacterium diphtheriae cross-reactive material 197; PD, non-typeable Haemophilus influenzae protein D; DT,
diphtheria toxoid; TT, tetanus toxoid
CRM
4
CRM
6B
CRM
9V
CRM
14
CRM
23F
CRM
18C
CRM
19F
CRM
6A
CRM
19A
CRM
1
CRM
5
CRM
7F
CRM
3
PD
1
PD
5
PD
7F
PCV71
CRM
4
CRM
6B
CRM
9V
CRM
14
CRM
23F
CRM
18C
CRM
19F
PD
4
PD
6B
PD
9V
PD
14
PD
23F
TT
18C
DT
19F
Synflorix™2
PCV133
19A
Also licensed for
prevention of disease
due to serotype 19A
1. Prevenar™ SmPC July 2015; 2. Synflorix™ SmPC January 2016; 3. Prevenar 13™ SmPC April 2016; weblinks included in slide notes
Les trois vaccins “Pneumococciques Polysaccharidiques
Conjugués” (PCVs) et les sérotypes qu’ils contiennent
Prevenar7™
Prevenar13™
Est-ce que les vaccins PCV7 et 10 provoquent-t-ils une protection puissant
contre la maladie due au 6A...et au 19A?
* L'incidence annuelle des infections invasives à pneumocoque (IIP) chez les enfants d’âge <2 ans:
44,4 - 67 pour 100 000 habitants en Europe et aux EU, 60 - 797 pour 100 000 en Afrique du Sud et au Mozambique 1
12,9
10,8
5,26,0
11,2
0,6
3,1
1,30,7 0,4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1 2 3 4 5
Cases p
er
10
0,0
00 c
hild
ren Serotype 6B
Pre-PCV7 Post-PCV7
L’incidence du IPD chez les enfants
1. Hanquet G et al. Vaccine 2011;29:2856–64; 2. Harboe Z et al. Vaccine 2010;28:2642–7; 3. Foster D et al. J Med Micro 2011;60:91–
7; 4. Vestrheim D et al. Vaccine 2010;28:2214–21;
5. Williams S et al. Med J Aus 2011;194:116–20; 6. Park I et al. J Inf Dis 2008;198:1818–22
3,34,0
1,9 1,62,1
4,9
1,1 0,8 0,41,0 1,1
0,5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1 2 3 4 5 6
Serotype 6A
Pre-PCV7 Post-PCV7
La vaccination avec PCV7-CRM, qui contient que du 6B, fournit
une protection contre les inf. invasives (IPD) dues aux 6B et 6A
• L’utilisation du PCV7 a réduit l’incidence du sérotype 6A de 90% chez les enfants
de moins de 5 ans et de 60% chez les enfants plus agés
PCV10 induit une activité fonctionnelle (OPA) et
protège contre le sérotype 6A tout comme PCV7
0
20
40
60
80
100
Synflorix Post-primaryPCV7 Post-primaryPCV7 Post-booster
DiT-001/0072-3-4 mo
& 12>18 mo
DiT-011/0172-4-6 mo
& 11>18 mo
DiT-0362-4-6 mo
& 11>18 mo
DiT-012/0182-4-6 mo
& 12>18 mo
DiT-012/0186-10-14 wks& 12>18 mo
DTPa-combo DTPw-combo
Synflorix Post-booster
Sero
typ
e 6
A O
PA, %
³8
Schuerman, et al. ISPPD-7 Tel Aviv, 14–18 March 2010 (Abstract 475) ;
• Durant les 6 premières années d’utilisation de PCV7 aux USA, les IIP dues ont diminué de 90% chez les enfants de moins de 5 ans
• Et de 60% chez les enfants plus âgées et les adultes (Park et al JID 2008)
Schuerman, et al. ISPPD-7 Tel Aviv,14–18 March 2010 (Abstract 475)
0
20
40
60
80
100
DiT-001/0072-3-4 mo
& 12>18 mo
DiT-011/0172-4-6 mo
& 11>18 mo
DiT-0362-4-6 mo
& 11>18 mo
DiT-012/0182-4-6 mo
& 12>18 mo
DiT-012/0186-10-14 wks& 12>18 mo
PCV7 Post-primaryPCV7 Post-booster
Synflorix Post-primarySynflorix Post-booster
DTPa-combo DTPw-combo
Sero
typ
e 1
9A
OPA
, % ≥
8
Synflorix induit une activité fonctionnelle (OPA) et
protège contre le sérotype 19A contrairement à PCV7
Les vaccins PCV7 et Synflorix contiennent les antigènes
19F, mais seul un PCV10 a démontré un impact sur la
maladie causée par le sérotype 19A
19F antigen
19A antigen
Les différents procédures de conjugation pour les sérotypes
19F dans PCV7 ve Synflorix™, qui contiennent pas du 19A
La procédure de conjugation (C) pour l’antigéne 19F2
1. Kim JS, et al. Anal Biochem 2005; 347: 262–74; 2. Poolman J, et al. Clin Vaccine Immunol 2011; 18: 327–36
La structure antigénique naive
La différence dans le processus de la conjugation pour les deux
vaccines peuvent expliquer la différence de la réaction croisée
Les polysaccharides des
types 19A/19F ont une
structure semblable
montrant qu’une réaction
croisée est possible
C
C
C
C C
Native 19F antigen
19F–CRM197 (PCV7/13)
Conjugation can produce multiple products with
saccharide ring structures differing from native antigen
Oxidation +
reductive amination
Conjugation produces a single product with closed
saccharide ring preserving native antigen structure
C
19F–DT (Synflorix™)
Native 19F antigenCyanylation
Different ring
linkages
Conjugation
Site
Conjugation
Site
Quebec, Canada1
(2+1, Unmatched case−control)
Vaccine type
VE=97%
(95% CI: 84, 99)
19A
VE=71%
(95% CI: 24, 89)
Brazil2
(Matched case−control)
Vaccine type
VE=84%
(95% CI: 66, 92)
19A
VE=82%
(95% CI: 11, 96)
Brazil5
(Indirect cohort)
Vaccine type
VE=73%
(95% CI: 44, 87)
19A
VE=71%
(95% CI: 17, 90)
Finland3
(Impact study)Vaccine type
RR=92% (95% CI: 86, 95)
19A
RR=62%
(95% CI: 20, 85)
Netherlands4
(Impact study vs PCV7 era)
Vaccine type (1,5,7F)
RR=96%
(95% CI: 73, 99)
19A
RR=62%
(95% CI: 23, 81)
Synflorix™ has demonstrated
effect ranging from 62–82%
against 19A serotype
1. Deceuninck G, et al. Vaccine 2015; 33: 2684–89; 2. Domingues, et al. Lancet Resp Med 2014; 2: 464–71; 3. Jokinen J, et al. PLoS ONE 2015; 10: e0120290; 4. Knol M, et al. Emerg
Infect Dis 2015; 21: 2040–4; 5. Verani JR, et al. Vaccine 2015; 33: 6145–8
PCV, pneumococcal conjugate vaccine; RR, relative risk; VE, vaccine effectiveness
L’impact/effectivité du vaccin n’est pas détérminé seulement avec les sérotypes contenus dans le vaccinExempl.: SynflorixTM qui ne contient pas du 19A
Quebec, Canada1
(Unmatched case−control)
Vaccine type
VE=86%(95% CI: 62, 95)
19A
VE=74%
(95% CI: 11, 92)
USA2
(Matched case−control)
Vaccine type
VE=86%(95% CI: 76, 92)
19A
VE=86%
(95% CI: 71, 94)
Germany4
(Indirect cohort)
Vaccine type
VE=85%
(95% CI: 64, 94)
19A
VE=83%
(95% CI: 41, 95)
United Kingdom3
(Indirect cohort)Vaccine type
VE=75%(95% CI: 58, 84)
19A
VE=67%
(95% CI: 33, 84)
PCV13 has demonstrated
VE rates of 67–88%
against 19A serotype
1. Deceuninck G, et al. Vaccine 2015; 33: 2684–89; 2. Moore MR, et al. Lancet Resp Med 2016; 4: 399–406; 3. Andrews NJ, et al. Lancet Infect Dis 2014; 14: 839–46; 4. Weinberger R,
et al. Vaccine 2016; 34: 2062–5
PCV, pneumococcal conjugate vaccine; RR, relative risk; VE, vaccine effectiveness
L’impact/effectivité du vaccin n’est pas détérminé seulement avec les sérotypes contenus dans le vaccin
Exempl.: PCV13 qui contient du 19A
VGBU/SYN/0013/15
PLoS One December 12, 2016; DOI:10.1371/journal.pone.0166736
VGBU/SYN/0013/15
• Impact sur le portage nasopharyngé chez les vaccinés :
Diminution des sérotypes vaccinaux de 52% en 2010 à 13% en 2015 chez les vaccinés
Etude VICE : portage nasopharyngé post PCV 10 – remplacement et
diminution du 19 A (A. Haraldsson, Islande)
The effect of pneumococcal vaccinations on nasopharyngeal carriage ofStreptococcus pneumoniaand
Haemophilus influenzaein children attending day care centres Ásgeir Haraldsson, Karl G Kristinsson, Helga
Erlendsdóttir
Émergence
de nouveaux
sérotypes
• La réponse de l’immunité humorale est basée sur la formation du
complexe d’Ag-Ac
• Une fois qu’il est formé, il n'y a aucune différence dans le
processus de “traitement” de cette complexe par le systéme
immunitaire
• Donc, formation des complexes homologues ou hétérologues des
complexes “Ag-Ac” ne seront pas tenu en compte pour les récepteurs
et l’activation des lymphocytes
• La durée de la réponse immunitaire est détérminé par les cellules B
et T de mémoire
• Toutes les preuves recueillies à ce jour montre la même durée de
réponse pour tous les sérotypes reconnus par le système immunitaire
Est-ce que “la protection croisée” est aussi puissante que “la
protection directe” ou “protection normale” ? Quelle est sa durée?
Pendant la réaction croisée de l’immunité humorale, les anticorps se lient aux différents antigénes possédant des épitopes communes
La réaction croisée, une réalité du systéme immunitaire, est un phénoméne connu
en immunologie, et elle est valable pour l’immunité cellulaire et humorale
Pendant la réaction croisée de l’immunité cellulaire, les TCR connaissent
plusieurs antigénes de structures semblables
Certains vaccins sont capables de produire une immunité de charactére
“réaction croisée” et protégent contre la maladie due aux souches qui ne sont pas
inclus dans le vaccin
L’importance / le niveau de ce type de protection est influencée par le “design” et
la formulation (Exempl. la présence de l’adjuvant) du vaccin
FINALEMENT: en terme de santé publique, l’ impact d’ un vaccin devrait etre
considéré non pas seulement par le contenu antigénique, mais sur son effet
global concernant la charge de la maladie
Conclusions
Je vous remercie pour votre attention…
Reproduced with permission from The New Yorker, Back to Nature, May 2010, Alex Gregory: copyright 2010
