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Actualités sur la
maladie osseuse de Paget
Jacques P. Brown M.D.
Centre de recherche du CHUL
Université Laval, Québec
1ère rencontre Québéco-Marseillaise en rhumatologie
Québec le 26 février 2011
Conflits d’intérêt Honoraires passés: Abbott, Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, sanofi- aventis, Warner Chilcott Consultant: Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, Ostéoporose Canada, Agence de santé publique du Canada, sanofi-aventis, Warner Chilcott Subvention de : Abbott, Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, recherche Pfizer, sanofi-aventis,Servier, Warner Chilcott Conférencier: Amgen, Eli Lilly, Novartis, Warner Chilcott Aucun intérêt financier dans une compagnie pharmaceutique
2 JPB 26 fev 11
JPB 26 fev 11 3
Objectifs d’apprentissage
• Présentation clinique au cours des millénaires
• Le diagnostic et le suivi
• Traitements pharmacologiques récents et futurs
• Résistance, échec, rémission, guérison?
JPB 26 fev 11 4
Maladie osseuse de Paget
• Maladie osseuse métabolique,
• évolutive,
• d’apparition tardive (après l’âge de 40 ans),
• caractérisée par une augmentation focale du remodelage osseux,
• mono ou polyostotique,
• progressant localement mais sans extension en dehors des sites osseux initiaux,
• et entraînant des douleurs et des difformités osseuses chez un nombre de plus en plus faible de patients.
Maladie rare avant 40 ans, mais prévalence
augmente de façon significative avec l’âge
Pré
vale
nce a
justé
e s
elo
n
l’âg
e %
2,5
0
0,5
1,0
1,5
2,0
<35 35-44 45-54 55-64 65-74
Groupe d’âge (ans)
Prévalence ajustée selon l’âge de la maladie de Paget par groupe d’âge
(É.-U.)1
Répartition semblable
dans d’autres pays
1. Altman RD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:461-465.
2. Siris ES, Roodman GD. Paget’s disease of bone. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases 2003:495-506
JPB 26 fev 11 5
6 1. Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.
5th ed. Washington, DC: ASBMR; 2003:495-506.
2. Gold DT, et al. J Bone Miner Res. 1996;11:1897-1904.
Présentation clinique
• Asymptomatique (chez ~90-95%)
• Silencieuse , lentement progressive1
• Maladie pouvant être très
débilitante1,2
• Symptomatique (chez ~5-10% )
• Douleur1
• Difformité osseuse1
• Complications et co-morbidités:
fractures, compression médullaire,
arthrose1
• Qualité de vie2
JPB 26 fev 11
7
Hanche 22%
Cou 2%
Rachis 34%
Céphalées 10%
Surdité 2%
Osseuse 11%
Aucun symptôme 3%
Autre 10%
Genou 6%
Douleur 85%
N = 290 patients
Altman RD. In: Coe FL, Favus MJ, eds. Disorders of Bone and Mineral Metabolism.
2nd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:985-1020.
Douleur: mode de présentation le plus fréquent
JPB 26 fev 11
Variations géographiques importantes en termes
de prévalence de la maladie de Paget
Seidmann-Ripley. Monograph Series on Aging-related Diesases. 1995; 16: No. 2
Laurin N Brown JP et alAm J Hum Genet 2002;70:1582–1588,
France (2,0 – 2,9 %)
Allemagne (1,3 %)
Royaume-Uni (4,2 – 8,3 %) Canada
(2-3 % > âge 40)
États-Unis
(1,3 – 3,9 %)
Australie
Nouvelle-Zélande
> 1%
rare/
inconnue
Argentine
Uruguay
Pays-Bas (3,6 %)
Espagne (1,3 %)
Danemark (1,1 %)
JPB 26 fev 11 8
JPB 26 fev 11 9
Distribution géographique et raciale
Élevée = G.B., E.U., Canada, Australie,
Nouvelle-Zélande, Allemagne,
France
Basse = Scandinavie, Suisse, Japon,
Chine, Pays de l’Est et
Afrique
Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget’s disease of bone. 1991
JPB 26 fev 11 10
Prévalence dans les pays
d’origine britanique
• Selon l’âge:
• < 40 ans = < 1%
• > 40 ans = 3-4%
• > 95 ans = 10 %
• Selon le sexe:
• 1.2 – 1.4 H/F
• Prévalence inchangée sur 1500 ans, mais
diminution drastique depuis 40 ans.
Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget’s disease of bone. 1991
JPB 26 fev 11 13
Formation
Résorption
Augmentation focale et couplée
du remodelage osseux
Accélérée et désordonnée
« Os tissé »
Augmentation du volume osseux
Accélérée
+
Nombre de foyers
augmentés
PA
GE
T
14 Meunier PJ, et coll. Arthritis Rheum. 1980;23:1095.
Dans une étude histomorphométrique, les sites pagétiques (n = 47) contenaient
3,18
2,3 ostéoclastes/mm2 vs 0,33
0,23 ostéoclastes/mm2 dans les sites
nonpagétiques (n = 57), P < ,001
Ostéoclastes
Ostéoclastes
multinucléés
Courtoisie du Prof. Pierre Meunier
Augmentation du remodelage osseux en
dehors des sites atteints
JPB 26 fev 11
JPB 26 fev 11 15
Augmentation Mono or Multi-focale
du remodelage osseux
• Présentation clinique:
• Douleur osseuse et difformité
• Pathologie:
• Os tissé (woven bone) au lieu de lamellaire
• Radiologie:
• Ostéolyse suivie d’ostéosclérose et anarchie
• Biochimie:
• Augmentation de résorption et formation
JPB 26 fev 11
Diagnostic
Asymptomatique (95%) Symptomatique (5%)
Évaluation clinique (douleur, difformité, complications)
Josse RG, Brown JP, et coll. Clin Invest Med 2007;30(5):E210-E223.
Rayons-X (zone affectée, pas une série osseuse)
Marqueurs biochimiques (Ph alcaline totale)
Scintigraphie osseuse pancorporelle (confirmation du diagnostic et étendue de la maladie)
Présentation Ph alc tot, Rayons-X, Scintigraphie
17
JPB 26 fev 11 18
• Ph. alc. totales normales dans près de 30% des cas
• Excellente corrélation (r=0,66) avec l’étendue de
maladie
• Ph. alc. osseuse n’offre aucun avantage par rapport à la
Ph. alc. totale
• Ostéocalcine n’est pas utile
• Augmentations des CTX-S et NTX-U sont utiles dans le
suivi des patients ayant des ph. alc. normales.
Marqueurs biochimiques
Meunier PJ et al. Rev Prat 1989;39(13):1125-8
Hamdy NAT, Bone Miner 22:1-8, 1993
JPB 26 fev 11 20
• Symptômes reliés à une activité du Paget
• Avant une chirurgie à un site pagétique
• Hypercalcémie par immobilisation prolongée
• Pour diminuer une progression locale et réduire le risque de complications futures même chez les patients asymptomatiques
Indications thérapeutiques
Lyles K., et al. J Bone Miner Res 16 (8): 1379-1387,2001.
JPB 26 fev 11 21
Objectifs thérapeutiques
Le traitement idéal devrait:
• Eliminer la douleur osseuse
• Normaliser les marqueurs biochimiques et assurer une rémission prolongée
• Guérir les lésions ostéolytiques
• Restaurer un os lamellaire
• Prévenir les complications
JPB 26 fev 11 22
Efficacité des traitements
Nom Dose Durée 50% PA 100% PA
Etidronate 5mg/Kg oral 6 m 71% 15%
Clodronate 1600mg oral 6 m 80% 60%
Pamidronate 60mg iv 3 jr 85% 53%
Alendronate 40mg oral 6 m 88% 63%
Risédronate 30mg oral 2 m 93% 73%
Ac. zolédronique 5 mg iv 15 min nd 89%
JPB 26 fev 11 23
Étude RPD
Traitement Suivi Extension du suivi
0 30 60 90 120 150 180 240 300 360 540
0
–20
–40
–60
–80
–100
–120
Jours d’observation
Ch
an
gem
en
t m
oyen
en
exc
ès d
es P
A
(%)
S
EM
Risédronate 30 mg
Étidronate 400 mg
*P < 0,01, significatif vs entrée †P < 0,05, significatif entre les groupes
*
*
* * * * * *
* *
*†
*†
*†
*† *† *† *† *† *† *†
Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.
JPB 26 fev 11 24
Taux de rémission (Normalisation)
0 30 60 90 120 150 180 360 540
Jours d’observation
Pati
en
ts (
%)
Risédronate 30 mg
Etidronate 400 mg
240 300
80
60
40
20
0
*p < 0,001, différence significative entre les groupes thérapeutiques
* * *
* *
*
* *
Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.
JPB 26 fev 11 25
Étude RPD:
Risédronate vs Étidronate
Temps médian pour normalisation
Groupe thérapeutique
Marqueurs Ris 30mg Eti 400 mg P
Ph alc 91 jrs. > 360 jrs. <0,001
Serum
Ostase
93 jrs. > 360 jrs. <0,001
U-D-pyr/cr. 31 jrs. 182 jrs. <0,001
Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.
JPB 26 fev 11 26
Résumé des changements
radiologiques sous risédronate
0-6m
(N=25)*
0-12m
(N=18)*
6-12m
(N=17)*
Amélioration 22 (44,9%) 17 (48,6%) 5 (14,7%)
Aucun changement 24 (49,0%) 16 (45,7%) 24 (70,6%)
Détoriation 3 (6,1%) 2 (5,7%) 5 (14,7%)
Valeur P < 0,001 < 0,001 NS
* N = nombre de patients ayant des données disponibles
Brown JP, et coll. Bone 26: 263-267, 2000
JPB 26 fev 11 29
• Histomorphométrie osseuse:
• Étidronate, Clodronate, Pamidronate, Alendronate, Risedronate
• L’os pagétique se distingue par une diminution marquée de la bêta-isomérisation du collagène de type 1 osseux
Conversion d’un os tissé en os
lamellaire normal après traitement
JPB 26 fev 11 31
182 allocated to zoledronic acid & placebo
177 received medication
171 completed follow-up
176 analyzed for efficacy
177 analyzed for safety
5 did not receive medication
6 did not complete follow-up:
3 adverse events
1 protocol violation
2 withdrew consent
175 allocated to risedonate & placebo
172 received medication
165 completed follow-up
171 analyzed for efficacy
172 analyzed for safety
3 did not receive medication
7 did not complete follow-up:
2 adverse events
3 withdrew consent
2 lost to follow up
688 assessed for eligibility
357 randomized
Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.
JPB 26 fev 11 32
Normalisation
des phosphatases alcalines
p < 0.001 *
*
*
*
*
Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.
JPB 26 fev 11 33
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Temps (jours) pour observer la réponse thérapeutique
0.0
0
.2
0.4
0
.6
0.8
1
.0
Ta
ux c
um
ula
tif d
e r
ép
on
se
th
éra
pe
utiqu
e
Acide zolédronique (N=182)
Risédronate (N=175)
Temps écoulé avant la réponse thérapeutique
Valeur p du test de Wald = 0,0001
Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.
JPB 26 fev 11 34
0 100 200 300 400 500
Temps (jours) pour perte de la réponse thérapeutique
0.0
0
.2
0.4
0
.6
0.8
1
.0
Ta
ux d
e m
ain
tie
n d
e la
ré
po
nse
th
éra
peu
tiq
ue
Acide zolédronique (N=113) Risédronate (N=82)
Valeur P du test de Wald = 0,0013
Temps écoulé avant la perte de réponse thérapeutique
Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.
JPB 26 fev 11 35
Maladie osseuse de Paget Suivi
• Phosphatases alcalines 6 mois après Rx,
et 1 fois/année ensuite.
• Noter la valeur de nadir qui doit être à
l’intérieur des valeurs normales.
• Retraitement si Ph alc. double par rapport
au nadir.
JPB 26 fev 11 36
Maladie osseuse de Paget Suivi si Phos alc N avant Rx
• Contrôle scintigraphie (doit demeurer inactif)
• Si site unique ou symptomatique => Contrôle radiologique • Zone d’ostéolyse
• Trait de fracture d’insuffisance
• Retraitement si: • Symptômes douloureux secondaires à une activité
du Paget.
• Zones ostéolytiques ou fracture
• En préparation d’une chirurgie sur site pagétique
( 2 à 6 mois avant la chirurgie)
JPB 26 fev 11 37
Maladie osseuse de Paget Effets des traitements
sur les complications à long-terme
• 41 patients (20 H/21F; 61ans) suivi moyen de
12 ans (10-19 ans)
• Traités depuis la fin des années ’70 ou début
des années ’80:
• 4,1 cycles d’étidronate 400 mg/j x 6 mois
suivis de
• 1,5 cycles de clodronate 800 mg/j x 3 mois
suivis de
• 2 cycles de pamidronate i.v. (180 mg sur 3 jours)
Meunier P.J., Vignot E. Bone 17 (5): 489S-491S, 1995.
JPB 26 fev 11 38
• Douleur osseuse présente chez 85% au début versus 34% au suivi
• Nouvelles complications: • chez 62% des patients sans complication au
début et ayant une réduction de 55% des Ph. Alc.
• chez 33% des patients ayant normalisé leurs Ph. alc.
• Arthrose de la hanche (12)
• Fracture fémorale (7)
• Arthrose du genou (4)
• Surdité 4)
Maladie osseuse de Paget Effets des traitements sur
les complications à long-terme
Meunier P.J., Vignot E. Bone 17 (5): 489S-491S, 1995.
JPB 26 fev 11 39
Objectifs thérapeutiques
Le traitement idéal devrait:
• Eliminer la douleur osseuse
• Normaliser les marqueurs biochimiques et assurer une rémission prolongée
• Guérir les lésions ostéolytiques
• Restaurer un os lamellaire
• Prévenir les complications
Remerciements
Collaborations
Dr Leonor Cancela, Faro, Portugal
Pr Philippe Orcel, Paris, France
Dr David Roodman, Pittsburgh, USA
Dr Sophie Roux, Sherbrooke, QC
Dr Ethel Siris, New York, USA
Laboratoire
Mariejka Beauregard, MSc
Jacques P. Brown, MD
Edith Gagnon, assistante de recherche
Laetitia Michou, MD PhD
Jean Morissette, PhD
Danielle Poulin, inf
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