Manifestations neuropsychiatriques du lupus

NPSLE

Préparé par Pablo Bartolucci, Médecine interne,Henri Mondor, APHP, Yoann Crabol, médecine interne, Cochin et Loïc Guillevin, Médecine Interne, Cochin.

Me S.. née en 1962

MDV

• Malienne• 1 enfant • Pas d’ATCD

09/2011

• AEG + Syndrome néphrotique impur fébrile: – AAN 1200, DNA natifs+, SSA et RNP +, ACL

+

– glomérulonéphrite proliférative extracapillaire (classe IV OMS)

• Glomérulonéphrite lupique– Endoxan et corticoides

09/2001 à 12/2001

• Troubles neuropsychiques (J4 Bolus SMD)– Sd délirant– Hallucinations– Prostration «syndrome dépressif »– EEG normal– PL normale– IRMc: aspect vasculite cérébrale (+atrophie

cérébelleuse)– Neurolupus : Endoxan x6 et EPx18 + NLP et ADP– Amélioration SC (troubles cognitifs) et IRMc– 12/2001: Convulsion fébrile, bilan neg

06/2002

• Retour du Mali: Céphalées fébriles, SAM(myélogramme +)– PL: 262c (74%PNN, prot 2.03, gly 1.6 Vs4.1

mmol/l, ADA élevé 6N, stérile)

– IRMc: hydrocéphalie tétraventriculaire, pachyméningite basilaire, microabcès tronc

• Tuberculose meningée?(Listeria)– Quadrithérapie anti BKpo, puis IV, puis

Oflocet en +, de 06/2002 à 04/2003

– DVP n°1 07/2002

Evolution LCR sous anti BK

date 07/2002 09/2002 11/2002 12/2002 02/2003 03/2003 04/2003

cell 200(Ly/PNN)

29/6827959/34

14036/57

2116/84

5920/78

6583/17

6372/25

prot 3.24 3 3 3 3.55 3 3

gly 1.8 1.8 1.5 0.7 0.8 1.3 1

11/2002: IRMc stablilité pachyméningite

02/2003: ajout Oflocet

Entre temps

• Hydrocéphalie récidivantes:– Obstruction péritonéale

– Déréglement 2nd IRMc– Deconnection cervicale

– Hypervicosité LCR?

• Céphalées fluctuantes RAS sinon

Entre temps

Oct 2007

• Sd cérébelleux G et céphalées– Bio lupique AAN, DNA natifs 0

– PL 91 éléments (84% Ly), prot 3.98 g/l, gly 0.4 mmol/l stérile.

– IRMc: anomalies SB stables, hydrocéphalie tétraventriculaire

• Traitement anti BK • Traitement neurolupus (EDXx6 IV 500mg

DT et CT 11/2007-03/2008)• Chgt DVP 01/2008

IRMc Oct 2007

Evolution

date Oct 2007 Mai 2008

cell 91 (84% Ly) 143 (80% Ly)

prot 3.98 14

gly 0.4 0.5

Améliorée cliniquement après changement DVP 01/2008

TDMc Avril 2008: disparition hydrocéphalie

Histoire récente 1

• Troubles de la marche• Syndrome cerebelleux• bio lupique calme• Pas de syndrome inflammatoire

04/2008 Vs 12/2010

Histoire récente 2

• Récidive Hydrocéphalie…non tétraventriculaire?

• Etiologie méningite lymphocytaire hypoglycorachqiue chronique?

NPSLE

1ere description par Hebra et Kaposi en 1875

« nous ne pouvons pas donner d’explication satisfaisante quant à la cause du lupus » Kaposi

Série de Dubois: 25 % des LED (n=520 patients) en 1950

Prévalence

Kaell 1986 Sibley 1992 Futrell 1992 West 1995 Rood 1999

prospectif rétrospectif rétrospectif prospectif rétrospectif

Patients 180 266 91 196 191

NPSLE 56 48 63 52 38

pourcentage 31 18 69 21 20

Mortalité

Etudes récentes•L’atteinte neurologique ne semble pas retentir sur la mortalité

Bernatsky. Arthritis & Rheum 2006Katisanon. Medicine 2006

Etudes antérieures

•Entre 8 et 18% de la mortalité globale. Dubois. JAMA 1978; Rubin. QJMed 1985

•43% des décès liés au LED. Rubin. QJMed 1985

•Survie à 10 ans passe de 83% à 50% si NPSLE. Gibson. ARD 1975

Séries autopsiques

Johnson & Richardson. Medicine 1968: 24 patientsEllis & Verity. Sem Arthritis Rheum 1979: 57 patients

Atteinte petits vaisseaux (65%) inflammation périvasculaireMicroinfarctus (44%)Hémorragies (42%)Vascularite vraie (8%)

Lésions non spécifiquesLésions focales, souvent d’âges différents

Séries autopsiques

Microinfarctus Microhémorragies

Hanly, J Rhumatol 1992

Séries autopsiques

Ellis & Verity. Sem Arthritis Rheum 1979

Lymphocytose périartériolaire

Vasculopathie exsudativeDépots hyalins péricapillaires

Proliférationendothéliale

Vascularite nécrosante

Hypothèses physiopathologiques

Atteinte directe de la membrane neuronale par auto Ac

dysfonction neuronale plus que nécroseblocage ou stimulation de neuro transmetteurs

inj chez animal Ac anti neurones: trouble du comportementpatients avec Ac anti neurones +: 60% NPSLE / 9% LED sans NPPrésence d’Ac dans le LCRAc anti lymphocytes cross reaction avec neurones ?Etudes contradictoires chez l’homme

Ac Anti protéine p ribosomale : psychose, dépression

Hypothèses physiopathologiques

Complexes immuns circulantsinj chez l’animal : altération de la barrière hémato-encéphaliqueActivation endothéliale

Microthrombi avec atteinte vasculaireBalance thromboxane / prostacyclineFacteurs procoagulants

Activation immunitaireSynthèse intrathécale: IL 6 – 8 – 10; monocyte chemotactic protein

ACR Arthritis & Rheum 1999

Manifestations

• Anxiété & dépression

Incidence pas > PR ou autre maladie chronique

Maisétude rétrospective (n=349) l’atteinte du SNC +

fréquente quand existait une dépression.Utset J Rheum 1994

PET : diminution du métabolisme en antérieur chez LED avec syndrome dépressif (n=12). Kowatsu Eur Neurol 1999

Manifestations

• Céphalées / Migraine

40 % population générale : céphalées 1 x / an6 % hommes et 18 % femmes : accès migraineux (pop USA)

2 études : pas d’incidence > contrôlesn=71. Fernandez-Nebro. Lupus 1999

n=78. Sfikakis. Br J Rheum 1998

2 étude migraine LED > contrôles n=90. Markus J Neurol 92

n=85. Whitelaw. Lupus 2004

Manifestations

• Céphalées / Migraine

ELIMINER:

Hémorragie intra cranienne Thrombophlébite cérébraleDissection artérielleMéningite (septique ou aseptique)

Manifestations

• Psychose

Population générale: srt schizophrénie

Risque estimé de schizophrénie liée au hasard est de 1/106 par an et patient.

3/196 (0,015%) LED avec psychose (prospectif 10 ans). West. Am J Med 1995

11/266 (0,04%) LED avec psychose (sur 90 mois rétrospectif). Sibley J Rheum 1992

Psychose au cours du LED = sémiologie différente de la schizophrénieAmélioration sous traitement du LED habituelle

Rechutes

Manifestations

• Epilepsie– Tonico clonique – Partielle (temporale, limbique + spécifique du LED ?)– Partielle complexe

Apparition souvent précocePour certains auteurs 20 à 25% des LED (0,5-1% pop) Scolding. Neuropathol and applied Neurobiol 2002

Etude rétrospective n=266 avec NPSLE.48 NPSLE sans autre cause que LEDEpilepsie 18 cas. 1ere manifestation. Sibley. J Rheum 1992

Manifestations

• Troubles cognitifsEstimés entre 21 et 67 % suivant les étudesLe plus souvent régressif sous traitementPas d’évolution progressive vers une démence

(exceptionnelle)Confusion

• Chorée 1 à 4%.Récurrence 25%

Manifestations

• Myélopathie1 à 2%.25 % associée à une neuropathie optique (syndrome Devic)39 % révélant la maladie. Kovacs. ARD 2000

Manifestations

• AVCAge moyen des AVC au cours du LED=42 ansFemmes LED entre 18-44 ans RR x 2,05 (CI 1,05-1,73) par rapport

à pop générale en CalifornieFemmes LED > 45 ans pas de différence significative

Ward. Arthritis & Rheum 1999

Pas de différence sur évolution pour les femmesSéjour hospitalier 2x plus long pour les hommes

Ward. Arthritis & Rheum 2004

SAPL ?Rôle de la corticothérapie ?Athéromatose ?

Manifestations

• Méningite aseptiqueIsolée rareSouvent liée à :Myélite. Atteinte du tronc. AVC. Vascularite

• Atteintes démyélinisantesParfois diagnostic difficile / SEP à la phase initialeContexteLED: petits à grands infarctusSEP: démyélinisation

88 manifestations neuro -psychiatriques

Tb humeur 9%

Tb cognitifs 13%

Psychose 14%

Maladie Cérébro Vasculaire 14%

Confusion 8%

Céphalées 2%

Méningite aseptique 1%

PRNA 2%

convulsions 15%Mono/multinévrite

6%

Atteinte des nerfs crâniens 6%

Polyneuropathie 1%Myasthénie 1%

Myélite 8%

Neurologiques périphériques : 16% Neurologiques centrales ou psychiatriques : 84%

Pas de sd démyélinisant, mouvements anormaux, troubles dysautonomiques, plexopathie

Poussée de LES 58,9%

Atteinte NP révélatrice 85,7%

Atteinte NP lors du suivi 50%

+ atteinte rénale 26,8%

+ atteinte hématologique 26,8%

+ atteinte articulaire 25%

SLEDAI 14

Ac anti DNA natifs 70 %

Hypocomplémentémie 44,1%

Caractéristiques des 57 épisodes NP

Examens complémentaires contributifs

Fréquence Commentaires

Anomalies LCR 75% Psychose = 7/11

Anomalies IRM cérébrale : 55,6%

infarctus 35%

hémorragie 10%

thrombose veineuse centrale 10%

hypersignaux de la substance blanche

45% MCV, tb cognitifs, confusion, convulsions, psychose,

méningite aseptique

atrophie 15%

Ac anti-ribosome P 4 / 10 Psychose = 4/4

Interféron αααα 5 / 9 Psychose = 4/5

Confusion troubles cognitifs = 1/5

IFN LCR (mUI/mL)Ac anti Psang

1/200

1/500

Ac anti P LCRIFN sang (mUI/mL)

25

200

150

1er épisode NP 2ème épisode NP

rémission rémission

Episodes psychotiques récidivants

Anti Phospholipides

• AVC, AIT, Thrombophlébite• Myélite transverse• Épilepsie• Chorée• Migraines….

Anti Phospholipides

TDM

Anormal dans 29 – 59%Manque de sensibilité

Utile pour éliminer:

AVCHémorragie intra cranienneŒdème cérébral massifDiagnostics différentiels (abcès, masse…)

IRM

25 à 50% patients avec LED sans NPSLE présentent des lésionsManque de spécificitéPeut manquer de sensibilité sur les troubles psychiatriques et cognitifs

Lésions focales substance blanche / petite tailleLes plus fréquentes, srt sous corticalesPetits infarctus substance blanche

Atrophie corticaleLésions substance blanche périventriculaireDilatation ventriculaireAtteinte diffuse substance blancheinfarctus

Peuvent être anciennes ou récentes

IRM

Nouveaux infarctus / nouvelles lésions Prise de GadoliniumŒdèmeLésion suivant la jonction substance blanche/grise Lésion substance grise adjacente en T2.Intensité intermédiaire en T2,

En faveur de lésions actives:

Résolutive sous traitement, parfois rapidementIRM dans les 24 heures

SRM

� NAA : lésion neuronale.N-acetylaspartic acid sensible / peu spécifique

toute cause d’atteinte cérébrale

� Cho : Inflammation.choline atteinte substance blanche

Atteinte + étendue que les lésions focales à IRMPeuvent précéder de plusieurs années des lésions IRM

Aide:Atteinte non visible sur IRMTrouble cognitif inexpliqué: recherche d’organicitéSévérité ?

SRM (spectroscopie)

Sibbitt, Arthritis & Rheum 1999

EEG

Sensible. EEG normal �IRM normaleNon spécifique ++Non discriminant actif / non actif

QEEG (quantitatif): Anormal 87% NPSLEAnormal 28% LED sans NP Nobili. Lupus 1996

Epilepsie / confusion

Traitement

19 patients groupe CYC 0,75 g/m2 mensuel 1 an puis trimestriel 1 an + prednisone

13 patients groupe MP 1g J1,J2,J3Mensuel 4 mois, bimensuel 6 mois, trimestriel 1an.

Primary end point : 20% amélioration (clinique, sérologique, bio, imagerie)Absence amélioration à 4 mois: traitement pouvait être modifié (intention to treat)

Barile-Fabris. ARD 2005

Barile-Fabris. ARD 2005

Réponse globale 78%

•18/19 améliorés groupe CYC (p<0,03)

3 DCD: NPSLE (suspension ttt pour inf), Evans, vascularite digestive (arrêt du ttt après 5 bolus)

Tendance à la rechute si CYC arrêté < 12 mois

•7/13 améliorés groupe MP

31 patients avec NPSLE

•12 améliorés par CYC + CS seuls

•8 cas nécessitant un rattrapage par EP. 7/8 patients après une moyenne de 7 bolus CYC5/8 traités par EP : Amélioration en 3 semaines.

Neuwelt,Am J Med 1995

Neuwelt,Am J Med 1995

Adjunctive plasma exchanges to treat neuropsychiatric lupus :a

retrospective study on 10 patients

Pablo Bartolucci, Sabine Bréchignac, Pascal Cohen, Véronique Le Guern, Loïc Guillevin 1

Manifestations

SLEDAI

Traitement Evolution

Semaines entre

CYC et 1er EP

1er EP et amélioration

1 - 1er Myélopathie, méningite 12 CYC + 6 EP RP 0 ?

1 - 2e Myélopathie, atteinte démyélinisante 22 CYC+12 EP RC 2se 0 2

2 Méningite, confusion, épilepsie, psychose

42 CYC+16EP RC 8se 4 1,5

3 Confusion, psychose, vasc 41 CYC+18EP RP 2,5 4

4 - 1er Psychose, humeur, cognitif 34 CYC+18EP RC 2se 0 2

4 - 2e Psychose, humeur, cognitif, céphalées, épilepsie, vasc

32 CYC+9EP RP 0 3

4 - 3e Psychose, cognitif 18 CYC+10EP RC 8se 0 <8

5 Épilepsie, confusion, méningite 33 CYC+9EP RC 4se 0 <4

6 Méningite, vasc 36 CYC+18EP RC 22se 0 4

7 Épilepsie, confusion, humeur, vasc 32 CYC+12EP RP 3 1

8 Cognitif, céphalées 38 CYC+16EP RC 4se 0 <4

9 Myélopathie, méningite 22 CYC+37EP RP 0 1

10 Myélopathie, méningite, psychose, cognitif

37 CYC+12EP RP 16 2

Adjunctive plasma exchanges to treat neuropsychiatr ic lupus: a retrospective study on 10 patients

Evolution EP + CYC. (10 Patients / 13 épisodes)

Evolution

0

1

2

3

4

5

6

7

PR CR ECHEC

épis

odes sync

non sync

Adjunctive plasma exchanges to treat neuropsychiatr ic lupus: a retrospective study on 10 patients

Amélioration après EP en moyenne: 3 semaines

(médiane :2.5; extrêmes :1.5–8 (

RC en moyenne en 7 semaines

)médiane :4; extrêmes :2–22 (

Mais :• Médiane manifestations par épisode

RC = 2,5RP = 3,5

• Etude rétrospective, faible effectif

Evolution EP + CYC. (10 Patients / 13 épisodes)

Effets indésirables

• Hypocalcémie• Fistule sur KT central• 2 infections sur KT )Staphylococcus epidermidis and Pseudomonas aeruginosa(

• Allergie albumine

Evolution favorable

Manifestations neuro -psychiatriques au cours du lupus éryth émateux systémique

étude rétrospective de 32 patients

D. Gobert, M. Ben m’rad, P. Blanche, L. GuillevinService de Médecine Interne, Hôpital Cochin, Paris

delphine.gobert@jvr.aphp.fr

66ème Congrès de la SNFMINice - 14 décembre 2012

Atteinte neuro -psychiatrique au cours du LES = d éfi diagnostique

• Manifestation neuro-psychiatrique chez un patient LES: � Infection favorisée par l’immunosuppression?� Toxicité des traitements?� Comorbidité ?� Atteinte spécifique du LES ?

• Classification ACR 1999 : 19 tableaux cliniques

• Prévalence : 12 à 95%– Populations étudiées– Durée du suivi– Critères d’attribution / Facteurs associés

Unterman, Semin Arthritis Rheum 2011

Atteinte neuro -psychiatrique au cours du LES = d éfi th érapeutique

Traitement : ?

1 étude contrôlée randomisée (cyclophosphamide vs methylprednisone)

Atteinte Fréquence

Séquelles vasculaires 25 - 35%

Troubles cognitifs 12 - 27%

Mortalité attribuable 8 - 12%

NPSLE = Facteur de surmortalité du LES

Objectifs

• Description : – Manifestations neuro-psychiatriques au sein d’une cohorte de

patients lupiques– Examens complémentaires contribuant au diagnostic– Modalités de la prise en charge

• Etude rétrospective, monocentrique (février 2008 – août 2009)• Service de médecine interne, cohorte de 320 patients LES

• 16 dossiers / 60 sélectionnés suivant le système de codage PMSI• 16 dossiers / 18 proposés par des médecins de l’équipe

• Tout NPSLE, sans limitation de durée

Patients et m éthode

Patients NP 32

Femmes 87,5%

Caucasiens 56,3%

Afro-Antillais 31,3%

Asiatiques 12,5%

Critères ACR de LES 5,5

Patients SAPL 12

Age au 1er épisode NP 32 ans

Nombre d’épisode NP / patient 1,8

Episode NP au diagnostic de LES 43,7%

Délai entre diagnostic de LES et 1 er épisode NP 8 ans

Résultats : caractéristiques d émographiques

Diagnostic de LES entre 1977 et 2007

Evolution

Suivi moyen = 8,8 ans après le 1er épisode NP – SLEDAI = 0,8

32 patients commentaires

Perdu de vue 1 Mononévrite aigüe

Décès 1 Hémorragie cérébrale

Séquelles LES* 26 * SLICC/ACR = 2,1

Séquelles NP** 23 ** Myélite, neuropathie périphérique ou crânienne, troubles cognitifs, psychose, comitialité traitée depuis plus de 6 mois; AVC

Troubles cognitifs 7

Séquelles motrices 7

Troubles sensitifs / Douleurs neuropathiques

5

Traitement symptomatique 14 Anti-épileptique, NL, ADep

Ainiala et a.l[17]

Brey et al. [29]Sanna et

al.[16]Mok et al. [30]

Hanly et al.[13]

Zhou et al. [12] Notre série

Population Caucasiens

Hispaniques 56%

Caucasiens 30%Afro

Américains 8%

Caucasiens Chinois

Caucasiens 61,6%

Hispaniques 7,8%

Asiatiques 8,2%Afro

Américains 18,4%

Chinois

Caucasiens 56,3%

Afro Antillais 31,3%

Asiatiques 12,5%

Patients NP+ 42 128 185 65 271 240 32Manifestation

s NP122 276 361 113 407 392 88

Score d’activité du

LESECLAM 1,7

SLEDAI 4,8 ±5,5

NDSLEDAI 15,3 ± 6,9

SLEDAI 5,4 ±5,8

SLEDAI 19,9SLEDAI 14 ±

9,1

Durée du suivi

14 ans 8 ans 11,9 ans 6,7 ans 5,9 mois NA 8,8 ans

Convulsions 7,2% 8,3% 6% 7,4% 30,5% 15%MCV 15% 17,6% 7,4% 18,2% 14%

Psychose 5,3% 14%Tb cognitifs 80% 19,2% 10,8% 3,5% 6,4% 13%

Tb de l’humeur

44% 22,5% 16,7% 3,5% 16,5% 19,7% 9%

Céphalées 54% 28% 24% 42% 34,5%Confusion 3,5% 18,7%

Anxiété 13% 9,8% 6,4%MN 3% 1,8% 2,5% 6%

Nerfs crâniens

7% 2,4% 4,4% 6%

PN 28% 7,6% 2,8% 2,5% 5,4%Myasthénie 0,7%

Points forts (1)

Points forts (2)

• Manifestations NP variées (14 tableaux/ 19) et pertinentes cliniquement

• Eléments en faveur d’une atteinte spécifique : – LES actif– LCR– IRM cérébrale

• Intérêt des Ac anti-ribosome P et IFNα dans le suivi des atteintes psychiatriques

• Suivi prolongé� sévérité de l’atteinte NP � atteinte NP = facteur de gravité du LES

Traitement N = 57 Indication

Glucocorticoïdes dont Bolus

43 (75%)22 5 épisodes NP isolés

Cyclophosphamide 27 (47%) 5 épisodes NP isolés

Echanges plasmatiques 18 (31%) 4 + MAT3 atteintes NP isolées

Rituximab 3 (5%) 1 + MAT1 atteinte NP isolée

IgIV 3 (5%) 1 + SAM, 1 + MAT

Hydroxychloroquine 12 (21%)

Anticoagulants/ Antiagrégants plaquettaires

13 (22%) SAPL = 9

Antiépileptiques, neuroleptiques, antidépresseurs

35 (60%)

Traitement = reflet de la sévéritéde l’atteinte NP et du LES

Références

Mikdashi et al.,Rheumatology 2009Gonzalez et al.,Lupus 2009Cervera et al., Medicine 2003Mak et al., Semin Arthritis Rheum 2012Bertsias at al. ARD 2010Zhou et al., Lupus 2008Hanly et al., Arthritis Rheum 2008Sanna et al., J Rheumatol 2003Ainiala et al., Arthritis Rheum 2001Brey et al., Neurology 2002Mok et al., Medicine (Baltimore) 2006