Mise à jour le 13 décembre 2004

Service de Pharmacologie CliniqueCentre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, dePharmacoépidémiologie et d’Information sur le

Médicament(CRPV)

Mise à jour le 13 décembre 2004

Les médicaments à visée cardiovasculaire.......3

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens.........14

Les sulfamides hypoglycémiants.....................20

Les médicaments psychotropes........................22

CRPV Midi-PyrénéesPr Jean-Louis MONTASTRUC,Dr Geneviève DURRIEU,Dr Haleh BAGHERI,Dr Pascale OLIVIER

���� http:/www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr���� : crpv.toulouse@cict.fr���� 05 61 25 51 12

3

Les médicaments à visée cardiovasculaire:

1 Les antiagrégants plaquettaires

���� Attention à l’association clopidogrel + atorvastatine !���� Le clopidogrel

2 Les anti-arythmiques

���� L’insuffisance cardiaque d’origine médicamenteuse���� Les accidents thyroïdiens et pulmonaires avec l’amiodarone���� Interaction entre amiodarone et AVK���� La fibrillation auriculaire

3 Les anticoagulants oraux (AVK)

���� Gare aux interactions entre coxibs et anticoaguants oraux !���� Les effets indésirables immunologiques de la fluindione.

4 Les antihypertenseurs d’action centrale

5 Les bêtabloquants

���� Attention aux bêtabloquants !���� Les collyres bêtabloquants

6 Les diurétiques

���� La spironolactone dans l'insuffisance cardiaque : des risques plus élevés enpratique quotidienne, que lors des essais cliniques

���� La spironolactone + IEC ou SARTAN : gare à l’hyperkaliémie !���� Les diurétiques thiazidiques, encore et toujours dans l’hypertension artérielle!

7 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagoniste de l’angiotensine II, inhibiteurscalciques

���� Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), diurétiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : une association dangereuse …

���� Les antagonistes de l’angiotensine II dans l’insuffisance cardiaque : le yin etle yang

���� Quelle place pour les antagonistes de l'angiotensine II dans le traitement del'HTA ?

���� Les syndromes extrapyramidaux dus aux inhibiteurs calciques

8 Les statines

���� Les arthralgies sous statines : un effet indésirable méconnu���� Attention à l'association atorvastatine + clopidogrel !���� Les aspects scientifiques : efficacité et effets indésirables des statines���� Les statines peuvent-elles entraîner des polyneuropathies ?���� Les statines : toujours et encore !���� Les statines et la fibrose pulmonaire ?

4

Les médicaments à visée cardiovasculaire:

1 Les antiagrégants plaquettaires

���� Attention à l'association clopidogrel+ atorvastatine !(BIP, 2003, 9 (1) : 3)

Le clopidogrel (Plavix®), antiagrégantplaquettaire est un promédicamentmétabolisé dans sa forme active par lecytochrome CYP 3A4. Des anesthésistesdu Michigan (Lau et al., Circulation 2003 ;107 : 32-7) rapportent la diminution del’effet antiagrégant du clopidogrel lors deson association avec l’atorvastatine(Tahor®). Cette interaction s’explique parun mécanisme pharmacocinétique :l’atorvastatine, également un substrat duCYP3A4, empêche de manière compétitivela métabolisation du clopidogrel. Chez despatients sous clopidogrel, la statine " dechoix " sera celle ayant fait la preuve deson " efficacité " dans les essais cliniquesde morbi-mortalité (pravastatine,simvatatine) et celle non métabolisée par lavoie du CYP 3 A4 , tout ceci sous couvertd’une surveillance de la fonctionplaquettaire.

���� Le clopidogrel :(Rev Prescrire, 2003, 243 : 693)

Après infarctus du myocarde, leclopidogrel est une alternative surtout encas d’intolérance à l’aspirine.

2 Les anti-arythmiques

���� L’insuffisance cardiaque d'originemédicamenteuse(BIP, 2003, 9 (2) : 3)

Les antiarythmiques peuvent révélerune insuffisance cardiaque par desmécanismes variés : classe I (quinidine etdérivés) par le bloc des canaux sodiques,

les bêta-bloquants par l’antagonisme desrécepteurs bêta-adrénergiques.L’ amiodarone (Cordarone®) reste sansdoute l’antiarythmique le moinspourvoyeur de ce type d’effet indésirablemalgré la possibilité d’induction de choccardiogénique après administrationintraveineuse. Au sein des anticalciques, lerisque est plus marqué avec lesbradycardisants (vérapamil Isoptine®,diltiazem Tildiem®) qu’avec lesdihydropyridines (nifédipine Adalate® etdérivés).En pratique, il s’agit souvent de sujetsâgés, polymédicamentés, souvent à lafonction rénale limite. Chez ces malades,toute prescription doit être prudente,réfléchie et souvent réévaluée

���� Les accidents thyroïdiens etpulmonaires avec l’amiodarone(Rev Prescrire, 2003, 245 : 851)

Les principaux effets indésirables del’amiodarone observés au cours d’essaisréalisés notamment en cas de fibrillationauriculaire ont été pulmonaires(bronchiolite oblitérante et pneumopathieinterstitielle, incidence de 1,2 % environ)et thyroïdiens (hypothyroïdie ethyperthyroïdie, incidence de 3,3 %environ).Il y a eu aussi des effets indésirableshépatiques (élévation des transaminasesdans 0,4 % des cas), cardiaques(bradycardie et troubles de la conduction ,rares torsades de pointes en casd’hypokaliémie ou d’associationmédicamenteuse), oculaires (dépôtscornéens), neurologiques (tremblement,neuropathie périphérique) ou cutanés(photosensibilisation).L’amiodarone a de nombreux autres effetsindésirables moins fréquents : ne pashésiter à contacter le Centre Régional dePharmacovigilance.

5

���� Les interactions entre amiodarone etAVK(Rev Prescrire, 2003, 235 : 37)

L’association de l’amiodarone à unAVK expose au risque d’augmentation del’effet anticoagulant et du risquehémorragique ; il est nécessaire desurveiller de près l’INR pendant letraitement par amiodarone, et aussi aprèsson arrêt.

���� La fibrillation auriculaire(Rev Prescrire, 2003, 245: 846)

En cas de fibrillation auriculaire, letraitement vise à diminuer la gêne et àprévenir les embolies et l’aggravation de lacardiopathie sous-jacente éventuelle. Ceciamène à conseiller un traitementanticoagulant ou antiagrégant plaquettaire,un traitement de la cardiopathie, et àutiliser des traitements agissant sur lerythme cardiaque.

La digoxine, les bêtabloquants, lesinhibiteurs calciques (le diltiazem et levérapamil) ralentissent la fréquencecardiaque, habituellement sans rétablir lerythme sinusal. Après choc électrique,l’amiodarone, le disopyramide, leflécaïnide, la quinidine et le sotalolpréviennent les récidives, mais exposent àdes effets indésirables graves.

3 Les anticoagulants oraux(AVK)

Il existe un regain d’intérêt actuel pourles anticoagulants oraux du fait del’apparition de nouvelles indications et dela définition de nouveaux critèresd’hypocoagulabilité par pathologie. Dansla grande majorité des cas,l’hypocoagulabilité souhaitée, mesurée parl’INR, est plus faible qu’antérieurement, cequi offre une plus grande sécuritéd’emploi.

Cependant, chez le sujet âgé, le risquehémorragique est accru, notamment enraison de la polymédication et du risqued’interaction médicamenteuse. Ceciimpose de revoir avant traitementl’ensemble des médications du patient etde consulter au moindre doute lesdictionnaires thérapeutiques. Chez lesujet dénutri, il faut être particulièrementvigilant et débuter le traitement par desdoses faibles d’anticoagulant oral.

La prescription temporaire d’uneantibiothérapie à large spectre est unfacteur fréquent de déséquilibre dutraitement.

Il ne faut pas prescrire d’anticoagulantoraux au sujet âgé qui tombe souvent ouqui a des difficultés d’observance(notamment en raison des troublesmnésiques ou à fortiori d’un syndromedémentiel). Les anticoagulants oraux nedoivent être proposés qu’à des maladeséduqués et susceptibles de bénéficier d’unesurveillance clinique et biologiqueattentive.

Toute automédication avec l’aspirine, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens etles barbituriques doit être proscrite.

���� Gare aux interactions entre coxibs et anticoagulants oraux !(Rev Prescrire, 2002, 225 : 121)

Les «coxibs» ne font pas exception enrisque d’interaction médicamenteuse.

Chez le sujet âgé, une surveillancebiologique plus fréquente que chez le sujetjeune est souhaitable, en moyenne unemesure de l’INR tous les quinze jours. Ledosage doit également être faitsystématiquement huit jours aprèsl’introduction de tout nouveaumédicament et lors de la survenue d’uneaffection médicale intercurrente. Lesrésultats biologiques doivent être reportés

6

sur un carnet de traitement où doiventfigurer l’indication du traitement,l’hypocoagulabilité souhaitée, lesmédicaments associés et les coordonnéesdes médecins traitants.

���� Les effets indésirablesimmunologiques de la fluindione.(Rev Prescrire, 2004, 246 : 35)

La fluindione (Préviscan®) induit desaccidents immunoallergiques parfoisgraves, pouvant mettre en jeu le pronosticvital. Les plus fréquents sont les éruptionscutanées associées à une fièvre. Laphénindione (Pindione®) expose auxmêmes effets indésirables.

4 Les antihypertenseursd’action centrale

Le principal effet indésirable chez lesujet âgé est l’hypotension orthostatiqueavec son risque de chutes. Pour cetteraison, les antihypertenseurs d’actioncentrale doivent être utilisés avecprudence, surtout en cas de neuropathiediabétique, de maladie de Parkinson, devarices importantes des membres inférieursou lors de la prise concomitante d’autresmédicaments susceptibles d’entraîner unehypotension orthostatique : lévodopa,diurétiques, antidépresseurs imipraminiques,phénothiazines, vasodilatateurs nitrés, autreshypertenseurs.

La pression artérielle doit être mesuréeen position couchée et en position debout,avant de débuter le traitement puisrégulièrement.

La clonidine et ses dérivés ne doiventpas être prescrits chez le sujet âgé qui a desdifficultés d’observance en raison de lapossibilité de rebond d’activitésympathique lors d’un arrêt brutal.

5 Les bêtabloquants

���� Attention aux bêtabloquantsdans l’insuffisance cardiaque(Rev Prescrire, 2004, 246 : 35)

Les bêtabloquants évaluésfavorablement dans l’insuffisancecardiaque (carvédilol, bisoprolol,métoprolol) ont une marge thérapeutiqueétroite dans cette indication. Lesaugmentations de dose doivent êtreprudentes et progressives, faute de quoi lepatient risque une décompensation parfoisgrave. Certaines associationsmédicamenteuses sont dangereuses, carelles exposent à un risque d’augmentationde l’effet du bêtabloquant, par exemplefluoxétine + métoprolol (Rev Prescrire,2003, 244 : 755)

���� Les collyres bêtabloquants

Les collyres bêtabloquants sontsouvent prescrits chez les patients âgéssouffrant d’une élévation chronique de lapression intra-oculaire. Leurs effetscliniques systémiques doivent êtreconnus. Ainsi, leurs prescriptions chez lesujet âgé peut entraîner notamment unedécompensation cardiaque, un trouble durythme ou de la conduction, ladécompensation d’une bronchopathiechronique obstructive.

Il faut donc être prudent chez lespatients qui peuvent tirer préjudice d’uneffet bêta-bloquant systémique : ceux quiont une bradycardie sinusale, unedysfonction auriculoventriculaire, uneinsuffisance cardiaque gauche latente, uneinsuffisance respiratoire chronique, lessujets diabétiques traités par insuline ousulfamides hypoglycémiants.

Le risque d’interactions médicamenteusesdoit également être pris en compte. Lesprécautions d’emploi, voire les contre-

7

indications, qui s’appliquent aux bêta-bloquants administrés par voie oraledoivent être également appliquées auxcollyres. Ainsi il est déconseillé deprescrire un collyre bêta-bloquant à unsujet prenant un antagoniste du calcium(bépridil, diltiazem, vérapamil notamment)un digitalique, un bêtabloquant ou unantiarythmique (par exemple amiodarone,disopyramide, quinidinique).

6 Les diurétiques

Les diurétiques sont desmédicaments très utiles chez le sujet âgé,mais ils peuvent être responsablesd’accidents iatrogènes graves, liés le plussouvent à un manque de vigilance duprescripteur et à une éducation insuffisantedu patient. Ces accidents graves sont detrois types : trouble de l’hydratationet de la natrémie, troubles de la kaliémie,insuffisance rénale aiguë.

L’analyse des troubles del’hydratation est complexe. Cela peut êtreune déshydratation extracellulaire pure(normonatrémique) ou associée à unehyponatrémie (toutes deux témoignantd’une diminution du stock sodé del’organisme), une hyponatrémie parintoxication hydrique favorisée par desapports liquidiens abondants et des apportssodiques faibles, de grandesdéshydratations globales avechypernatrémie avec la possibilité de comahyperosmolaire même chez les sujets quin’ont habituellement que des troubles de laglycorégulation mineurs.

Ces perturbations se traduisent parune symptomatologie peu évocatrice quipeut, à tort, orienter vers d’autresdiagnostics : perte de poids, asthénie,syndrome confusionnel, troubles digestifs,baisse de l’autonomie, malaises et chutesliés à une hypotension orthostatique ou àune hypotension artérielle permanente.

Il faut se méfier de la survenue d’unehypokaliémie, notamment chez les sujetsprenant des digitaliques et desantiarythmiques, et de la survenue d’unehyperkaliémie chez les sujets âgés prenantdes hyperkaliémants. La survenue d’unehyperkaliémie est favorisée par l’existenced’un diabète, d’une acidose métabolique,d’une insuffisance rénale. La prisesimultanée d’un diurétiquehyperkaliémiant et d’un inhibiteur del’enzyme de conversion est fortementdéconseillée en raison du risqued’hyperkaliémie sévère.

L’administration chez un patientâgé traité par diurétiques d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) oud’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) expose au risqued’insuffisance rénale aiguë oligo-anurique lors de l’introduction de cesmédicaments.

Tous ces effets indésirables exigentune grande prudence dans la prescriptiondes traitements diurétiques chez le sujetâgé. Un régime désodé strict en associationau traitement diurétique estexceptionnellement nécessaire. Il a pourinconvénient d’être anorexigène à cet âgeet d’augmenter les risques de déplétionsodée et d’intoxication par l’eau. La prisede boissons abondante est égalementdéconseillée afin d’éviter la survenued’une intoxication par l’eau. Le traitementdiurétique doit être débuté par de petitesdoses, habituellement la moitié de celle del’adulte jeune. Le poids, la glycémie, lacréatininémie et l’ionogramme sanguindoivent être mesurés avant le traitement,régulièrement au cours de celui-ci etsystématiquement quelques jours après ledébut de traitement par AINS ou IEC. Laposologie sera diminuée, voire letraitement temporairement arrêté en cas degrande chaleur, de diarrhée ou devomissements, de fièvre, de jeûne ou depathologie sévère intercurrente.

8

Enfin, les diurétiques peuvent êtreresponsables d’incontinence urinairelorsque le sujet âgé a des difficultés à sedéplacer ou en cas de vessie instable. Ilfaut privilégier les prises en début dejournée pour éviter les chutes nocturnes.

���� La spironolactone dans l'insuffisancecardiaque : des risques plus élevés enpratique quotidienne que lors desessais cliniques(BIP, 2003, 9 (3) : 3)

L’anti-aldostéronespironolactone (Aldactone®) a montréson efficacité dans l’étude RALES avecréduction de la mortalité chez les patientsen insuffisance cardiaque sévère, en ajout àun traitement usuel comprenant uninhibiteur de l’enzyme de conversion.

Dans de nombreux pays, après lapublication de l’étude, la prescription a étébeaucoup plus large que cellecorrespondant à l’étude. De plus, les dosesutilisées étaient plus élevées et lasurveillance de la kaliémie et de lacréatininémie souvent plus épisodique,voire absente. Ceci a expliqué desaccidents, en particulier deshyperkaliémies sévères.

Des auteurs américains (JAMA, 2003,41, 211) ont analysé l’application duprotocole RALES à la prise en charge de104 patients, mis sous spironolactone pourinsuffisance cardiaque. Les auteurs ontconfirmé une utilisation importante de laspironolactone, un suivi moins intensif despatients et une augmentation descomplications par rapport aux observationsde RALES. Vingt quatre pour cent despatients ont développé une hyperkaliémie(sévère dans la moitié des cas) contre 2 %dans RALES. Vingt-cinq pour cent ontprésenté une insuffisance rénale. Au total,21 % des patients ont dû arrêter laspironolactone (8 % dans RALES). Ladose moyenne quotidienne de spiro-nolactone utilisée (40,7 mg) était en outre

plus élevée que dans RALES (26 mg)(D’après Vigipharm, Bulletin du CRPV dePicardie, 2003, 2, 2-3). La transférabilitédes résultats des essais cliniques en pra-tique quotidienne mérite d’être vérifiée :elle n’est pas obligatoire !

���� Spironolactone + IEC ou SARTAN : gare al’hyperkaliémie(Rev Prescrire, 2003, 245: 831)

En pratique, le risque d’hyperkaliémiegrave sous spironolactone associée à unIEC ou un SARTAN justifie de respectersoigneusement le RCP, avec unesurveillance stricte de la kaliémie et de lacréatinémie, et surtout de la clairance de lacréatinine ; même à dose faible et même enl’absence d’insuffisance rénale importante,en particulier chez les diabétiques.

���� Les diurétiques thiazidiques, encoreet toujours dans l’hypertensionartérielle !(BIP, 2003, 9 (1) : 9)

Les résultats de l’étude ALLHAT,réalisée sur plus de 30.000 patientshypertendus âgés de 55 ans et plus,rappellent que les diurétiques sont parmiles médicaments dont le rapportbénéfice/danger reste le mieux établi dansle traitement de l’hypertension artérielle(JAMA, 2002, 288, 2981-97).

Cette étude a comparé 15.255 patientsrecevant le diurétique thiazidique,chlortalidone, 9.054 traités par l’inhibiteurde l’enzyme de conversion, lisinopril(Zestril®, Prinivil®) et 9.048 sousl’ anticalcique de la famille desdihydropyridines, amlodipine (Amlor®).

Dans cet essai clinique, on ne retrouveaucune différence entre les troisantihypertenseurs sur le critère principald’évaluation, un critère combiné (donccritiquable) associant survenue de maladiescoronaires fatales et infarctus du myocardenon fatals. La chlortalidone prévient mieux

9

que l’amlodipine la survenue del’insuffisance cardiaque (d’environ 25 %).Les patients traités par l’inhibiteur del’enzyme de conversion ont 6 fois plus derisque de survenue de maladiecardiovasculaire, d’accident vasculairecérébral ou d’insuffisance cardiaque queceux traités par la chlortalidone. Lapression sanguine artérielle systolique estsignificativement plus élevée sousl’anticalcique et l’inhibiteur de l’enzymede conversion que sous le diurétique. Enmatière d’effet indésirable, on retrouve 4fois plus d’angioedèmes sous lisonipril quesous chlortalidone.

Les auteurs de ce travail concluent : "les résultats d’ALLHAT indiquent que lesdiurétiques de type thiazidique doivent êtreconsidérés comme le premier traitementpharmacologique des patients hypertendus.On n'a pas fait mieux en matièred’abaissement de la pression sanguineartérielle, de réduction des complicationscliniques et d’effets indésirables. De plus,les thiazidiques coûtent moins que lesantihypertenseurs les plus récents ".

Comment comprendre, dès lors, quedepuis plusieurs années, la chlortalidoneseule (Hygroton®) ne figure plus parmi laliste des médicaments disponibles enFrance ? On ne la retrouve qu’associée àun bêta-bloquant : métoprolol dansLogroton®, aténolol dans Ténoretic®,oxprénolol dans Trasitensine®. A la placedes médicaments bien étudiés et bienéprouvés, on préfère assurément, toujourset encore, les nouveaux produits,nécessairement insuffisamment connus.Mais, " tout nouveau n’est pas tout beau "et " tout nouveau est toujours plus cher " !Un bel exemple d’incohérence de nosprescriptions de pays riche etd’inadaptation de l’offre pharmaceutique àla vraie demande médicale. Une foisencore, les médicaments les plus efficaceset les mieux évalués ne sont pas les plusprescrits ! Un nouveau sujet de réflexionde Pharmacologie Sociale.

7 Inhibiteurs de l’enzyme deconversion, antagoniste del’angiotensine II, inhibiteurscalciques

���� Inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), diuretiques etanti-inflammatoires non steroïdiens(AINS) : une association dangereuse(BIP, 2004, 10 (1) : 5)

Dans son dernier bulletin (WHO DrugInformation, 2003, 17, 235), l’OMSrappelle que les AINS antagonisent leseffets des IEC ou des diurétiques (utiliséschez l’hypertendu comme chezl’insuffisant cardiaque). La prescriptionconcomitante d’AINS et de diurétiquess’associe à une augmentation de deux foisdu risque d’hospitalisation pourinsuffisance cardiaque (par rapport àl’utilisation de diurétique seul). De plus,les IEC, AINS ou diurétiques (seuls ou enassociation) sont responsables de plus de50 % des insuffisances rénales d’originemédicamenteuse rapportées au SystèmeAustralien de PharmacoVigilance. L’effetconcerne également les AINS coxibs et lessartans (antagonistes des récepteurs àangiotensine II) et touche plutôt (mais pasexclusivement) les sujets âgés.L’insuffisance rénale s’avère fatale dansenviron 10 % des cas. Les épisodesd’insuffisance rénale sont souventprécipités par des phénomènesintercurrents (par exemple diarrhées oudéshydratations) chez un patient prenant latriple association ou lors de l’ajout d’untroisième médicament (généralement unAINS) à l’association de diurétiques + IEC.

���� Les antagonistes de l’angiotensine IIdans l’insuffisance cardiaque : le yinet le yang(BIP, 2003, 9 (4) : 13)

Au cours de l’insuffisance cardiaque(IC) l’activation du système sympathiqueet du système rénine angiotensine

10

aldostérone (SRAA) contribue à laprogression de la maladie sous l’influencedélétère de l’action vasoconstrictrice, pro-fibrosante et hypertrophiante descatécholamines mais aussi del’angiotensine et de l’aldostérone.

Les IEC, les bêta-bloquants et lesantagonistes de l’aldostérone en s’opposantà ces effets néfastes diminuent la mortalitéau cours de l’IC. L’absence de blocagecomplet du SRAA par ces médicaments ajustifié la réalisation d’essais pour évaluerle bénéfice d’un blocage plus complet dece système par l’adjonction d’Antagonistesde l’Angiotensine II.

L’essai VALIANT (Pfeffer MA et al,N Engl J Med 2003; 349 :1893-906 ) acomparé sur la mortalité totale les effets duvalsartan en monothérapie par rapport aucaptopril seul ou à l’association valsartancaptopril chez des patients IC en périodedu post-infarctus immédiat. Le suivi de14000 patients montre l’absence dedifférence entre les trois groupes. Cet essaipermet de conclure à la non infériorité* duvalsartan en monothérapie par rapport aucaptopril. L’association valsartan + captopril majoreles effets indésirables (insuffisance rénale,hypotension artérielle) sans aucun bénéficeclinique. Le valsartan n’est donc passupérieur au captopril conforté dans sonindication par son ancienneté, son recul depharmacovigilance et son faible coût.Le programme CHARM (Lancet 2003;362: 767–781) évalue les effets ducandésartan contre placebo sur la mortalitécardiovasculaire au cours de l’IC. Troisessais ont analysé l’effet du candésartan :soit comme alternative aux IEC (CHARMAlternative), soit comme adjuvant dansl’IC systolique (CHARM Added) oudiastolique (CHARM Preserved). Lecandesartan en association avec les IECréduit la mortalité chez les patients avecdysfonction ventriculaire gauche systolique(-17%) et chez des patients " intolérants "aux IEC (-10%). On observe plusmodestement une diminution des

hospitalisations pour les patients de l’essai" CHARM Preserved " (-16%). A la suitedes résultats négatifs de ValHeFT(valsartan dans l’IC), d’OPTIMAAL(losartan dans l’IC du post-infarctus) ; cesrésultats relancent l’intérêt de cette classepharmacologique dans l’IC et nousconfortent dans l’idée que " l’effet classe "n’existe pas.* Attention lorsqu’un essai de supérioritéest négatif, cela ne veut pas dire que deuxmolécules sont équivalentes. La métho-dologie d’un essai de non infériorité estspécifique et permet de conclure àl’absence de supériorité entre deuxmolécules.

���� Quelle place pour les antagonistesde l'angiotensine II dans letraitement de l'HTA?(BIP, 2002, 8 (4) : 14)

Dans l’essai LIFE étudiant le bénéficedu losartan (Cozaar®) par rapport àl’aténolol dans l’HTA compliquéed’hypertrophie ventriculaire gauche, lesauteurs concluent à une meilleure efficacitédu losartan sur la prévention de la morbi-mortalité (Lancet, 2002, 359,1004).Cependant, le critère de jugement était uncritère combiné (c’est-à-dire composite etdans tous les cas non validé) associantmortalité cardiovas-culaire, AVC et IDM.Le seul bénéfice pour le losartan porte surla réduction du nombre d’AVC. De plus, lelosartan a été utilisé dans 90% des cas enassociation avec l’hydrochlorothiazide. Cetessai confirme qu’à ce jour, les seulsmédicaments ayant démontré leurefficacité sur la morbi-mortalité dans laprise en charge de l’HTA restent les bêta-bloquants et les diurétiques.

���� Les syndromes extrapyramidaux dusaux inhibiteurs calciques(Rev Prescrire, 2003, 235: 54)

Les neuroleptiques sont les principauxpourvoyeurs de syndromes extrapyramidauxiatrogènes. Certains inhibiteurs calciques

11

utilisés en cardiologie tels que le diltiazem,le vérapamil et l’amlodipine sont parfoisen cause. Ces observations sont rares, maisy penser peut rendre service lorsqu’unpatient développe un syndromeparkinsonien alors qu’un inhibiteurcalcique vient d’être ajouté au traitement ;et aussi chez un patient suivi pour unsyndrome parkinsonien et traité par ailleurspar un inhibiteur calcique. Les inhibiteursde la recapture de la sérotonine sont aussiparfois impliqués.

8 Les statines

���� Les arthralgies sous statines : un effet indésirable méconnu(BIP, 2003, 9 (3) : 9)

Les effets indésirables musculaires desstatines s’avèrent désormais connus detous. La notification spontanée a permis lamise en évidence et l’analyse par noscollègues espagnols du Centre dePharmacovigilance de Santander(Cantabrie, Espagne) d’un effet indésirablenouveau et encore mal documenté de cetteclasse pharmacologique: les arthralgies.

Dans la Banque Espagnole dePharmacovigilance, on retrouve 575notifications d’atteintes articulaires, dont64 imputées aux hypolipidémiants et 48aux statines. Les hypolipidémiantsreprésentent la seconde classepharmacologique (après les quinolones)responsables de cet effet indésirable.

Il s’agit dans la plupart des casd’arthralgies (et beaucoup moinsfréquemment de notifications d’arthrite).Cet effet indésirable s’accompagned’atteintes musculaires dans la moitié desobservations. Dans trois quarts desnotifications, la statine est le seulmédicament suspect et l’effet indésirableapparaît aux posologies recommandées.

La symptomatologie s’installe rapidement(dans 50% des cas durant la premièresemaine et dans 25% des observations, lepremier jour de la prise de la statine).L’arrêt de la statine s’accompagne de ladisparition de la symptomatologie enquelques jours. Le rapport de cote du tauxde notification de l’associationstatine/arthralgie est de 3,05 (intervalle deconfiance à 95 %= 2,26-4,12) : cette valeurest significative pour toutes les statines (endehors de la fluvastatine et de lapravastatine).

On doit donc désormais rajouter lesstatines parmi les causes médicamenteusesdes arthralgies (d’après Gonzalez-Ruiz etal., Communication au 18ème CongrèsNational de la Société Espagnole dePharmacologie Clinique, Pamplona, 17-19octobre 2002).

���� Attention à l'associationatorvastatine + clopidogrel !(BIP, 2003, 9 (1) : 3)

Le clopidogrel (Plavix®), antiagrégantplaquettaire est un promédicamentmétabolisé dans sa forme active par lecytochrome CYP 3A4. Des anesthésistesdu Michigan (Lau et al., Circulation 2003 ;107 : 32-7) rapportent la diminution del’effet antiagrégant du clopidogrel lors deson association avec l’atorvastatine(Tahor®). Cette interaction s’explique parun mécanisme pharmacocinétique :l’atorvastatine, également un substrat duCYP3A4, empêche de manière compétitivela métabolisation du clopidogrel. Chez despatients sous clopidogrel, la statine " dechoix " sera celle ayant fait la preuve deson " efficacité " dans les essais cliniquesde morbi-mortalité (pravastatine,simvatatine) et celle non métabolisée par lavoie du CYP 3 A4 , tout ceci sous couvertd’ une surveillance de la fonctionplaquettaire.

12

���� Les aspects scientifiques : efficacitéet effets indésirables des statines(BIP, 2002, Suppl : S2)

Toutes les statines ne possèdent pasles mêmes preuves d’efficacité : les essaiscliniques indiquent que simvastatine etpravastatine réduisent le taux de récidived’infarctus et la mortalité des patients desdeux sexes âgés de moins de 70 ans avecdes chiffres élevés de cholestérol. Lespreuves d’une efficacité dans la préventionsecondaire chronique de la cardiopathieischémique manquent pour les autresstatines. D’une façon analogue,pravastatine et lovastatine réduisentl’incidence de la cardiopathie ischémiqueen prévention primaire, mais il n’y a pas depreuve de cet effet pour les autres statines(Bull Inf Ter SCS, 1999, 11 , 11). Dans lesyndrome coronarien aigu, des donnéespréliminaires suggèrent que l’atorvastatineà doses fortes peut réduire la fréquenced’accidents ischémiques (Schwartz et al,JAMA, 2001, 285, 1711). A côté de diverseffets indésirables relativement fréquents(douleurs abdominales, constipation,nausées, vomissements) et d’autres plusrares (éruptions, céphalées, vertiges, visiontrouble, dysgueusie, augmentation destransaminases), toutes les statines peuvententraîner des myopathies qui généralementse manifestent par des myalgies et de lafaiblesse musculaire, avec augmentationdes CPK. Plus rarement, les statinespeuvent provoquer de gravesrhabdomyolyses, avec myoglobinurie etinsuffisance rénale. Plusieurs mécanismesont été proposés (Ucar et al, Drug Saf2000, 22, 441). Dans certains cas, c’est uneffet de classe pharmacologique, dose-dépendant de type A, plus fréquent auxdoses élevées, survenant en association àd’autres myotoxiques (comme les fibrates)ou à des médicaments inhibant leurmétabolisme (Buttleti Groc, 1999, 12, 9-11). En avril 2001, le Centre Andalou dePharmacovigilance présenta à l’AgenceEspagnole du Médicament un rapport surles notifications reçues par le Système

Espagnol de Pharmacovigilance. Ontrouvait une proportion de rhabdomyolysesimputables plus élevées avec lacérivastatine qu’avec les autres statines.Quelques jours plus tard, dans une noted’information, l’Agence Espagnole duMédicament déconseillait l’usageconcomitant de cérivastatine et degemfibrozil en raison du risque plus élevéde rhabdomyolyse lié à cette association. Ala suite de diverses communications,réunions et rapports entre les autorités derégulation de l’Union Européenne, le 2juillet 2001 fut communiquée en urgence,la modification des conditions d’utilisationde la cérivastatine, concernant la dose et lerisque lié à l’association avec diversmédicaments. Finalement, le 8 août, sousl’influence probable de la FDAAméricaine, Bayer retira la cérivastatinedu marché mondial. En Espagne, jusqu’aumois d’août 2001, on avait enregistré 82cas de rhabdomyolyse, imputables à lacérivastatine, dont 6 mortels : 60 % de cespatients recevaient aussi du gemfibrozil.La FDA avait reçu notification de 31 mortsaux USA pour rhabdomyolyse grave liée àl’utilisation de cérivastatine à forte dosedans la majorité des cas (et chez 12 sujetsen association avec le gemfibrozil) (auxUSA, le gemfibrozil est commercialisé à laprésentation de 0.8 mg, le double dumaximum recommandé en Europe)(Charatan, BMJ, 2001, 323, 359).

���� Les statines peuvent-elles entraînerdes polyneuropathies ?(BIP, 2002, 8 (3) : 10)

Quelques observations et une étudepharmacoépidémiologique ont mis enévidence une relation entre l'utilisation desstatines et la survenue de neuropathies.Afin d'estimer le risque relatif despolyneuropathies chez les patients traitéspar statines, une équipe danoise a menéune étude cas-témoins de 1994 à 1998 surla population du comté de Funen (Gaist etal. Neurology, 2002 ; 58 : 1333-7). 166 casde polyneuropathies ont été retenus etclassés en trois groupes en fonction des

13

critères diagnostiques et l'exclusiond'autres étiologies potentielles: lesneuropathies "vraisemblables" (35),"probables" (54) et "possibles"(77). Pourchaque cas, les auteurs ont sélectionnés 25témoins de manière aléatoire dans lapopulation source et les ont appariés selonl'âge, le genre et la durée du traitement.Pour l'ensemble des cas, le rapport de cotes(RC) est de 3,7 avec un intervalle deconfiance à 95% (IC) de 1,8 à 7,6. Le RCest de 14,2 (5,3-38) lorsqu’on inclueuniquement les cas "vraisemblables" (oùtoutes les autres étiologies de neuropathiesont été écartées). Pour les patients traitéspar statines depuis au moins deux ans, leRC chez les cas vraisemblables est de 26,4(7,8-89,4) contre 6.6 (2,6-16,5) chez tousles cas. Ainsi, une exposition au long courspar les statines peut augmenter de manièresignificative le risque de survenue depolyneuropathies.

���� Les statines : toujours et encore !(BIP, 2002, 8 (1) : 4)

L’Agence Européenne du Médicamenta analysé les notifications des effetsindésirables musculaires déclarés auxlaboratoires commercialisant une statine.L’incidence de rhabdomyolyse pour lesdifférentes statines est le suivant :

L’incidence estimée derhabdomyolyse et/ou décès s’avère plusimportante sous cérivastatine. Par ailleurs,les études pré-cliniques permettent deretrouver un effet dose-dépendant derhabdomyolyse avec la cérivastatine. Lesdonnées des essais cliniques ne montrentpas de différence d’incidence desindésirables musculaires entre lesdifférentes statines. Pour la cérivastatine, lenombre de patients traités en Europe estestimé à 2,5.106. Les cas d’effetsindésirables ont concerné aussi bien leshommes que les femmes avec un âge demoyen de 70,9 ans. Dans 40 % des cas, ladose était de 0,4 mg/jour et dans 36 % descas de 0,8 mg/jour. Il s’agissait d’unemonothérapie dans 63 % des cas, d’uneassociation avec le gemfibrozil dans 36,4% des cas et avec le clopidogrel dans 17,2% des cas. Ces différentes données (pré-cliniques et post-marketing en particulier)confirment l’existence d’un risque plusimportant d’effets indésirables musculairesavec la cérivastatine qu’avec les autresstatines.

���� Les statineset la fibrose pulmonaire ?(Rev Prescrire, 2004, 246 : 59)

Quelques observations de fibrosespulmonaires, associées à la prised’hypocholestérolémiant du groupe desstatines ont été publiées. A notifier, le caséchéant au Centre régional dePharmacovigilance.

Rhabdomyolyse pour106 patients traités-année

Décès

Fluvastatine 5,6 0Atorvastatine 7,2 0,1Pravastatine 9 0,3Simvastatine 16,2 0,7Lovastatine 20,4 1,2Cérivastatine 166 12

14

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS):

���� Célécoxib CELEBREX® : présentation tronquée des résultats des essaiscliniques

���� Recommandations sur la prescription et la surveillance des coxibs

���� Les coxibs majorent-ils le risque thrombotique ?

���� Les complications gastro-intestinales hautes des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), du paracétamol et des corticoïdes

���� Les insuffisances cardiaques d'origine médicamenteuse

���� Qu’en est-il des effets indésirables rénaux des coxibs ?

���� Les AINS réduisent-ils l’activité anti-agrégante de l’aspirine ?

���� Les troubles neuro-psychiatriques : les coxibs aussi

���� Coxibs et chocs anaphylactiques

15

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS):

Chez le sujet âgé, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)exposent à un risque accru decomplications digestives et rénales.

La gastropathie, complication laplus fréquente, est souventasymptomatique. D’autres atteintes du tubedigestif induites par les AINS maisbeaucoup plus rares ont été décrites :ulcérations, perforations et saignementsintestinaux. Les patients porteurs d’unediverticulose colique pourraient constituerun groupe de patients à risque.

Les patients hypovolémiques (parexemple, en raison d’une déshydratation,d’une prise de diurétique, d’un régimedésodé, d’une insuffisance cardiaque) sontexposés au risque d’insuffisance rénaleaiguë oligo-anurique. Dans ces situations,le dosage de la créatinine et desélectrolytes sanguins doit être systématiqueavant l’instauration du traitement, puis 5 à7 jours après, enfin après quelquessemaines de traitement continu.

Lors de la prise d’un AINS, il fauts’attendre à voir diminuer l’efficacité d’untraitement diurétique ou hypertenseurconcomitant. En cas de prise simultanéed’un inhibiteur de l’enzyme de conversion,il faut se méfier de la survenue d’unehypokaliémie. Les AINS sont fortementliés aux protéines plasmatiques d’où unrisque d’interactions avec d’autresmédicaments à fixation protéiquenotamment les sulfamides hypoglycémiantset les anticoagulants oraux. L’associationAINS et anticoagulants oraux estdangereuse car elle expose à un risqueélevé d’accidents hémorragiques.

Toutes ces complications incitent àlimiter l’utilisation des AINS chez le sujetâgé et à leur substituer dans la mesure dupossible des antalgiques non anti-inflammatoires. Lorsque le traitement parAINS s’impose, il doit être débuté par unefaible dose et la posologie doit être ajustéeprogressivement en tenant compte dusoulagement des symptômes et de latolérance.

En cas de découverte d’unegastropathie érosive ou ulcéreuse, letraitement doit être arrêté, sauf dans les casexceptionnels où il n’y a pas d’alternativethérapeutique. La gastropathie doit alorsêtre traitée parallèlement.

���� Célécoxib CELEBREX® :une présentation tronquée durésultats des essais cliniques(BIP, 2002, 8 (Suppl) : S 4)

Lors de la mise sur le marché, on aprésenté le célécoxib, un AINS, commeprésentant moins d’effets indésirablesdigestifs “ graves ” (PUS : Perforations,Ulcérations, Saignements) que les autresAINS. Cette assertion s’avère faussepuisqu’elle repose sur une analyse partielle(à 6 mois) d’un seul essai clinique (prévupour 12 mois). Au bout de 1 an, on neretrouve aucune différence significativedans l’incidence des PUS déterminés par lecélécoxib versus ibuprofène ou diclofénac.

Ce résultat souligne l’ardente nécessitéd’une information rigoureuse etindépendante sur le médicament (ce à quois’emploie BIP). En fait, les données de

16

pharmacovigilance, obtenues depuis lacommercialisation du médicament,montrent clairement l'existence de ce typed'effet indésirable avec le célécoxibcomme avec les autres AINS. Ce nouvelépisode de la saga des coxibs rappelle aussique la notion de “ sélectivité ”, vraie “ invitro ”, disparaît “ in vivo ”, pourconstituer non pas un élément rationnel deprescription mais un argument fallacieuxde marketing.

���� Recommandations sur la prescrip-tion et la surveillance des coxibs (BIP, 2002, 9 (4) : 15)

Deux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), (rofecoxib, Vioxx® etcélécoxib, Celebrex®) présentés commeanti-COX2 “ sélectifs ” (la sélectivité, celan’existe pas!) sont indiqués depuis 2000dans le “soulagement des symptômes del’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde”.Les données de pharmacovigilancemontrent un profil qualitatif d’effetsindésirables indentiques aux AINSconventionnels, un taux de prescriptionhors AMM et de non respect des contre-indications importants. Un communiqué del’AFSSAPS du 28/6/02 rappelle donc lesrègles de bon usage de ces médicaments.www.afssaps.sante.fr

Par ailleurs, nous vous invitons à lirel’article : “ Célécoxib et essai CLASS, unexemple de manipulations industrielles ”paru dans la Revue Prescrire, 2002, n°231,page 623 et 624 (disponible au CRPV sursimple demande).

���� Les coxibs majorent-ils le risquethrombotique ?(BIP, 2003, 9 (4) : 15)

Depuis la commercialisation despremiers coxibs, on s’interroge sur lerisque thrombotique de ces anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteursde la COX-2. Les résultats récemmentpubliés des suivis de pharmacovigilance

anglais (PEM : Prescription-Event-Monitoring) permettent d’apporterquelques réponses. Une première étudecomparant le célécoxib (Célébrex®) auméloxicam (Mobic®), a retrouvé un risquerelatif d’accident vasculaire cérébral(AVC) ischémique majoré sous célécoxib(Célébrex®) par rapport au méloxicam:1,66 (1,10-2,51), tandis que les risquescardiovasculaires et périphériques veineuxne différaient pas (Layton et al.,Rheumatology, 2003, 42, 1-11). Un secondtravail concernait le rofécoxib (Vioxx®) :le risque relatif d’AVC ischémique était luiaussi supérieur sous rofécoxib par rapportau méloxicam [1,68 (1,15-2,46)] sansdifférence du risque thrombotiquecardiovasculaire. On retrouvait moinsd’accidents périphériques thrombotiquesveineux sous rofécoxib par rapport auméloxicam [RR = 0,29 (0,11-0,78)](Layton et al. Rheumatology, 2003,42,622-31).

���� Complications gastro-intestinaleshautes des anti-inflammatoires nonsteroïdiens, du paracétamol et descorticoïdes(BIP, 2002, 8 (1) : 1)

Le groupe de Pharmacoépidémiologiede Madrid a récemment publié trois étudesévaluant le risque d’effets indésirablesdigestifs de type hémorragie ouperforations sous paracétamol, anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou non(AINS).* Paracétamol : à dose inférieure à 2grammes par jour, cet antalgique ne majorepas le risque. Le Risque Relatif (RR) àposologies supérieures à 2 grammes est de3,6 (intervalle de confiance à 95 % : 2,6-5,1).* AINS : le RR égale 2,4 (1,9-3,1) pour lesdoses faibles (ou intermédiaires) et 4,9(4,1-5,8) pour les doses élevées. Le RR estde 3,1 (2,5-3,8) pour les AINS à demi-viecourte, 5,4 (4,0-7,1) pour ceux à demi-vielongue.* AINS + “ Protecteurs ” : le RR est de 1,4

17

(1,2-1,8) chez les utilisateurs d’AINS avecantihistaminiques H2, de 0,6 (0,4-0,9) avecl’oméprazole et de 0,6 (0,4-1,0) sousmisoprostol.* AIS : chez les patients recevant descorticoïdes, l’Odds Ratio (OR) decomplications hémorragiques hautes est de1,8 (1,3-2,4). Cependant, il ne s’avèresignificatif que pour les complicationsgastriques (et non duodénales).L’association des corticoïdes avec lesAINS multiplie selon les doses cet OR de 4ou de 12. Ces études apportent lesinformations nouvelles suivantes : 1. Leparacétamol à doses > 2 g, entraîne unrisque hémorragique.- Les effetsindésirables digestifs hauts s’observentavec tous les AINS quelle que soit leurdemi-vie (longue ou courte). 2. Parmi lesmédicaments “ protecteurs ”, l’oméprazole(un inhibiteur de la pompe à protons) et lemisoprostol (une prostaglandine) s’avèrentactifs, alors que les antihistaminiques H2ne suppriment pas le risque. 3. Laprescription de corticoïdes s’accompagneaussi d’un risque hémorragique digestif.*Garcia-Rodriguez et Hernandez-Diaz, AmJ Epidemiol 2001, 153, 1083-1093 ;Epidemiology 2001, 12, 570-576 ; ArthritisRes 2001, 3, 98-101).

���� L’insuffisance cardiaque d'originemédicamenteuse(BIP, 2003, 9 (2) : 3)

Les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (les classiques, mais aussi lescoxibs) multiplient par un facteur de 2 à 9le risque de décompensation cardiaque. Eninhibant la COX, ils déterminent unevasoconstriction de l’artériole efférente etune diminution de la filtrationglomérulaire. Cet effet indésirable est plusmarqué chez le sujet âgé, en casd’insuffisance rénale ou decardiomyopathie sous-jacentes. Enpratique, on doit surveiller sous tout anti-inflammatoire, une éventuelle prise depoids et la fonction rénale.

���� Qu’en est-il des effets indésirablesrénaux des coxibs ?(Revue de l’ADPSO, 2004, 29(1) : 37)

Le développement des nouveaux Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) dela famille des coxibs, inhibiteurs de laCox2 (célécoxib, rofécoxib, valdécoxib) afait naître l’espoir d’une réduction, parrapport aux AINS classiques, de leurs EIgastro-intestinaux (PUS : Perforations,Ulcérations, Saignements) et rénaux. Pourles effets indésirables gastro-intestinaux, iln’en est malheureusement rien :contrairement aux données des essaiscliniques, les résultats des études dePharmacoépidémiologie post-AMM ontauthentifié le risque de PUS avec lescoxibs. Au niveau rénal, les AINSclassiques peuvent déterminer ou favoriserdes atteintes fonctionnelles (insuffisancerénale, hyperkaliémie, hyponatrémie,oedèmes, HTA voire insuffisancecardiaque décompensée) ou lésionnelles(néphrite aiguë interstitielle, syndromenéphrotique, nécrose papillaire aiguë,néphropathie aux antalgiques…). Desauteurs vaudois (Phan et al., RevRhumatism, 2003, 70, 545-549) ontrécemment revu toutes les étudesenvisageant les effets des coxibs sur lafonction rénale. Leur conclusion estformelle : « Les répercussions rénales del’inhibition sélective de la Cox2 par lescoxibs sont identiques à celles induites parl’administration d’AINS non sélectifs. » Ilsrecommandent la prévention de ces EI parla reconnaissance des patients à risque :sujets de plus de 60 ans, clairance de lacréatinine < 60 ml/min, restrictionpréalable en sel, sujets sous diurétiques oumédicaments inhibant le système Rénine-Angiotensine (IEC ou SARTAN), ouciclosporine ou asprinr, cirrhose,décompensation cardiaque. Le rein :encore un espoir déçu avec les coxibs !

18

���� Les AINS réduisent-ils l’activité anti-agrégante de l’aspirine ?

(Revue de l’ADPSO, 2004, 29(1) : 37)

Une équipe américaine rapportel’inhibition de l’effet protecteur del’aspirine sur la survenue d’infarctus dumyocarde (IM) lors de l’utilisationrégulière des AINS.

Le groupe de Kurth (Circulation, 2003,108, 1191-1195) a réanalysé la PhysicianHealth’s Study, un essai comparatif, avectirage au sort, en double insu, de l’aspirine(325 mg un jour sur deux) versus placebochez 22 071 médecins en bonne santé avecun recueil prospectif des donnéesobservationnelles sur l’utilisation desAINS. Durant le suivi de 5 ans, on aobservé une survenue de 139 IM dans legroupe aspirine et 239 dans le groupeplacebo. L’utilisation intermittente d’AINSne s’associe pas à un risque accru d’IM, nidans le groupe placebo, ni dans le groupeaspirine. Par contre, la prise d’AINS plusde 60 jours par an , s’accompagne d’unrisque plus élevé d’IM dans le groupeaspirine [RR=2,86 (1,25-6,25)] par rapportà celui utilisant les AINS moins de 60jours [RR=1,21 (0,78-1,87)]. Dans legroupe placebo, les AINS ne modifient pasle risque d’IM.

Ces données nouvelles s’accordent avecdeux études récentes : l’ibuprofèneantagonise chez le volontaire sain l’effetantiagrégant plaquettaire de l’aspirine(Cattelat-Lawson et al., N Eng J Med,2001,345, 1809-1817) et s’oppose àl’action cardioprotectrice de l’aspirine(MacDonald et al., Lancet, 361, 773-774).

���� Troubles neuropsychiatriques : lescoxibs aussi

(Rev Prescrire, 2003, 239: 347)

En février 2003, le systèmeaustralien de pharmacovigilance a fait étatde 142 notifications de troublespsychiatriques liés au célécoxib et 49 liésau rofécoxib. Il s’agit essentiellement deconfusions, de somnolence, d’insomnie,d’hallucinations, de dépressions, detroubles de la concentration, de pensées« anormales », d’agitation, de cauchemars,et d’amnésies.Incriminer l’AINS en cas de troublesneuropsychiatriques peut rendre service aupatient.

���� Coxibs et chocs anaphylactiques(Rev Prescrire, 2003, 239: 347)

Des réactions allergiques ont étéobservées avec les coxibs depuis leurcommercialisation. En pratique, unantécédent de réaction allergique à unAINS classique contre-indique les coxibs.

19

Les sulfamides hypoglycémiants

���� Généralités

���� Y a t-il une réaction croisée entre " sulfamides antibiotiques " et "sulfamides non antibiotiques ?

20

Les sulfamides hypoglycémiants

L’objectif du traitement du diabèten’est pas le même chez l’adulte jeune etchez le sujet âgé. Une hyperglycémie àjeun modérée et asymptomatique autour de2 g/L peut être toléré chez le sujet âgé.

Obtenir un ajustement strict de laglycémie par traitement expose en effet aurisque d’hypoglycémie iatrogène grave.Les hypoglycémies iatrogènes sont plusfréquentes et plus graves chez le sujet âgé.Elles sont dans la majorité des casévitables. Les principaux facteurs de risquede ces hypoglycémies sont une réductionde l’apport alimentaire, une insuffisancerénale, des interactions médicamenteuses,une erreur de prescription (traitement nonjustifié ou contrôle excessif du diabète), laprise d’alcool.

Les interactions médicamenteusesles plus fréquentes impliquent lamiconazole, les inhibiteurs de l’enzymede conversion, les fibrates, lecotrimoxazole, les bêtabloquants, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens, lessalicylés, les antivitamines K.

Chez un sujet âgé prenant unsulfamide hypoglycémiant, il est importantde penser à la survenue d’unehypoglycémie devant toute manifestationneurologique ou psychiatrique de survenuerécente : accident vasculaire cérébral,malaises, syndrome confusionnel,épilepsie…

Pour éviter la survenue d’hypoglycémieiatrogène, il faut :

- Avertir le patient qu’il doit arrêter letraitement en cas de jeûne, même dequelques heures (repas sauté, affectionfébrile…) ou de trouble digestifs

(vomissements) et qu’il ne doit pasrattraper les oublis.

- être particulièrement prudent en casd’insuffisance rénale sévère.

- ne pas utiliser les médicaments ayantune longue durée d’action, notammentle chlorpropamide et le carbutamide.

- débuter le traitement par une doseégale à la moitié de celle de l’adulte.La prise vespérale expose aux risqued’hypoglycémie nocturne.

- se méfier des épisodes dedéshydratation, source d’insuffisancerénale fonctionnelle et d’accumulationdu médicament.

- revoir régulièrement la légitimité del’indication du sulfamide. Chezcertains sujets âgés, en cas de difficultéd’observance ou d’efficacitéinsuffisante, la réalisation d’uneinjection quotidienne d’une insuline àdurée d’action intermédiaire par uneinfirmière venant à domicile estsouvent préférable.

���� Y a t-il une réaction croisée entre lessulfamides antibiotiques et lessulfamides non antibiotiques ?(BIP, 2003, 9 (4) : 14)

On s’interroge souvent sur lapossibilité d’utilisation d’un " sulfamidenon antibiotique " chez des patients auxantécédents d’allergie aux " sulfamidesantibiotiques ". Une équipe américaine amené une étude cas-témoin sur la base dedonnées des médecins généralistes enAngleterre (GPRD, General PracticeResearch Database). Elle a comparé lafréquence de survenue de réactionallergique dans le mois suivant la prised’un " sulfamide non antibiotique " chez969 cas (sujets avec antécédent d’allergieconnue aux " sulfamides anitibiotiques " et

21

19.257 témoins (sujets sans antécédent) :9,9% des cas (96 sujets) ont présenté uneréaction allergique après prise de"sulfamide non antibiotique" comparé aux1,6% des témoins (315 sujets) : avecl'Odds Ratio ajusté est estimé à 2,8 [2,1-3,7]. Afin d’éliminer le rôle d’un terrainatopique, les auteurs ont réalisé la mêmecomparaison par rapport à la pénicilline :ils ont retrouvé une augmentationsignificative de survenue de réactionallergique aux " pénicillines " chez lessujets avec antécédent d’allergie aux "sulfamide antibiotiques " (cas) par rapportaux sujets sans antécédent avec un OR=3,9[3,5-4,3]. De même chez les cas, le risquede survenue d’allergie s’avère plus faiblepour les " sulfamides non antibiotiques "que pour la " pénicilline " (OR=0,6 [0,5-0,9]). Les auteurs concluent que, malgrél’association significative retrouvée pourles sujets aux antécédents d’allergie aux "sulfamides antibiotiques ", ce risques’avère lié au contexte atopique du patientplutôt qu’à l’existence d’une réactioncroisée entre les " sulfamides antibiotiques" et " sulfamides non antibiotiques ".(Strom BL et al.. N Engl J Med. 2003, 349:1592-4.).

22

Les psychotropes et médicaments anticholinergiques

1 Les neuroleptiques���� Risques d’effets indésirables extrapyramidaux des neuroleptiques récents���� Désordres du métabolisme du glucose et neuroleptiques “atypiques”

2 Les antidépresseurs���� Hyponatrémie et antidépresseurs chez le sujet âgé���� Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et effets indésirables

digestifs���� De l’effet hémorragique des antidépresseurs à l’effet protecteur dans

l’infarctus du myocarde : un nouvel exemple d’un effet indésirabledevenant désiré

���� Médicaments psychoactifs et mort subite

3 Les benzodiazépines���� Consommation de benzodiazépines (BZD) en population générale

4 Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase���� Malaises et perte de conscience sous inhibiteurs de l'acetylcholinestérase

5 Les médicaments anticholinergiques���� Efficacité des anticholinergiques dans les troubles urinaires

6 Les médicaments dopaminergiques antiparkinsoniens���� Sédation et médicaments dopaminergiques antiparkinsoniens

23

Les psychotropes et médicaments anticholinergiques

1 Les neuroleptiques

La survenue des effets indésirablesliés à la prise de neuroleptiques estfréquente chez le sujet âgé. Il faut de cefait en limiter les indications, débuter letraitement par des doses inférieures à cellespréconisées chez le sujet plus jeune etn’augmenter que très progressivement lesposologies sous une surveillance cliniqueattentive.

Les principales indications desneuroleptiques sont les psychoses aiguës etles délires chroniques. Dans ces cas, laconduite thérapeutique chez le sujet âgé estproche de celle de l’adulte plus jeune,même si les doses de neuroleptiquesutilisées sont souvent inférieures.

L’augmentation de la prévalence dela démence liée au vieillissement de lapopulation a conduit les médecins à utiliserdes neuroleptiques dans le cadre de cettepathologie. Il peut en effet être justifié deprescrire des neuroleptiques chez les sujetsdéments qui ont des troubles ducomportement avec agressivité, délire depersécution ou hallucination. Chez cespatients les effets indésirables semanifestent souvent par unesymptomatologie d’emprunt (par exemplesyndrome confusionnel, révélateur d'unglobe vésical), ce qui implique unevigilance accrue de la part du prescripteur.Les posologies utilisées dans la démencedoivent être très inférieures à cellesutilisées en cas de psychose. A titred’exemple, la posologie usuelled’halopéridol est ½ mg à 3 mg/J.

Chez le sujet âgé, même pour depetites doses de neuroleptiques, il faut tout

particulièrement se méfier de la survenuedes effets indésirables suivants :- hypotension orthostatique, et donc

chutes- syndrome confusionnel- sédation excessive, favorisée par la

prescription d’opiacés, d’autrespsychotropes et la prise d’alcool ; cettesédation entraîne souvent, notammentchez le sujet dément, une diminution del’alimentation et de l’hydratationsusceptible d’entraîner rapidement unedéshydratation sévère voire un comahyperosmolaire ; l’entourage doit enêtre averti

- un syndrome parkinsonien avec marcheà petits pas et hypertonieextrapyramidale ; le tremblement estinconstant

- effets anticholinergiques, plusfréquents lors de la co-prescriptiond’antiparkinsoniens de synthèse, qui nedoit donc pas être systématique (voiranticholinergique)

- dyskinésies buccofaciales tardives- syndrome malin des neuroleptiques

Trois grandes classes de neuroleptiquessont utilisées chez le sujet âgé : lesphénothiazines, les butyrophénones, et lesbenzamides. La fréquence des effetsindésirables n’est pas identique d’uneclasse à l’autre. Ainsi, les phénothiazinesexposent surtout au risque d’hypotensionartérielle, de syndrome confusionnel etd’effet anticholinergiques ; de leur côté, lesbutyrophénones, et notammentl’halopéridol, entraînent volontiers lasurvenue de syndromes parkinsoniens.Enfin, les benzamides entraînent peud’effets extrapyramidaux, mais ilsoccasionnent plus fréquemment lasurvenue d’une galactorrhée.

24

���� Risques d’effets indésirablesextrapyramidauxdes neuroleptiques récents(BIP, 2003, 9 (3) : 10)

On admet habituellement le moindrerisque d’effets indésirablesextrapyramidaux avec les neuroleptiquesde nouvelle génération (appelésabusivement par le marketing" antipsychotiques atypiques "). Une méta-analyse de 31 essais cliniques avec tirageau sort impliquant 2.320 patients vientcontredire ces données. Parmi cesneuroleptiques récents, seule la clozapine(LEPONEX®) est associée à une moindrefréquence d’effets indésirablesextrapyramidaux par rapport aucomparateur la chlorpromazine(LARGACTIL®) [différence de risque –0,15 (- 0,26 – 0,04)]. Ce n’est pas le caspour l’olanzapine (ZYPREXA®), larispéridone (RISPERDAL®) ou autresmédicaments (commercialisés ou non) dece type. Les auteurs concluent que lesneuroleptiques conventionnels à desposologies inférieures à l’équivalent de600 mg par jour de chlorpromazine nedéterminent pas plus d’effets indésirablesextrapyramidaux que les neuroleptiques denouvelle génération (Leuch et al., Lancet,2003, 361, 1581-9).

���� Désordres du métabolisme du glucose et neuroleptiques“atypiques”(BIP, 2002, 9 (1) : 3)

Parmi les effets indésirables desneuroleptiques dits "atypiques"(rispéridone, clozapine, olanzapine), lalittérature rapporte des casd'hyperglycémie, d'intolérance au glucoseou de diabète. Le mécanisme de cet effetindésirable n'est pas bien élucidé. Desétudes ont évoqué une inhibition dutransporteur de glucose dans la cellule(GLUT), une action sur les récepteurs de lasérotonine, une diminution de la sensibilité

à l'insuline secondaire à la prise de poidsau cours du traitement au 7 juin 2001, auCanada, le CADRMPS (Canadian AdverseDrug Reaction Monitoring Program) a reçula notification de 37 cas suspectés detroubles du métabolisme du glucoseassociés à la prise de ces 3 neuroleptiquesou de la quiétapine (neuroleptique atypiquenon commercialisé en France). Lespatients, âgés de 11 à 78 ans, ont pris leneuroleptique durant au moins 5 mois. Lestroubles ont surtout été observés chez despatients prenant la clozapine (17 patients)ou l'olanzapine (10 patients). Par contre, 2cas d'hypoglycémie sous rispéridone ontété observés parmi des patientsdiabètiques. Au total, l'étude adiagnostiqué 24 probables nouveaux cas dediabète.

Selon le CADRMPS, cet état des lieuxsouligne l'intérêt du monitoring du glucosesanguin dans les groupes à risque traitéspar ces médicaments (Canadian AdverseDrug Réaction Newsletter 11: 2-4, oct2001)

���� Risque de mortalité et d’accidentsvasculaires cérébraux chez lespatients ages atteints de démencetraités par olanzapine(ZYPREXA®) pour des troublespsychotiques et/ou troubles ducomportement.(AFSSAPS, Lettre aux prescripteurs,04 mars 2004)

Chez les patients âgés atteints dedémence souffrant de troublespsychotiques et/ou de troubles ducomportement, actuellement traités parolanzapine, il est impératif de réévaluer labalance bénéfice-risque du traitement enconcertation avec le patient et/ou sonentourage de soin.

25

Chez ces patients, atteints de démencetraités par olanzapine, ont été constatés :- 2 fois plus de décès comparativement

au groupe placebo (3,5% vs 1,5%)- 3 fois plus d’effets indésirables

cérébro-vasculaires comparativementau groupe placebo (1,3% vs 0,4%).

2 Les antidépresseurs

La dépression du sujet âgé estfréquente et grave. Le taux de suicide est 2fois plus élevé dans la classe d’âge 80 à 84ans que dans la population générale tousâges confondus.

Le diagnostic de dépression dusujet âgé est souvent difficile. Ladépression peut se développer sanstristesse majeure apparente et prendre lemasque de plaintes somatiques multiples :céphalées, lombalgies, constipation,douleurs abdominales, etc… La dépressionpeut également se traduire par unediminution des fonctions intellectuelles etsimuler un tableau démentiel. Dans cessituations, si les démarches diagnostiques àla recherche d’affections somatiquesgraves ou urgentes s’avèrent négatives, ilpeut être légitime d’entreprendre untraitement antidépresseur d’épreuve. Ladépression peut aussi se révéler par lasurvenue d’un délire, souvent à type dedélire de préjudice.

Chez le sujet âgé, la monothérapieantidépressive est la règle. Aucunantidépresseur n’est contre-indiqué chez lesujet âgé du seul fait de l’âge. A l’inverse,il n’existe pas d’antidépresseur spécifiquedu sujet âgé. Quel que soit l’antidépresseurutilisé, l’efficacité n’est jamais immédiatemais nécessite plusieurs semaines detraitement. Il ne faut donc pas conclure àl’inefficacité d’un traitement avant 4semaines. Aucun antidépresseur n’estefficace chez tous les patients, et en cas depersistance du syndrome dépressif, unnouveau traitement avec un nouvel

antidépresseur peut être essayé. Latendance actuelle est d’augmenter la duréedes traitements antidépresseurs à plus de 6mois, même lorsqu’il s’agit d’un premierépisode dépressif. Lorsque l’état dépressifs’associe à l’existence de maladiessomatiques ou à des troubles cognitifs,lorsqu’il est sévère ou lorsqu’il s’agitd’une rechute, le traitement doit être pluslong. Un suivi à long terme est de toutefaçon indispensable.

La chimiothérapie anti-dépressivene résume pas à elle seule le traitementantidépresseur. Celui-ci doit s’associer àune écoute attentive et empathique dupatient lors d’entretiens réguliers avec lemédecin prescripteur. Pour les dépressionsqui n’ont pas répondu à un traitementantidépresseur bien conduit ou dans le casde certaines dépressions mélancoliques, lerecours aux électrochocs est possible chezle sujet âgé comme chez l’adulte plusjeune.

Peu d’essais cliniques ont évaluél’efficacité et la tolérance desantidépresseurs chez le sujet âgé de plus de80 ans.

Les antidépresseurs les mieuxétudiés sont les antidépresseursimipraminiques. Les effets indésirablessont plus fréquents chez le sujet âgé quechez l’adulte plus jeune ; d’où la nécessitéde respecter certaines modalités deprescriptions et d’avoir une vigilanceaccrue. Les principaux effets indésirablesdes antidépresseurs imipraminiques sontles effets anticholinergiques (notammentrisque de rétention urinaire et hypertonieoculaire : voir anticholinergiques), leshypotensions artérielles et notammentl’hypotension orthostatique, lacardiotoxicité. Le syndrome confusionnels’observe plus chez le sujet âgé. Ils sontfavorisés par la prise concomitante deplusieurs psychotropes ou l’existenced’une démence.

26

Avant de débuter le traitement parun antidépresseur imipraminique, unélectrocardiogramme doit être effectué afinde dépister l’existence d’un trouble durythme ou de la conduction latent. Chez lesujet âgé, la posologie initiale del’antidépresseur imipraminique doit êtreégale au tiers de celle de l’adulte.L’augmentation de la posologie doit êtretrès lente, sur plusieurs jours, voireplusieurs semaines, pour pouvoirdéterminer la dose à la fois la plus efficaceet la mieux tolérée. Il ne faut cependant passous-traiter le patient âgé par peur deseffets secondaires.Les antidépresseurs non IMAO nonimipraminique font l’objet d’un nombrecroissant d’essais cliniques. L’efficacité decertains d’entre eux est analogue à celledes imipraminiques de référence. Ils sonttrès souvent utilisés chez le sujet âgé carleur tolérance est habituellement meilleure.Chacun d’eux à ses secondaires propres.

���� Hyponatrémie et antidépresseurschez le sujet âge(BIP, 2003, 9 (3) : 9)

Le risque d’hyponatrémie sousantidépresseurs inhibiteurs de la recapturede sérotonine (IRS) est établi. Il s’expliquele plus souvent par une SécrétionInappropriée d’Hormone Anti-Diurétique(SIADH). Une équipe hollandaise (Moviget al, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 53, 363)a comparé, selon la méthode cas-témoin,ce risque avec celui des autresantidépresseurs (et notamment lesimipraminiques).

Le risque d’hyponatrémie se majoreavec les IRS [RC : 3,3 (1,3-8,6)] parrapport aux autres antidépresseurs ets’avère plus important chez le sujet âgé ( >65 ans) recevant aussi des diurétiques (RC: 13,5). Cette notion doit être connue lorsde l’instauration et la surveillance des IRS.

���� Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) etles effets indésirables digestifs(BIP, 2003, 9 (3) : 10)

Les effets délétères hémorragiques desIRS sont bien documentés. Une équipehollandaise de pharmacoépidémiologie (DeJong et al., Br J Clin Pharmacol, 2003, 55,591-5) montre que les IRS potentialisent lerisque d’effet indésirable digestif " grave "(PUS : Perforation, Ulcération,Saignement) des IRS. Le risque de ce typed’effet indésirable non significatif sousIRS seul (ou encore sous l’associationantidépresseurs imipraminiques + AINS),se multiplie par une valeur de 12 lors del’association IRS + AINS. Le mécanismede cet effet semble impliquer le bloc de larecapture de la sérotonine au niveau desplaquettes.

���� De l’effet hémorragique desantidépresseurs à l’effet protecteurdans l’infarctus du myocarde : unnouvel exemple d’un effetindésirable devenant désiré(BIP, 2002, 8 (1) : 2)

Les données de la notificationspontanée aux Centres Régionaux dePharmacovigilance ont évoqué le risquehémorragique des antidépresseursinhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IRS). Une étude cas-témoin publiée en1999 1 a confirmé cette notion en trouvantun risque de saignement trois fois plusélevé chez les consommateurs d’IRS quechez les non-utilisateurs. On a cependantdiscuté ce travail puisque les IRS n’étaientpas classés en fonction de leur puissanced’inhibition de la recapture de lasérotonine et qu’un certain nombre defacteurs confondants (âge, activitéphysique, comorbidité…) n’avaient été prispleinement en compte.

27

Une étude de cohorte canadienne vientde réexaminer cette question chez lessujets âgés de plus de 65 ans 2. Entre 1992et 1998, 21,3 % des patients de ce grouped’âge parmi les 320.000 sujets inclus dansla cohorte reçurent des antidépresseurs. Ona dénombré 974 saignements digestifshauts nécessitant une hospitalisation, soitun taux de 7,3 pour 1000personnes/années. Après ajustement sur lesfacteurs âge ou antécédent hémorragique,le risque de saignement digestif augmentede 10 % environ lors de l’utilisation desIRS. L’effet hémorragique s’avère plusprononcé chez les octogénaires, chez lespatients avec antécédents de saignement etse corrèle bien avec l’inhibition de larecapture de la sérotonine (risque “ élevé ”pour la paroxétine Deroxat®, laclomipramine Anafranil, la sertralineZoloft®, la fluoxétine Prozac®,“intermédiaire” pour l’imipramineTofranil®, la fluvoxamine Floxyfral®,l’amitriptyline Laroxyl®, la venlafaxineEffexor® et “ faible ” pour la désipraminePertofran®, l’amoxapine Defanyl®, ladoxepine Quitaxon®, la trimipramineSurmontil®, maprotiline Ludiomil®…).Les auteurs demandent de tenir compte deces résultats lors de la prescriptiond’antidépresseurs chez les sujets “ à risquehémorragique ”.

Ces données de pharmacovigilanceont rapidement conduit à s’interroger surl’éventuel effet “ protecteur ” desantidépresseurs IRS dans l’infarctus dumyocarde. Les résultats s’avèrent pourl’instant contradictoires : une premièreétude portant sur 653 cas et 2990 témoins amontré une réduction de ce risque depremier infarctus sous IRS [RC = 0,35(0,18 - 0,68)] sans modification sous autresantidépresseurs. Un autre travail de typecas-témoin 3, conduit sur la banqueanglaise de prescription (GPRD) etcomprenant 3319 patients ayant souffertd’un premier infarctus du myocarde entre1992 et 1997 et plus de 13000 témoins

appariés notamment sur le sexe et l’âge,n’a pas retrouvé d’association [RC = 0,9(IC 95 % : 0,5 - 1,8)] entre la prise d’IRSet la survenue d’un premier infarctus. Asuivre…

Ces exemples illustrent l’évidentintérêt pharmacoépidémiologique d’évaluer touteffet secondaire de médicament nonseulement dans son aspect premier derisque (effet “ indésirable ”) mais aussidésormais dans ses conséquencesbénéfiques potentielles (effet “désiré”).1. De Abajo et al, BMJ, 1999, 319, 1106-92. Van Walraven et al, BMJ, 2001, 323, 1-63. Sauer et al, Circulation, 2001, 104, 1894-8

���� Médicaments psycho-actifs et mortsubite(BIP, 2003, 8 (1) : 2)

La mort subite chez des patients sousneuroleptiques constitue un effetindésirable connu en rapport le plussouvent avec des arythmies ventriculaires.L'allongement sous traitement del'intervalle QT sur l'électrocardiogrammepeut être considéré comme un facteurprédictif de la survenue de troubles durythme graves. Cet allongement augmentele risque de survenue d'arythmiesventriculaires (dont les torsades depointes). Un autre signeélectrocardiographique paraît prédictif dela survenue de mort subite après prisemédicamenteuse: le signe de Brugadaassociant un bloc de branche droit et uneélévation du segment ST 1. Cettecaractéristique électrocardiographiqueidentifie des patients à haut risque de mortsubite. Rouleau 2 rapporte deux casd'intoxications aux neuroleptiques(phénothiazines) associés à une apparitiontransitoire du signe de Brugada. A ce jour,cette relation de causalité n'a pu êtredémontrée qu'avec les antidépresseurstricycliques (ADT). Pour lesneuroleptiques, Buckley 3 proposecertaines hypothèses dont le bloc descanaux sodiques.

28

Ce travail souligne l'effet propre demédicaments psychoactifs sur larepolarisation ventriculaire et permet derappeler le rôle des interactionsmédicamenteuses dans la genèse de ce typede trouble rythmique. Ainsi l'associationADT (ou lithium), classesmédicamenteuses connus pour allongerl'intervalle QT, avec les neuroleptiquesaugmente le risque de mort subite par uneffet additif. L'inhibition du cytochrome P450 (complexe enzymatique impliqué dansle métabolisme d'un grand nombre depsychoactifs) conduit à une augmentationdes taux de neuroleptiques et donc unallongement de l'intervalle QT de manièredose-dépendante (pour l'haloperidolHaldol®, la risperidone Risperdal® oul'olanzapine Zyprexa®). Certainsinhibiteurs de la recapture de la sérotonine(fluoxetine Prozac®, paroxetine Deroxat®)sont également des inhibiteurs de la voiedu cytochrome P450. Le jus depamplemousse aussi, allonge le QT aveccertains médicaments. Le jus depamplemousse inhibe certains cytochromescomme le CYP1A2, 2A6 et 3A4, (enzymesclés dans le métabolisme de nombreuxpsychoactifs). Les prescripteurs doiventgarder à l'esprit ces interactions et informerleurs patients. L'association de pychoactifspeut augmenter le risque de survenue demort subite par action directe surl'intervalle QT des médicaments pris un àun , mais aussi par un effet additif voireune potentialisation par inhibition de lavoie des cytochromes P 450. Attention àces "détails", chez des malades souventpolymedicamentés.1. Brugada P. JACC 1992,20:1391-62. Rouleau. J Cardiovasc Electrophysiol2001, 12:61-53. Buckley et al. Drug Safety 2000, 23:215-28

3 Les benzodiazépines

���� La consommation debenzodiazépines (BZD) enpopulation générale(BIP, 2002, 8 (2) : 6)

Le Service de Pharmacologie deBordeaux a mené au mois d’avril 2001 uneenquête sur la consommation de BZDauprès d’un échantillon représentatif de lapopulation adulte française de 4007personnes. Au moment de l’enquête, 8,1%des personnes interrogées avaientconsommé au moins une BZD, ce chiffreallant de 2% chez les 18-34 ans à 15%chez les plus de 65 ans. Les femmesconsomment deux fois plus fréquemmentque les hommes, quel que soit l’âge. LesBZD les plus fréquemment citéescorrespondaient au bromazepam (31% desprescriptions), lorazepam (15%),alprazolam (13%), zolpidem (11%) etzopiclone (10%). Ces prescriptionsémanaient majoritairement des médecinsgénéralistes (83%) mais correspondaient àde l’automédication dans près de 1% descas. Plus de 7% des utilisateursconsommaient des BZD de façon régulière(9,7% chez les femmes, 5.2% chez leshommes). Par ailleurs, ces utilisateursréguliers consommaient des BZD depuisplus de 6 mois dans 76% des cas, et dansplus de 86% des cas chez les sujets âgés.L’utilisation la plus importante de BZD(38% des sujets) correspondait aux sujetsayant présenté des troubles paniquesactuels ou passés (4% de la populationinterrogée) ou des troubles anxieuxgénéralisés (25% d’utilisateurs, 4.4% del’échantillon), alors que 6% des patientsn’ayant aucun trouble psychiatriqueutilisaient régulièrement des BZD. L’études’est également intéressée aux facteurs liésà l’échec de l’arrêt des BZD. Parmi lesutilisateurs actuels, 46% avaient fait unetentative d’arrêt. Ce chiffre était de 48%chez les utilisateurs passés. Les patientsayant réussi leur tentative d’arrêt étaientsignificativement plus jeunes, et exposés

29

pour de plus courtes périodes, l’âge étant lefacteur le plus important pour un usagechronique. Les troubles psychiques telsque phobie sociale, ou les troublespaucisymptomatiques étaient plusfréquents chez les patients en échec.

Cette étude en population généralesouligne encore une fois l’expositionélevée aux benzodiazépines ou apparentés,notamment chez la femme, et le sujet âgé.Une majorité d’utilisateurs utilisent cesmédicaments de façon chronique, alors quel’on doit s’interroger sur la diminution del’efficacité de ces médicaments à longterme : la question de l’échappement del’effet de ces médicaments après quelquessemaines d’utilisation se pose en effet faceau fort pourcentage observé de troublesanxieux ou paniques chez les utilisateursde BZD depuis plus de 6 mois.

4 Inhibiteurs del’acétylcholinestérase

���� Malaises et perte de conscience sousinhibiteurs de l'acétylcholinestérase(BIP, 2003, 9 (2) : 2)

Le Centre de Pharmacovigilance deRennes a rapporté les résultats d’une étudepharmacoépidémiologique réalisée durantun an pour étudier la survenue demalaises/pertes de connaissance sousinhibiteurs de l’acétylcholinestérase(rivastigmine Exelon®, donézépilAricept®). Parmi la cohorte de 120 sujets,12 (6 avec chacun des deux médicaments)ont souffert de cet effet indésirable. Deuxfacteurs majorent la probabilitéd’observation de ce type d’événement : lesfaibles doses d’inhibiteurs d’acétylcho-linestérase ou l’association avec d’autresmédicaments cardiotropes (antiaryth-miques, anticalciques bradycardisants,bêtabloquants…). Surveillons donc lesassociations médicamenteuses desinhibiteurs de la cholinestérase.

5 Médicaments anticholinergiques

De très nombreux médicaments ontdes propriétés anticholinergiques et sontsusceptibles d’être prescrits pour desindications très variées et par desprescripteurs différents : oxybutynine(DITROPAN®), neuroleptiques, antidé-presseurs imipraminiques, antiparkin-soniens et correcteurs des neuroleptiques,antihistaminiques, antispasmodiques, diso-pyramide, scopolamine (SCOPODERMTTS)

Parmi les effets indésirables dus àl’action anticholinergique, certains sontbien connus : troubles mictionnels,hypertonie oculaire, troubles del’accomodation, hallucinations, constipation.Mais il faut aussi souligner chez le sujetâgé le risque de confusion mentale,notamment chez le sujet dément, et celuide parotidite, secondaire à la sécheressebuccale.

La prise simultanée de deux, voirede trois médicaments ayant un effetanticholinergique expose à un risque accrud’effets indésirables.

La prescription d’antiparkinsoniens desynthèse ne doit pas être systématique lorsde la prescription de neuroleptiques.

���� Efficacité des anticholinergiquesdans les troubles urinaires(BIP, 2003, 9 (3) : 10)

Une équipe des Antipodes a revusystématiquement tous les essais étudiantles anticholinergiques (oxybutynine leDITROPAN®, le DRIPTANE®,l’OXYBUTYNINE®…) dans les vessieshyperactives. Dans la littérature, onretrouve près de 6.800 sujets inclus dans32 essais cliniques (de qualitéméthodologique variable) comparant lesanticholinergiques au placebo. De façoninattendue, la différence du nombre

30

d’épisodes d’incontinence urinaire s’avèreminime (un seul) au prix d’une majorationimportante des effets indésirablesatropiniques, en particulier la sécheressebuccale (BMJ, 2003, 326, 841).L’indication de ce type de médicament, enparticulier chez le sujet âgé doit êtreréfléchie.

6 Médicaments dopaminergiquesanti-parkinsoniens

���� Sédation et médicamentsdopaminergiquesanti-parkinsoniens (BIP, 2002, 8 (2) : 6)

La pharmacovigilance a bien mis enévidence le risque d’effets indésirables (EI)à type “ d’attaques de sommeil ” avec lesmédicaments dopaminergiquesantiparkinsoniens (non seulement le

lévodopa, mais aussi les agonistesdopaminergiques). On discute cependantencore du rôle de la maladie sous-jacenteet de celui des divers médicaments dans lasurvenue de cet EI. L’équipe dePharmacologie de Marseille a comparéchez le volontaire sain, les effets de 2,5 mgde bromocriptine (Parlodel®), 100 mg delévodopa (Sinemet®, Modopar®) et 0,5mg de pramipexole (prochainementcommercialisé en France sous le nom deMirapex®) sur divers testsneurophysiologiques évaluant la vigilance.Parmi ces médicaments, seul lepramipexole altère significativement lestests étudiés (temps de réaction…). Cetravail suggère donc une hétérogénéitédans l’action sédative des diversmédicaments antiparkinsoniens. Asuivre et toujours recommander auxmalades parkinsoniens, la prudence auvolant.

31

CENTRE MIDI-PYRENEES DE PHARMACOVIGILANCE, DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE ETD’INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT

http://www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr

DECLARATION D’UN EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX

PATIENT : Nom (3 premières lettres) Prénom (première lettre)

Date de Naissance ou âge : Sexe M F

Poids (kg) : Taille (cm) : Antécédents :

Patient hospitalisé à cause de l’effet indésirable : oui non

MEDICAMENT(S), suspects ou non

Dénomination Posologie / voie Date de début de prise Si arrêt, date de finde prise

Motif de prescription

EFFET(S) INDESIRABLE(S)

Effet(s) indésirable(s)Date desurvenue

Date de fin

éventuelle

Evolution(favorable, séquelles, décès, non encore rétabli,interruption de grossesse, malformation, inconnue)

PRATICIEN DECLARANT e-mail : Téléphone :

Fait à _______________ , le ____Cachet

Département derésidence

Description du cas : clinique, chronologie des événements, traitement correcteur éventuel, diagnostics différentiels éliminés, récidive destroubles en cas de réintroduction du médicament ou d’un médicament apparenté, …. Le cas échéant, merci de joindre tout compte-rendud’hospitalisation ou de consultation et/ou tout bilan biologique en rapport avec l’effet suspecté.

TSVP

32

CENTRE MIDI-PYRENEES DE PHARMACOVIGILANCE, DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE ETD’INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT

http://www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr

Que peut vous apporter le Centre de Pharmacovigilance de Toulouse ?

LES REPONSES A VOS QUESTIONS SUR LE MEDICAMENT (voir coordonnées ci-dessous)

Le Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance est au service de tous les professionnels de santé des secteurshospitaliers et libéraux de la région Midi-Pyrénées (médecins, pharmaciens, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, infirmiers, kinésithérapeutes, préparateurs en pharmacie,…) pour tout sujet concernant le médicament:

♦ Recueil et analyse de toute suspicion d’effet indésirable dû à un médicament afin d’établir le lien decausalité

♦ Réponse à vos questions sur le médicament : - Effets indésirables médicamenteux - Posologie, indications, contre-indications,… - Interactions médicamenteuses.

♦ Aide à la prescription chez les populations à risque (insuffisants rénaux, sujets âgés, enfants, femmeenceinte ou allaitant…)

♦ Evaluation des risques d’une exposition médicamenteuse pendant la grossesse et aide à la prescriptionchez la femme enceinte ou allaitant

♦ Diffusion gratuite trimestrielle d’un Bulletin d’in formations sur le Médicament (BIP). A demander enindiquant votre adresse e-mail

DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES AU CRPV

La PharmacoVigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisationde médicaments (ou des produits apparentés, y compris médicaments dérivés du sang).

QUI DOIT DECLARER ? Tous les professionnels de santé

QUE FAUT-IL DECLARER ? Tout effet indésirable susceptible d’être du à un médicament (prescrit ounon par le praticien notificateur). La déclaration des effets indésirables “ GRAVES1 ” ou “ INATTENDUS2 ”au Centre Régional de Pharmacovigilance est obligatoire (décret du 13/03/1995):

1 Effet indésirable “ GRAVE ” est un effet :- entraînant ou prolongeant une hospitalisation,- entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables,- déterminant une anomalie ou une malformation congénitale- mettant en danger la vie du patient- entraînant la mort.

2 Effet indésirable inattendu : non répertorié dans le dictionnaire Vidal®

COMMENT DECLARER ?

Soit par courrier : par une simple lettre accompagnée du compte-rendu (anonyme)d’hospitalisation ou de consultation, ou à l’aide de la fiche de déclaration au verso au :

Professeur Jean-Louis MONTASTRUCService de Pharmacologie Clinique - Centre Midi-Pyrénées de PharmacovigilanceFaculté de Médecine37, allées Jules-Guesde, BP 720231073 TOULOUSE Cedex 7

Soit par téléphone : 05 61 25 51 12 (permanence téléphonique)Soit par fax : 05 61 25 51 16Soit par E-mail : crpv.toulouse@cict.fr ou medrepro@cict.fr (grossesse/allaitement)