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nnales de pathologie (2014) 34, 14—25
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
ISE AU POINT
ise au point sur le pseudomyxomeéritonéal. Aspects anatomo-pathologiques,t implications thérapeutiques
eritoneal pseudomyxoma: An overview emphasizing pathologicalssessment and therapeutic strategies
Peggy Dartiguesa, Sylvie Isaacb, Laurent Villeneuvec,Olivier Glehend, Mathieu Capovillae,Anne Chevallier f, Sabrina Croceg, Rachid Kacih,Gerlinde Lang-Averous i, Marie-Hélène Laverriere j,Agnès Leroux-Broussierk, Éliane Mery l, Flora Poizatm,Séverine Valmary-Deganon,Véronique Verriele-Beurriero, Francois- Noël Gillyd,
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Frédéric Bibeaua Département d’anatomie pathologique, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif, Franceb Service d’anatomie pathologique, centre hospitalier Lyon-Sud, hospices civils de Lyon,69495 Pierre-Bénite, Francec Pôle information médicale, unité de recherche clinique, hospices civils de Lyon, 69495 Lyon,Franced Service de chirurgie générale et digestive, centre hospitalier Lyon-Sud, hospices civils deLyon, 69495 Pierre-Bénite, Francee Département d’anatomie pathologique, centre Francois-Baclesse, 14076 Caen, Francef Service d’anatomie pathologique, CHU l’Archet II, 06200 Nice, Franceg Département d’anatomie pathologique, institut Bergonié, 33076 Bordeaux, Franceh Service d’anatomie pathologique, CHU Lariboisière, 75010 Paris, Francei Service d’anatomie pathologique, CHRU de Hautepierre, 67091 Strasbourg, Francej Service d’anatomie pathologique, CHU Albert-Michallon, 38043 Grenoble, Francek Département d’anatomie pathologique, institut de cancérologie de Lorraine, 54519Vandœuvre-lès-Nancy, Francel Département d’anatomie pathologique, institut Claudius-Regaud, 31052 Toulouse, Francem Département d’anatomie pathologique, institut Paoli-Calmettes, 13273 Marseille, Francen Service d’anatomie pathologique, CHU Jean-Minjoz, 25030 Besancon, Franceo Service d’anatomie pathologique, centre Paul-Papin, 49933 Angers, France
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (F. Bibeau).
242-6498/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.01.012
Mise au point sur le pseudomyxome péritonéal 15
p Service d’anatomie pathologique, Institut Régional du Cancer de Montpellier-Val d’Aurelle,34298 Montpellier, France
Accepté pour publication le 17 janvier 2014Disponible sur Internet le 25 fevrier 2014
MOTS CLÉSPseudomyxomespéritonéaux ;Tumeurs rares ;Appendice ;Réseaux
Résumé Le pseudomyxome péritonéal est une entité clinique caractérisée par une ascitegélatineuse associée à des dépôts mucineux disséminés sur le péritoine et envahissant poten-tiellement les organes abdominaux. Il est considéré comme un processus tumoral lié dans la trèsgrande majorité des cas à une tumeur appendiculaire mucineuse. Les pseudomyxomes peuventbénéficier d’une approche thérapeutique combinant chirurgie de cytoréduction complète etchimiothérapie intra-péritonéale, qui améliore de facon significative le pronostic. Différentesclassifications histopronostiques existent, la plus récente correspondant à celle de l’OMS 2010,individualisant les pseudomyxomes péritonéaux en carcinomes mucineux péritonéaux de bas
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ceux physiopathologiques et thérapeutiques. L’interaction
et haut grade. La rareté
ciée, nécessitent des strucanatomo-pathologiques. Leanatomo-pathologiques desphysiopathologie, leur prisetumeurs rares.© 2014 Publié par Elsevier M
KEYWORDSPseudomyxomaperitonei;Rares tumors;Appendice;Networks
Abstract Pseudomyxoma
associated with mucinous tuding abdominal organs. It is
appendiceal neoplasm. Pseubining cytoreductive surgeprognosis improvement. Dito the WHO 2010 version,
grade and high grade mucintherapeutic strategy need scollaborating through dediclogy, causes, mechanisms atheir interfaces with dedica© 2014 Published by Elsevie
Introduction
Le pseudomyxome péritonéal est un terme descriptif, etnon un diagnostic histopathologique, illustrant un syndromeclinique relatif à l’accumulation dans la cavité péritonéale(et/ou pelvienne) de matériel mucineux, quelle qu’en soitla cause. Sa signification pronostique est évaluée par dif-férentes classifications, élaborées sur des critères jusqu’icimorphologiques [1—10]. Dans sa dernière version datantde 2010, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) aproposé une nouvelle classification du pseudomyxome péri-tonéal [9]. Si la plupart des études anatomo-cliniquesont maintenant souligné l’écrasante fréquence de l’origineappendiculaire, le génie biologique de cette maladie estencore à ce jour source de débat [11—12]. La détermina-tion de profils phénotypiques et mutationnels plus précis[13—19] devrait permettre de progresser dans la compré-hension physiopathologique de cette maladie. En attendantde pouvoir disposer de classifications plus précises, il fautgarder à l’esprit que des recommandations pour la priseen charge des tumeurs rares du péritoine, dont fait par-tie le pseudomyxome péritonéal, existent et permettentd’adresser les malades à des centres de compétence etde référence, pour une prise en charge adaptée. Le butde cet article est d’effectuer une mise au point sur lespseudomyxomes péritonéaux et sur leur étiologie la plusfréquente, les tumeurs mucineuses appendiculaires. Les
ette entité et la stratégie thérapeutique qui lui est asso-s de soins spécialisées et le soutien de réseaux cliniques etde cet article est d’effectuer une mise au point sur les aspectsdomyxomes péritonéaux et d’en aborder leurs étiologies, leurharge thérapeutique et leurs interactions avec les réseaux des
n SAS.
tonei is a clinical entity characterized by a gelatinous ascite deposits spreading on peritoneal surface and potentially inva-dered as a tumor process linked, in most of cases, to a mucinousyxoma peritonei may benefit from a therapeutic strategy com-d intra-peritoneal chemotherapy, which has led to a majornt classifications are available and the last one corresponds
individualizes pseudomyxoma peritonei in two classes: lowarcinoma. The very low frequency of this entity and its specificfic health care centres, as well as physicians and pathologists
networks. The aim of this article is to summarize the patho-erapeutic approaches of pseudomyxoma peritonei, as well as
networks.sson SAS.
aspects anatomo-pathologiques y seront abordés ainsi que
avec les réseaux des tumeurs rares sera également souli-gnée.
Définition
Comme cela a été évoqué précédemment, le pseudomyxomepéritonéal correspond à une entité anatomo-clinique carac-térisée par un épanchement d’abondance variable dansla cavité péritonéale, d’aspect particulier, visqueux oumucineux, associé ou non à des cellules épithéliales néopla-siques. Le pseudomyxome péritonéal a aussi pour synonymeascite gélatineuse, maladie gélatineuse du péritoine et« jelly belly » selon la terminologie anglo-saxonne.
Épidémiologie
Le pseudomyxome péritonéal est une maladie rare dontl’incidence est estimée à 1 à 2 cas par million d’habitantset par an, selon les études [20]. Cette incidence est de2 pour 10 000 laparotomies [21]. Les femmes semblent plustouchées que les hommes, avec un âge au diagnostic variantde 20 à 80 ans.
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istorique et étiologies
a première description clinique remonte à 1842, publiéear Rokitansky. La terminologie de pseudomyxome périto-éal date elle de 1884, rapportée par Werth, à propos d’uneatiente atteinte d’un cystadénome ovarien associée à uneissémination mucineuse péritonéale [22]. Enfin la premièrebservation de pseudomyxome péritonéal d’origine appen-iculaire remonte à 1901 [23]. Le pseudomyxome péritonéalst actuellement considéré comme un état néoplasique,ont le spectre s’étend d’une maladie indolente à une mala-ie agressive.
L’atteinte péritonéale observée dans les pseudomyxomeséritonéaux est secondaire dans la grande majorité des cas,
des lésions appendiculaires de nature néoplasique (90 %es cas) [9,10,24,25], plus rarement ovariennes [26—29],u coliques [30], et exceptionnellement gastriques [31],ancréatiques [32,33], vésiculaires [34], tubaires [35], de’ouraque [36], pulmonaires [37] et mammaires [38].
Dans l’étude multicentrique francaise récente, publiéen 2010 et portant sur 301 patients, l’origine du pseudo-yxome péritonéal était appendiculaire dans 91 % des cas,
varienne dans 7 % et inconnue dans 2 % des cas [39].Néanmoins la lésion causale sous-jacente, si elle est
e plus souvent de nature néoplasique, mucineuse et deiège appendiculaire, peut exceptionnellement s’expliquerar une rupture directe d’organe ou par fuite de mucus àartir de lésions non tumorales et appendiculaires [40,41] :ucocèle appendiculaire rompu avec dissémination muci-
euse péritonéale, d’origine rétentionnelle, secondaire àn obstacle non néoplasique sous la forme d’un stercolithebstruant la lumière, ou diverticule rompu. Enfin, parmi lesauses exceptionnelles, à l’origine de pseudomyxome péri-onéal, citons encore les anomalies congénitales du tractusigestif sous la forme de duplications intestinales dégéné-ées [42,43] et les métaplasies mucineuses des trompes deallopes [44].
chéma physiopathologique, voies deissémination et potentiel métastatique
e principal schéma physiopathologique retenu pour expli-uer la survenue de pseudomyxome péritonéal, est celui’une rupture appendiculaire, comportant une proliféra-ion épithéliale mucineuse, à l’origine d’un essaimage deucus et de cellules néoplasiques dans la cavité périto-
éale. Une des hypothèses sous-tendant l’extension dans laavité abdominale de la néoplasie mucineuse primitive est lauivante : la faible agressivité en termes de potentiel invasifissulaire de la prolifération épithéliale mucineuse pourraittre contrecarrée par l’acquisition de nouvelles propriétésiologiques des cellules épithéliales d’origine, s’intégrantu concept de la transition épithélio-mésenchymateuse ouMT [45]. Les celllules pourraient s’accompagner d’uneerte d’adhésion, potentialisant ainsi leur diffusion à laurface péritonéale. Le courant intra-abdominal existantans la cavité abdominale est à l’origine du transport pas-if des cellules néoplasiques, encore appelé phénomène deedistribution [46], jusqu’au site d’absorption du fluide.près s’être greffées dans différentes « niches », tels que
es espaces sus-phréniques, l’épiploon, la gouttière pariéto-olique gauche et le pelvis, les cellules vont proliférer.a cinétique d’évolution de cette séquence est liée aux
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P. Dartigues et al.
aractéristiques histologiques de la prolifération épithélialentra-péritonéale.
La dissémination par voie hématogène et/ou lympha-ique est rare. Par conséquent l’apparition de métastasesiscérales, au cours de l’évolution de la maladie, bien queossible, reste anecdotique et son impact clinique est malocumenté [47—49]. La dissémination extra-péritonéale duseudomyxome est également rare, presque exclusivement’origine iatrogénique [50,51], ou liée à la présence deéfauts anatomiques congénitaux [52].
Des métastases extra-abdominales peuvent être excep-ionnellement observées au niveau de la plèvre et duoumon [53]. Contrairement à la plèvre, pour laquelle il’agit plutôt d’une extension de la maladie secondaire-ent à une plaie diaphragmatique post-chirurgicale ou à
ne communication pleuro-péritonéale congénitale, il sem-lerait que les localisations pulmonaires soient secondaires
une dissémination hématogène et/ou lymphatique.
pproche moléculaires desseudomyxomes péritonéaux
ce jour il n’existe pas de paramètre moléculaire pertinentour évaluer le pronostic des pseudomyxomes péritonéaux.ependant une étude récente et originale d’expressionénique, fait part de résultats prometteurs permettante dégager une signature moléculaire différente entre lesétastases péritonéales d’origine colique et appendiculaire
54]. En outre, les auteurs ont pu identifier plusieurs voiese signalisation impliquées dans la carcinogenèse appen-iculaire et ont établi à partir de 15 gènes, une signatureronostique des métastases péritonéales d’origine appen-iculaire, avec une survie à 5 ans variant de 100 % à 50 %n fonction des groupes. Parmi les mécanismes molécu-aires potentiellement incriminés dans la carcinogenèseu pseudomyxome péritonéal, la dérégulation de la voient/�-caténine par des agents bactériens reste à élucider.ne étude pilote prospective est en cours, afin d’explorer
’effet d’une administration d’antibiotiques avant et aprèshirurgie de cytoréduction, et d’évaluer son impact pronos-
ic [55—57]. En effet Semino-mora et al. ont montré dans lesseudomyxomes péritonéaux la présence de bactéries enté-iques, parmi lesquelles figurait Helicobacter pylori, alorsue l’on supposait le péritoine stérile. En outre, la densitébservée d’Helicobacter pylori était corrélée à la gravité dea maladie. Le traitement antibiotique préopératoire per-ettait par ailleurs de diminuer la densité bactérienne.elicobacter pylori est reconnu comme agent carcinogènempliqué dans les tumeurs gastriques épithéliales et lym-hoïdes (lymphomes de type MALT). Compte tenu de cesléments, les auteurs suggèrent l’adjonction d’un traite-ent antibiotique à l’arsenal thérapeutique conventionnel.
a diminution de la densité de bactéries intra-abdominalesermettrait ainsi de limiter l’inflammation chronique, fac-eur actuellement impliqué dans les différentes étapesoléculaires de la tumorigenèse.
xamens diagnostiques
a symptomatologie est peu spécifique : distension abdomi-ale, syndrome pseudo-appendiculaire et troubles intesti-aux constituent des points d’appels fréquents. Concernant’imagerie, la tomodensitométrie peut orienter le dia-nostic lorsque la maladie est évoluée, en objectivant
Mise au point sur le pseudomyxome péritonéal
un festonnement (ou « scalloping ») hépatosplénique, quasipathognomonique du pseudomyxome péritonéal, lié à uneabondante ascite gélatineuse et associé à un envahissementdes gouttières pariéto-coliques bilatérales, à un gâteau épi-ploïque et à un isolement de l’intestin-grêle au centre de lacavité péritonéale [58].
Parmi les autres examens radiographiques, l’imageriefonctionnelle par TEP-TDM (tomographie par émission depositons-tomodensitométrie) semble utile pour orienter laprise en charge thérapeutique en évaluant l’étendue de lamaladie [59]. L’utilisation des marqueurs tumoraux sériquesn’est pas démontrée. Le dosage du CA19-9 comme marqueurpronostique de rechute chez des patients traités a été sug-géré par plusieurs études [60,61].
Le diagnostic positif définitif est évidemment anatomo-pathologique, reposant sur une ponction ramenant duliquide gélatineux, par voie transcutanée ou par biopsiessous cœlioscopie.
Historique des classificationsanatomo-pathologiques despseudomyxomes péritonéaux
Pour comprendre l’évolution vers la classification OMS2010 et les questions qu’elle suscite, il est nécessaire d’avoirà l’esprit les principaux travaux qui ont concerné les pseu-domyxomes péritonéaux ces 20 dernières années.
Carr et al. ont été parmi les premiers, en 1995, àindividualiser l’impact pronostique de la localisation appen-diculaire et extra-appendiculaire des tumeurs mucineuses,la première se caractérisant par une évolution indolente,la secondes présentant une moins bonne survie [1]. Laclassification princeps élaborée par Ronnet, de facon com-temporaine à celle de Carr, a été établie à partir desdonnées de survie de différents groupes de patients traitésde facon homogène [2]. Elle est basée sur l’aspect histo-logique de la prolifération péritonéale et sur la nature dela tumeur primitive appendiculaire, dont la proliférationpéritonéale est le plus souvent issue. Cette classification his-
torique distingue 3 catégories : l’adénomucinose péritonéaledisséminée ou DPAM (Diffuse Peritoneal Adenomucinosis),la carcinose mucineuse péritonéale ou PMCA (PeritonealMucinous Carcinoma) et la carcinose mucineuse péritonéaleavec aspects intermédiaires et discordants PMCA-I/D (Per-itoneal Mucinous Carcinoma Intermediate/Discordant). Lapremière catégorie (DPAM) est assimilée à une dissémi-nation passive d’épithélium et de mucine, après rupturede l’appendice, la troisième à une carcinose péritonéaleclassique. La deuxième correspond à une prolifération péri-tonéale intermédiaire mixte associant des aspects de bas ethaut grade, ou présentant des aspects histologiques discor-dants entre la lésion appendiculaire et celles présentes auniveau du péritoine. Cette classification se justifiait par destaux de survie globale à 5 ans de 75 % pour les DPAM, 50 %pour les PMCA-I/D et 14 % pour les PMCA [2]. Les critiquesliées à ce travail résultent essentiellement de la sélectiondes lésions primitives qui n’étaient pas toutes d’origineappendiculaire, mais aussi colique et intestinale, et doncassociées à des pronostics potentiellement différents. Deuxautres classifications, cette fois-ci dichotomiques, ont étéproposées par la suite par Bradley et al. [5] et Misdraji et al.[6]. Bradley a montré dans une série de 101 patients tousatteints d’un pseudomyxome péritonéal d’origine appendi-culaire et traités uniformément dans la même institution,17
que le taux de survie à 5 ans ne différait pas significative-ment entre DPAM (68 %) et PMCA-I/D (63 %). En revanche, ilétait significativement supérieur à celui des PMCA (38 %) [5].Misdraji a analysé 107 tumeurs mucineuses appendiculairesselon leur degré d’atypie, les bas grades étant dénom-mées tumeur mucineuses appendiculaires de bas grade ouLAMN (Low grade Appendiceal Mucinous Neoplasms), leshaut grades cystadénocarcimomes mucineux non invasifspour ceux ne dépassant pas la musculaire muqueuse et adé-nocarcinomes invasifs mucineux pour ceux présents dans lepéritoine. Tous les cas de LAMN limités à la muqueuse étaientguéris, alors que 67 % des patients avec atteinte péritonéaleprésentaient une récidive ou une évolution fatale [3]. Parmiles atteintes péritonéales, la survie était nettement plusélevée chez les patients atteints de lésions présentant desaspects de LAMN (bas grade) que chez les patients présen-tant des lésions de haut grade [3]. Les travaux de Bradleyet al. [5] et Misdraji et al. [3] ont ainsi souligné l’impact pro-nostique du grade dans les pseudomyxomes. Pai et Longacredans une publication datant de 2009 ont confirmé ces don-nées, en soulignant encore le mauvais pronostic des tumeursde haut grade siégeant dans la cavité péritonéale, assimi-lés à des adénocarcinomes. Mais ils ont aussi identifié ungroupe à très bas risque de récidive : les tumeurs muci-neuses appendiculaires de bas grade comportant des plagesde mucine acellulaire extra-appendiculaire [6]. Ce mêmeconstat a été effectué par Yantiss et al. [7]. L’ensembledes classifications proposées dans la littérature reflète lesdifférences d’opinion sur la nature des dépôts mucineuxdans le péritoine. Certains auteurs pensent ainsi qu’ils sontplus liés à la rupture d’appendice aboutissant à une dissé-mination de mucine et d’épithélium adénomateux dans lacavité péritonéale, qu’à un véritable processus carcinoma-teux [2,3]. Ces arguments reposent sur l’absence de critèresincontournables de malignité tels que des glandes d’aspectindiscutablement tumorales et un stroma desmoplasique. Eneffet, les pseudomyxomes péritonéaux se caractérisent sou-vent par des flaques de mucine associées à des lambeauxd’épithélium sans atypie. À l’inverse, d’autres auteurs, ainsique ceux ayant participé aux classifications de l’OMS 2010 etde l’AJCC (American Joint Comittee on Cancer), considèrent
que les dépôts mucineux péritonéaux s’intègrent à un pro-cessus tumoral malin et doivent recevoir la terminologie decarcinome [9]. Cette vision repose sur les éléments suivants :certains carcinomes peuvent être extrêmement bien diffé-renciés, avec des atypies minimes ; l’invasion des organesest fréquente et constitue généralement un critère de mali-gnité ; l’invasion des carcinomes mucineux (ou colloïdesmuqueux) s’effectue le plus souvent suivant un mode expan-sif, sans s’accompagner d’une infiltration franche et deréaction desmoplasique. Enfin, les tumeurs mucineuses, dèsqu’elles sont extra-appendiculaires, peuvent être à l’origined’une ascite gélatineuse progressive, récidivante et fataledans la moitié des cas.Diagnostic anatomo-pathologique etclassification histologique OMS 2010 despseudomyxomes péritonéaux
Étape macroscopique
L’examen macroscopique doit confirmer la présence dedépôts gélatineux à la surface du péritoine. Il a égale-ment pour but d’évaluer l’étendue des lésions observées en
1 P. Dartigues et al.
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Figure 1. Carcinome mucineux péritonéal de bas grade. Pré-sence de larges plages de mucine paucicellulaire. De rares lambeauxdLc
Figure 2. Carcinome mucineux péritonéal de bas grade. Épi-thélium sans atypie comportant des noyaux au pôle basal et unemucisécretion conservée.Low grade mucinous carcinoma peritonei. Epithelium without mar-ked atypia, with cells in single layers and intracytoplasmic mucin.
Le carcinome mucineux péritonéal de haut grade (ou
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récisant leur topographie et en confrontant les résultatse cette analyse à ceux objectivés par le chirurgien. Danse cadre, les prélèvements transmis doivent être précisé-ent identifiés. Il est par ailleurs souhaitable de travailler
n collaboration avec l’équipe chirurgicale, pour qu’elleransmette un schéma des régions de l’abdomen poten-iellement atteintes. L’examen macroscopique repose surn échantillonnage soigneux des nombreuses lésions résé-uées, destiné à objectiver microscopiquement des facteurs’agressivité de la maladie, tels que le grade et l’infiltrationotentielle d’organes.
Des recommandations pour la prise en charge macrosco-ique ont été émis (accord d’experts et groupe RENA-PATH).ans ce cadre il est proposé :de prélever au minimum un échantillon par flacon trans-mis par le bloc opératoire, si la maladie est homogène, etplus s’il existe des zones suspectes ;de réaliser l’échantillonnage des zones les plus charnueset les plus adhérentes pour évaluer ultérieurement de lacellularité ;de réaliser l’échantillonnage des zones les plus adhé-rentes aux organes de voisinages (iléon, côlon, foie, rate,ovaire, utérus) pour mettre en évidence des foyers micro-scopiquement invasifs ;de réaliser une recherche minutieuse de ganglions, unenvahissement ganglionnaire étant un facteur de mauvaispronostic ;d’utiliser une fixation formolée (formol tamponné) et deproscrire l’utilisation de l’AFA ou le liquide de Bouin ;de congeler du tissu tumoral, parvenant à l’état frais,avant fixation (2 tubes minimum, sur des zones charnues),avec si possible du tissu sain.
Au terme de cette analyse macroscopique, un compteendu est rédigé par le pathologiste.
À ce jour, il n’existe pas de compte rendu macroscopiquetandardisé.
xamen microscopique
elon la dernière édition de l’OMS 2010, la terminolo-ie employée répondant à l’extension péritonéale d’uneéoplasie mucineuse correspond au terme de carcinomeéritonéal mucineux [9]. Ces lésions péritonéales sont clas-ées en deux groupes distincts, selon le grade histologiquee la prolifération mucineuse. La détermination du gradeistologique repose sur des critères cytologiques et architec-uraux qui sont précisés ci-dessous. Dans la dernière versione l’OMS, cette classification est indexée au sein du chapitreraitant des adénocarcinomes de l’appendice [9]. Cette clas-ification distingue ainsi :
Le carcinome mucineux péritonéal de bas grade ou pseu-omyxome péritonéal de bas grade qui est caractérisé par :la présence de flaques de mucine comportant cellules épi-théliales mucosécrétantes, ou pouvant être acellulaires(Fig. 1) ;des lambeaux de cellules épithéliales unistratifiées, desamas, ou des courtes papilles parfois en très faible quan-tité (Fig. 2 et 3) ;des noyaux de cellules épithéliales petits et réguliers(Fig. 2 et 3) ;une mucosécrétion intracytoplasmique d’abondancevariable colorée par le PAS et le bleu Alcian ;de rares mitoses.
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’épithélium sont visibles (flèches).ow grade mucinous carcinoma peritonei. Large mucin pools, poorlyellular. Notice the rare epithelium strips (arrows).
seudomyxome péritonéal de haut grade) qui est caractériséar :une cellularité souvent élevée au sein des flaques demucine (Fig. 4 et 5) ;des lambeaux, des amas ou des fusions glandulaires abou-tissant à des aspects cribriformes (Fig. 5) ;
igure 3. Carcinome mucineux péritonéal de bas grade. Ébauchese papilles comportant un épithélium sans atypie.ow grade mucinous carcinoma peritonei. Papillary tufting and epi-helium without atypia.
Mise au point sur le pseudomyxome péritonéal
Figure 4. Carcinome mucineux péritonéal de haut grade. Glandeset amas cellulaires atypiques au sein de flaques de mucus, visibles
dès le faible grossissement. Noter la densité cellulaire supérieure àcelle observée dans le bas grade.High grade mucinous carcinoma peritonei. Clusters of atypical cellsfloating in mucin pools, visible at low power view. Notice the highertumor cell density than the one observed in low grade.Figure 5. Carcinome mucineux péritonéal de haut grade. Amascellulaires atypiques au sein de flaques de mucus.High grade mucinous carcinoma peritonei. Clusters of atypical cellsfloating in mucin pools.
• la présence éventuelle de cellules indépendantes, enbague à chatons (Fig. 6) ;
• des atypies cytologiques caractérisées, de haut grade,parfois même très focales, définies par la présence
Figure 6. Carcinome mucineux péritonéal de haut grade. Tubeset cordons tumoraux présentant des atypies marquées associés àune stroma réaction desmoplasique. Présence de cellules en bagueà chatons (flèche).High grade mucinous carcinoma peritonei. Tubes and trabeculæof tumor cells with marked atypia and desmoplasia. Notice theassociated signet ring cells (arrow).
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Figure 7. Caractère invasif d’un carcinome mucineux péritonéal.Flaques de mucus peu cellulaires envahissant le côlon, de la sous-séreuse jusqu’à la sous-muqueuse.Invasive feature of a mucinous carcinoma peritonei. Poor cellularmucin pools invading the colon from the sub-serosa to the laminapropria.
de cellules cubo-cylindriques, au rapport nucléo-cytoplasmique élevé, à l’anisocytose et à l’anisocaryosemarquées, au noyau augmenté de taille, hyperchroma-tique, nucléolé, à la membrane nucléaire épaissie, à lamucosécrétion intracytoplasmique diminuée (Fig. 6) ;
• la présence de mitoses en nombre augmentée et parfoisanormales ;
• la possibilité d’une réaction desmoplasique ;• un envahissement possible des organes de voisinage
(Fig. 7—10).
Le groupe RENA-PATH recommande de grader les réci-dives péritonéales successives, mais de ne pas grader lesexceptionnelles carcinoses péritonéales mucineuses traitéespar chimiothérapie néoadjuvante.
Cette nouvelle classification OMS des carcinoses périto-néales mucineuses amène certains commentaires. Concer-nant la carcinose péritonéale mucineuse de bas grade, ilexiste un spectre morphologique s’étendant de la flaquede mucine pure ou acellulaire, à la prolifération épithélialemucineuse de bas grade, qui peut revêtir des aspects papil-laires. Par définition il n’y a pas de cellules en bague à chatonet pas d’envahissement des organes de voisinage.
Figure 8. Caractère invasif d’un carcinome mucineux péritonéal.Aspect macroscopique. Dépôts de mucine sur la capsule splénique,envahissant focalement le parenchyme.Mucinous carcinoma peritonei. Gross examination. Mucin depositson the splenic capsule, focally invading the parenchyma.
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précédemment précisé, dans la cavité péritonéale, et d’être
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igure 9. Caractère invasif d’un carcinome mucineux péritonéal.épôts de mucine sur la capsule splénique, envahissant focalement
e parenchyme.ucinous carcinoma peritonei. Mucin deposits on the splenic cap-
ule, focally invading the parenchyma.
Les carcinomes péritonéaux mucineux de haut grade,utre la cellularité augmentée et les atypies cytonucléaires
e haut grade associées à des anomalies architecturalesariables, peuvent présenter un envahissement des organese voisinage. Selon la classification de l’OMS 2010, la pré-ence d’une telle infiltration quel que soit le degré d’atypiebjectivé, permet de classer le carcinome péritonéal muci-eux en haut grade. Ce dernier critère fait l’objet de débatorsque l’infiltration est réalisée par des flaques de mucuscellulaires et de facon expansive.iagnostic et classification histologiqueMS 2010 des néoplasies épithélialesucineuses appendiculaires
out comme leurs extensions péritonéales, les lésions épi-héliales néoplasiques mucineuses appendiculaires formentn spectre continu allant de la néoplasies de bas grade nonnvasive à la néoplasie de haut grade et invasive.
Les nombreuses controverses sur la nomenclature deséoplasies mucineuses appendiculaires résultent du fait queertaines lésions de bas grade s’apparentant morphologi-uement à des lésions bénignes « adénomateuses » ont unronostic incertain. Ces lésions ont en effet la capacitée proliférer en dehors de l’appendice, comme cela a été
igure 10. Caractère invasif d’un carcinome mucineux périto-éal. Infiltration expansive du parenchyme splénique, sous formee plages de mucine.ucinous carcinoma peritonei. Pusching invasion by mucin pools of
he splenic parenchyma.
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igure 11. Appendice dilaté en relation avec une tumeur muci-euse.ppendiceal distention caused by a mucinous neoplasm.
arfois à l’origine de localisations ganglionnaires ou viscé-ales. La terminologie consacrée par la dernière édition de’OMS 2010 [9], est la suivante : néoplasies mucineuses deas grade, correspondant aux « Low grade appendiceal muci-ous neoplasms » (LAMN) et adénocarcinome mucineux.
xamen macroscopique
l est recommandé (accord d’experts) de prélever’appendice de facon exhaustive, surtout dans une présen-ation macroscopique kystique (mucocèle appendiculaire)Fig. 11), afin d’examiner l’épithélium de revêtement quist souvent abrasé, sans omettre la limite de la base. Il estgalement important de rechercher macroscopiquementne zone de rupture et/ou de perforation qui sera confirméeicroscopiquement (Fig. 12 et 13).
xamen microscopique
es néoplasies mucineuses appendiculaires de bas grade sontaractérisées par :
igure 12. Tumeur mucineuse appendiculaire avec paroi rompuet dépôts de mucine sur la séreuse et dans l’épiploon. Aspectsacroscopiques.ppendiceal mucinous neoplasm with mucin extrusion through theall and mucin deposits at the serosal surface and in the omentum.ross examination.
Mise au point sur le pseudomyxome péritonéal
Figure 13. Tumeur mucineuse appendiculaire rompue et dépôtsde mucine extra-appendiculaire.Appendiceal mucinous neoplasm with mucin extrusion through thewall.
Figure 14. Tumeur mucineuse appendiculaire de bas grade. Noterl’aspect villeux et l’atrophie partielle de la muqueuse.Low grade mucinous appendiceal tumor (so-called LAMN). Noticethe villous feature, and the partial atrophia of the mucosa.
• une prolifération d’architecture villeuse, festonnée ouondulée (Fig. 14 et 15) ;
• un front d’invasion large et régulier (type « pushing » selonla terminologie anglo-saxonne) ;
• une sous-muqueuse atrophique et fibreuse (Fig. 14) ;• une absence de réaction desmoplasique ;
Figure 15. Tumeur mucineuse appendiculaire de bas grade. Noterl’aspect villeux et la fibrose de la sous-muqueuse.Low grade mucinous appendiceal tumor (so-called LAMN). Noticethe villous feature and the fibrosis of the lamina propria.
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Figure 16. Adénocarcinome appendiculaire. Tubes adénocarcino-mateux dépassant la musculeuse et envahissant le mésoappendice.Appendiceal adenocarcinoma. Tumor glands beyond the muscularwall invading the mesoappendix.
• des cellules épithéliales aux atypies cytonucléaires etarchitecturales minimes, quand elles persistent et sont
analysables (car le revêtement épithélial est souventabrasé avec une paroi appendiculaire dénudée) ;• des cellules mucosécrétantes, cylindriques cuboïdales ouaplaties, en quantité variable, unistratifiées ;
• des noyaux petits et réguliers ;• de rares mitoses.
Les adénocarcinomes mucineux sont caractérisées par :• un aspect invasif, déterminé par la présence de tubes
tumoraux au-delà de la musculaire muqueuse (Fig. 16) ;• une stroma réaction desmoplasique ;• des atypies cytologiques et architecturales sévères (de
haut grade) (Fig. 17), parfois focales ;• des mitoses en nombre augmenté ;• la présence possible de cellules en bague à chaton.
Cette nouvelle classification OMS 2010 des lésions épi-théliales néoplasiques mucineuses appendiculaires amènecertains commentaires.
Les tumeurs mucineuses appendiculaires ne dépassantpas la musculaire muqueuse et réséquées en totalité ont unexcellent pronostic [3]. Par ailleurs ces tumeurs, lorsqu’elless’accompagnent de dépôts de mucine acellulaire au niveaudu mésoappendice, sont également associées à un excellentpronostic et peuvent être traitées par chirurgie seule [6,7].
Figure 17. Adénocarcinome appendiculaire. Tubes adénocarcino-mateux dépassant la musculeuse et envahissant le mésoappendice.Noter les atypies architecturales.Appendiceal adenocarcinoma. Tumor glands beyond the muscularwall invading the mesoappendix. Notice the marked architecturalatypia.
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l faut cependant garder à l’esprit qu’un échantillonageoigneux et exhaustif lors de l’examen macroscopique estndispensable pour rechercher la présence d’épithéliumxtra-appendiculaire. Dans tous les cas, les patients doiventaire l’objet d’un suivi approprié. Les tumeurs mucineusesppendiculaires qui franchissent la musculaire muqueuse’accompagnent en effet d’un risque de dissémination péri-onéale, imposant selon la classification OMS 2010, le termee carcinome à toute prolifération qui présente ces carac-éristiques d’extension dans l’appendice.
étermination du stade des tumeursucineuses appendiculaires
ette évaluation doit être réalisée de facon optimale, ennalysant de facon conjointe les lésions appendiculaires etéritonéales.
Selon la 7e édition de la classification TNM-AJCC, uneumeur mucineuse appendiculaire, quel que soit son grade,résentant une dissémination péritonéale limitée au qua-rant inférieur droit doit être classée T4a (stade IIa ouIIa). Toute dissémination mucineuse péritonéale dépassante quadrant inférieur droit doit être classée M1a (stade IV)62].
roblèmes diagnostiques liés à l’origineppendiculaire
a difficulté d’identifier l’origine appendiculaire de lésionséritonéales mucineuses est parfois liée à l’impossibilité’examiner l’appendice en cas de récidive péritonéale,ui peut survenir tardivement après l’exérèse initiale. Elleeut être également en rapport avec des lésions extra-ppendiculaires très développées, notamment des lésionsucineuses ovariennes, associées à d’autres localisationséritonéales, « masquant » l’origine appendiculaire. Compteenu de ces éléments, il est recommandé (accord d’experts,roupe RENA-PATH) :
d’évaluer systématiquement, quand cela est possible,les lésions mucineuses appendiculaires synchrones des
lésions péritonéales ;de récupérer les documents histopathologiques prove-nant d’un laboratoire extérieur si besoin, pour comparerl’aspect morphologique des lésions mucineuses appendi-culaires et péritonéales ;de valider le diagnostic histopathologique par unedeuxième lecture en adressant le cas (lames) au groupeexpert RENA-PATH.La place de l’immunohistochimie est limitée pourrienter le diagnostic étiologique des pseudomyxomes péri-onéaux.
Une tumeur mucineuse de type intestinal présente unhénotype habituellement CK7—, CK20+ quel que soit sonrigine [63,64]. Dans la mesure où un pourcentage significa-if de tumeurs mucineuses primitives de l’ovaire exprime desarqueurs réputés intestinaux, comme la cytokératine 20
80 % des cas dans certaines séries) ou CDX2 (40 % des cas),’utilisation de ces marqueurs ne revêt que peu d’intérêt enratique. D’autres marqueurs ont été proposés, mais leurertinence et leur valeur diagnostique n’ont pas été confir-ées.L’approche moléculaire semble plus intéressante :
uelques études pilotes ont démontré le caractère clonales lésions de pseudomyxome péritonéal et leur association
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une signature moléculaire de type appendiculaire plutôtu’ovarien [18].
uels sont les points majeurs des aspectsnatomo-pathologiques desseudomyxomes péritonéaux et desumeurs épithéliales appendiculairesucineuses en 2013 ?
es pseudomyxomes péritonéaux et les tumeurs épithélialesppendiculaires mucineuses dont ils sont majoritairementssus constituent une entité rare mais complexe. Il paraîtmportant d’en souligner les paramètres majeurs qui lesaractérisent en 2013 :
les tumeurs épithéliales mucineuses appendiculaires limi-tées à la muqueuse sont d’excellent pronostic ;les tumeurs épithéliales mucineuses appendiculairescomportant des plages de mucine acellulaire dans la paroi(c’est-à-dire la musculeuse) ou dans le mésoappendicesont d’excellent pronostic ;toute prolifération épithéliale mucineuse appendiculaireprésente au-delà de la musculaire muqueuse comporte unrisque de dissémination péritonéale ;selon la classification OMS 2010, la présence d’une proli-fération épithéliale mucineuse extra-appendiculaire doitêtre considérée comme un carcinome mucineux périto-néal et grader en bas ou haut grade ;le grade des carcinomes mucineux péritonéaux a unimpact pronostique reconnu et est indispensable à pré-ciser ;le stade des tumeurs épithéliales mucineuses appen-diculaires est identique à celui des adénocarcinomescolorectaux, excepté pour la situation suivante :◦ une atteinte du quadrant inférieur droit doit être clas-
sée T4a et non M1,◦ une atteinte au-delà du quadrant inférieur droit doit
être classée M1a et considérée comme une maladiemétastatique.
rise en charge thérapeutique : unéritable virage depuis les années 2000
istoriquement, la prise en charge des patients reposait sura chirurgie itérative associée ou non à une chimiothérapie.alheureusement l’augmentation de la pression abdomi-ale, secondaire à l’accumulation de mucine, finissait pare plus offrir d’option chirurgicale et le patient décédaitans un tableau de cachexie et d’obstruction intestinale.ette approche thérapeutique traditionnelle, permettant’obtenir des survies globales à 5 ans variant de 53 % à 67 % ete l’ordre de 30 % à 10 ans, a été remplacée par un nouveauoncept thérapeutique, basé sur la combinaison d’une chi-urgie et d’une chimiothérapie locale [65]. Actuellement, ete depuis 1990 [66], le gold standard de la prise en charge deette maladie repose sur la combinaison d’une chirurgie ditee cytoréduction complète et d’une chimiothérapie hyper-hermique intra-péritonéale, permettant d’obtenir des tauxe survie globale à 5 et 10 ans de 90 % et 85 % respectivement67,68].
a chirurgie de cytoréduction complète
a chirurgie de cytoréduction complète [69] a pour but deéséquer toutes les lésions macroscopiquement visibles par
domyxomes péritonéaux s’appuie sur un réseau solide et
Mise au point sur le pseudomyxome péritonéal
une péritonectomie étendue et de réaliser l’exérèse de tousles organes atteints. Ainsi l’omentectomie, l’ovariectomiebilatérale, l’appendicectomie ou la colectomie droite sonttrès souvent complétées d’une péritonectomie de la cou-pole diaphragmatique droite, d’une splénectomie, d’unecolectomie subtotale et d’une péritonéctomie pelvienne.La douglassectomie et les autres gestes sont adaptés àl’étendue de la maladie. Lorsque la chirurgie de cytoréduc-tion complète n’est pas réalisable, en raison d’une atteinteextensive de l’intestin-grêle le plus souvent, une chirurgiepalliative dite de « debulking » est réalisée. Au cours del’intervention chirurgicale, un score relatif à l’étenduede la maladie et à sa potentielle résécabilité est établi :il s’agit du Peritoneal Cancer Index (PCI). Ce score prenden compte la taille et la distribution des nodules. Aprèsdivision de la cavité abdominopelvienne en 13 régions, unscore de 0 à 3 est ainsi attribué à chacune d’entre elles,en fonction de la taille des lésions ou nodules observés.Le PCI est calculé en faisant la somme de ces scores,variant de 1 à 39. À l’issu de la procédure chirurgicale, laqualité de la cytoréduction basée sur l’évaluation de lamaladie résiduelle relative à la taille des lésions tumoralesen place, est exprimée selon l’index de « Completeness ofCytoreduction » (CCR) CCR-0 signifiant l’absence de résidutumoral macroscopique, CCR-1 correspondant à la présencede nodules résiduels inférieurs à 2,5 mm de diamètre,CCR-2 correspondant à des nodules résiduels supérieurs à2,5 mm [70].
La chimiothérapie intra-péritonéale
La chimiothérapie intra-péritonéale (CHIP) ou HyperthermiaIntraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) selon la termino-logie anglo-saxonne, a pour but d’éradiquer la maladiemicroscopique résiduelle grâce à l’emploi de différentesmolécules (mitomycine C, cisplatine, oxaliplatine et irino-técan), à forte concentration (25 fois supérieures à cellesatteintes par voie systémique) et chauffées pour potentiali-ser leur efficacité [71]. Ce véritable bain de chimiothérapieest dispensé immédiatement après la chirurgie avant queles cellules tumorales ne soient piégées dans les adhé-
rences postopératoires. Cette procédure est réalisée le plussouvent, à ventre ouvert, permettant au chirurgien de mobi-liser en permanence les organes, de traiter l’ensemble dessurfaces atteintes et donc d’augmenter l’efficacité théra-peutique [72]. En effet les modalités de la CHIP reposent surune diffusion intra-péritonéale homogène du dialysat conte-nant la chimiothérapie et sur une température homogènedans l’abdomen, comprise entre 41 et 43 ◦C, pour une duréevariant entre 30 et 90 mn.Impact clinique de la chirurgie decytoréduction complète associée à l’HIPEC
Selon la plus grande série conduite par le Peritoneal Sur-face Oncology Group (PSOG) et portant sur 2298 patients,le taux de survie à 5 ans atteint 59 %. En cas de cytoré-duction incomplète CCR-2 le taux de survie à 5 ans chuteà 24 % comparé à 85 % pour les CCR-0 et 80 % pour les CCR-1[73].
Par ailleurs, plusieurs études ont souligné l’impactdu grade de la maladie péritonéale dans le cadred’un traitement combinant chirurgie de cytoréductioncomplète associée à la CHIP. Les patients ayant deslésions de bas grade sont associés à une survie plus
23
élevée que les patients ayant des lésions de haut grade[3,5,8,9,14].
L’ensemble de ces données souligne l’impact des nou-velles stratégies thérapeutiques et la nécessité de centresde référence pour une prise en charge optimale à la foisdiagnostique et chirurgicale.
Le réseau RENAPE
La chirurgie de cytoréduction et la CHIP apporte un béné-fice thérapeutique certain et est recommandée en France[74]. Cependant elle s’inscrit dans une procédure lourde,complexe et coûteuse. En outre elle expose le patient à unrisque de mortalité et de morbidité postopératoire élevé(variant respectivement de 0 à 18 % et de 16 à 65 %), avec destaux différents selon l’expérience des équipes. Par consé-quent cette approche thérapeutique doit être réservée àdes sites spécialisés, affiliés au réseau RENAPE qui regroupe23 centres de compétence régionaux francais. Cette orga-nisation est née en 2010, sous l’égide de l’INCa et de laDHOS, dans le but de permettre l’orientation des patientsvers des équipes spécialisées pour une prise en chargethérapeutique optimale. Elle comporte un groupe de patho-logistes travaillant sous l’égide du réseau RENA-PATH, dédiéaux tumeurs rares du péritoine incluant les pseudomyxomespéritonéaux. Un article consacré à ce réseau figure dans cenuméro spécial.
Conclusion
Le pseudomyxome péritonéal est une entité rare, d’origineappendiculaire dans la grande majorité des cas, mais quipeut bénéficier en 2013 d’une approche thérapeutique effi-cace. Celle-ci repose sur une approche combinant chirurgiede cytoréduction et chimiothérapie intra-péritonéale, quine peut être réalisée que dans des centres spécialisés. Ilest donc important que la stratégie de traitement des pseu-
efficace, à la fois clinique et anatomo-pathologique. Dansce cadre, le réseau RENAPE a pour vocation de mettre enplace un registre rétrospectif et prospectif des donnéescliniques, biologiques et histologiques. Tous les nouveauxcas doivent ainsi faire l’objet d’un enregistrement afind’alimenter le registre national et de constituer une basede données utilisable, pour mieux comprendre et trai-ter cette maladie et structurer des projets de recherchetranslationnelle ou fondamentale. Des recommandations debonnes pratiques cliniques sont en cours d’élaboration parce même groupe dans le but d’homogénéiser et de stan-dardiser nos pratiques. Au niveau anatomo-pathologiquel’élaboration d’un compte rendu standardisé histopatho-logique ou « proforma », ainsi que la création d’un atlasà partir d’une plateforme d’imagerie virtuelle partagéeconstituent des actions concrètes destinées à améliorerles critères diagnostiques. L’élaboration d’un consensusinternational sur les critères de définition clinique et his-topathologiques est également en cours.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.
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