NOUVELLES STRATÉGIES NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES DE LA THÉRAPEUTIQUES DE LA MALADIE D’ALZHEIMERMALADIE D’ALZHEIMER

Serge Gauthier, MD, FRCPCSerge Gauthier, MD, FRCPCCentre McGill d’études sur le Centre McGill d’études sur le

vieillissement, Montréal, Canadavieillissement, Montréal, CanadaSerge.gauthier@mcgill.caSerge.gauthier@mcgill.ca

PLAN DE PRESENTATIONPLAN DE PRESENTATION

Histoire naturelle de la MAHistoire naturelle de la MA Prise en charge actuelle aux divers Prise en charge actuelle aux divers

stadesstades Espoirs de stabilisation/préventionEspoirs de stabilisation/prévention

PROGRESSION DES SYMPTÔMES DE LA PROGRESSION DES SYMPTÔMES DE LA MALADIE D’ALZHEIMERMALADIE D’ALZHEIMER

Dé

téri

ora

tio

n Fonctioncognitive

Autonomie fonctionnell

e

Motricité

ComportementHumeur

Années

Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

Histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer Histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer Gauthier S. Alzheimer’s & Dementia 2006, 2, Suppl 1, S1-S2Gauthier S. Alzheimer’s & Dementia 2006, 2, Suppl 1, S1-S2

Sév

érité

Normal

TCL

Perte d’autonomie

Symptômescomportemen-taux Soins

prolongés

Décès

1 2 3 4 5 6 7 8

Temps((ans))

Démence

PLAN DE PRESENTATIONPLAN DE PRESENTATION

Histoire naturelle de la MAHistoire naturelle de la MA Prise en charge actuelle aux Prise en charge actuelle aux

divers stadesdivers stades Espoirs de stabilisation/préventionEspoirs de stabilisation/prévention

PRISE EN CHARGE DE LA MA PRISE EN CHARGE DE LA MA

Education sur la maladieEducation sur la maladie Mandat (“personne de confiance”), Mandat (“personne de confiance”),

procuration générale, testamentprocuration générale, testament Sécurité au volantSécurité au volant Sécurité à domicileSécurité à domicile Santé de l’aidant(e)Santé de l’aidant(e) Médications symptomatiquesMédications symptomatiques

MÉDICATIONS MÉDICATIONS SYMPTOMATIQUES SYMPTOMATIQUES

Antidépresseurs (ex. citalopram)Antidépresseurs (ex. citalopram) Inhibiteurs de la cholinesterase (IC: Inhibiteurs de la cholinesterase (IC:

donepezil, rivastigmine, donepezil, rivastigmine, galantamine)galantamine)

Antagoniste récepteurs NMDA Antagoniste récepteurs NMDA (memantine)(memantine)

Antipsychotiques atypiques Antipsychotiques atypiques (risperidone, olanzapine, quetiapine)(risperidone, olanzapine, quetiapine)

Déficit cholinergique dans Déficit cholinergique dans la démence vasculaire de type sous-corticalla démence vasculaire de type sous-cortical

Selden NR, et al. Brain. 1998;121 : 2249-2257. Swartz RH, Black SE. J Neurol Sci. 2002;203-204(C) : 281.

With permission from Oxford University Press.

ICIC

DonepezilDonepezil Rivastig-Rivastig-

minemineGalanta-Galanta-minemine

Demi-vie & Demi-vie & posologieposologie

70-80 hrs70-80 hrs

QDQD0.6-2 hrs 0.6-2 hrs BID or BID or patch QDpatch QD

7-8 hrs 7-8 hrs QDQD

Enzymes Enzymes inhibinhibésés

AChEAChE AChE &AChE &

BuChEBuChEAChEAChE

Effets Effets NicotiniqueNicotiniquess

++ ++ ++++++

Timbre cutané de rivastigmineTimbre cutané de rivastigmine

EFECTS COGNITIFS DES IC: EXEMPLE DU DONEPEZIL

Winblad et al, Neurology 2001, 57, 489-495

523624120

p=0.053P<0.001

p=0.019p=0.001

Amélioration

Déclin

donepeziln= 135 127 121 104 91 (135)placebo n= 137 128 120 105 98 (137)

Visite finale

P<0.001

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Semaines

Co

mp

ara

iso

n d

éb

ut

et

fin (

±ES

)

Donepezil

Placebo

EFFETS SECONDAIRES DES ICEFFETS SECONDAIRES DES IC

Nausées, vômissements, diarrhéesNausées, vômissements, diarrhées Bradycardie, syncopeBradycardie, syncope Crampes aux membres inférieursCrampes aux membres inférieurs Insomnie; trouble du sommeil Insomnie; trouble du sommeil

paradoxal (paradoxal (REM Behavior DisorderREM Behavior Disorder))

EFFETS COGNITIFS DE LA EFFETS COGNITIFS DE LA MEMANTINE EN MONOTHÉRAPIEMEMANTINE EN MONOTHÉRAPIE

Reisberg et al 2003; H. Lundbeck A/S,

Placebo

Memantine (20 mg/day)

*p=0.002 (OC)**p=0.0003 (OC)

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

0 4 8 12 16 20 24 28

Semaines

Dif

fére

nc

e au

SIB

Imp

rov

em

en

tW

ors

en

ing*

n=126

n=119 n=107

n=117n=96

n=83

n=126

n=106

**

COMBINAISON DONEPEZIL ET MEMANTINE

Tariot et al., JAMA 2004

EFFETS SECONDAIRES DE LA EFFETS SECONDAIRES DE LA MEMANTINEMEMANTINE

Excrété par les reins (attention à la Excrété par les reins (attention à la fonction rénales)fonction rénales)

Confusion, agitation (peut être lié à Confusion, agitation (peut être lié à la dose)la dose)

Hallucinations visuellesHallucinations visuelles

Histoire naturelle de la MA et interventions Histoire naturelle de la MA et interventions pour chaque stadepour chaque stade

Sév

érité

des

sym

ptôm

es

Normal

TCL

Perte d’autonomie

Troubles ducomportement

Hébergement

Décès

1 2 3 4 5 6 7 8

ICMemantine

Memantine; IC Neuroleptiques atypiques

Memantine; ICNeuroleptiques atypiques

Temps (ans) )

Diagnostic de

MA

AntidépresseursIC

A SURVEILLER: Dimebon (“le A SURVEILLER: Dimebon (“le médicament russe”!)médicament russe”!)

(n=89)(n=94)

ADAS-Cog

Doody RS, et al. Lancet 2008; 372 (9634): 207–215

PLAN DE PRESENTATIONPLAN DE PRESENTATION

Histoire naturelle de la MAHistoire naturelle de la MA Prise en charge actuelle aux divers Prise en charge actuelle aux divers

stadesstades Espoirs de Espoirs de

stabilisation/préventionstabilisation/prévention

FACTEURS DE RISQUE POUR LA FACTEURS DE RISQUE POUR LA MAMA

AgeAge SexeSexe Faible niveau de scolaritéFaible niveau de scolarité Histoire familiale de MAHistoire familiale de MA Génotype ApoE Génotype ApoE εε44 Hypertension systolique âge 40-60Hypertension systolique âge 40-60 DiabèteDiabète

FACTEURS DE PROTECTION POUR FACTEURS DE PROTECTION POUR LA MALA MA

Scolarité plus élevéeScolarité plus élevée Loisirs (jardinage) Loisirs (jardinage) Réseaux sociaux (?mariage)Réseaux sociaux (?mariage) Vin rouge en modération (Bordeaux)Vin rouge en modération (Bordeaux) Diète méditerranéenne; poisson; Diète méditerranéenne; poisson; ωω33 AINSAINS StatinesStatines

Rx ANTI-AMYLOIDE A L’ESSAI POUR LA Rx ANTI-AMYLOIDE A L’ESSAI POUR LA MA LÉGÈREMA LÉGÈRE

Inhibition de la fibrillogénèse Inhibition de la fibrillogénèse (Tramiprosate ou Alzhemed) (Tramiprosate ou Alzhemed)

– –> VIVIMIND en vente libre> VIVIMIND en vente libre Inhibition de la gamma-sécrétase & AINSInhibition de la gamma-sécrétase & AINS (R-flurbiprofen or Flurizan) (R-flurbiprofen or Flurizan) -> abandonn-> abandonnéé Anticorps monoclonaux contre Anticorps monoclonaux contre ββ-amyloide-amyloide Inhibiteurs Inhibiteurs γγ secretase secretase

DEVIS POUR PROUVER MODIFICATION DEVIS POUR PROUVER MODIFICATION DE LA PATHOLOGIE AVEC MADE LA PATHOLOGIE AVEC MA

+ placebo

Temps (semaines)

Doses stablesD’un IC et/ou memantine

+ médicament sous étude

-16 0

Per

form

ance

cli

niqu

e

78

25

Cognition - ADAS-cog Cognition - ADAS-cog

p=0.860p=0.860

Preliminary analysisPreliminary analysis

MA Normal

VARIABLES BIOLOGIQUESVARIABLES BIOLOGIQUES

©Gao FQ and Black SE, Sunnybrook & Women’s College Health Sciences Centre, U of T

tMTLwidth = 14.6 mmtMTLwidth = 14.6 mmtMTL width = 2.6 mmtMTL width = 2.6 mm

Rx nouveau

0 X

DEVIS DE SURVIE DEVIS DE SURVIE

Temps

% p

ers

on

ne

s n

’ay

an

t p

as

att

ein

t X

Placebo

100

94

Histoire naturelle de la MA et interventions Histoire naturelle de la MA et interventions futuresfutures

Sév

érité

des

sym

ptôm

es

Normal

TCL

Perte d’autonomie

Troubles ducomportement

Hébergement

Décès

1 2 3 4 5 6 7 8

Execices physiques; poisson, vin rouge

Entraînement cognitif; Rx anti-amyloide ou statines basé sur âge et genotypes

ICMemantine

Memantine; IC Neuroleptiques atypiques

Memantine; ICNeuroleptiques atypiques

Temps (ans) )

Diagnostic de

MA

AntidépresseursIC