P R I M E V A Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum : ANRS 135 EPF - Enquête

P R I M E V APrévention de la transmission du VIH-1

de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum

: ANRS 135

EPF - Enquête Périnatale Française

INSERM U822 (exU569)

EPF ANRS-INSERM U822 2007

Contexte

• Nouvelles recommandations : HAART troisième

trimestre

• Bénéfice/Risque : ARV et Grossesse

• Quid des femmes ne nécessitant pas de traitement pour elles mêmes ?


Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant : actuellement

• AZT monothérapie HAART ( 3% en 97 à 72 % en 2003) • Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI)

Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant

2 NUCs + IP perf AZT AZT (+………)

• Efficacité : satisfaisante (TME< 1 %)• Toxicités prévisibles : NUCS et IP cumulées

• Chez : mère + enfant


CV accouchement et transmission Mère/Enfant VIHEPF: 4480 femmes traitées : taux global (T = 1.3 %)

HIV RNA accouchementcp/ml

Analyse univariée Analyse multivariée

N %transm OR P OR P

> 50 000 95 8.4 16.8 < 0.01 13.3 < 0.01

[10000-50000[

305 6.9 13.5 11.4

[5000-10000[

208 1.9 2.7 2.6

[1000-5000[ 652 1.4 2.6 2.6

[500-1000[ 303 1.0 1.8 1.7

< 500 2752 0.6 1 1

Dont < 50 1031 0.3


3’-azido-3’deoxy-thymidine (AZT)

Interaction de l’AZT avec l’ADN fœtal ?


Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC1/ ADN mitochondrial

• Intégration AZT• Anomalies quantitatives• Anomalies qualitatives• Conséquences cliniques:

-1/3 hyperlactatemie asymptomatique et réversible

- 0, 5% symptômes neurologiques sévères (B. Barret AIDS 2003;17:1769-73)

Mitochondrial damage by EM in endothelial cells of umbilical artery

Mitochondrial damage by EM in endothelial cells of umbilical artery

R. Divi AIDS 2004

Unexposed AZT+3TC

6 2

1 1

0 6

Normal

Mild

Moderate to Severe

a

b

c


Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC2/ ADN nucleaire

• Intégration AZT• Micronoyaux• Mutations sur « gènes reporters » HPRT• Mutations p53

• Anomalies heterochromatines..


Dispersion de l’ heterochromatine après exposition in utero a l AZT

SHO et al Antiviral Therapy 2007 .

>>>anomalie de régulation epigenetique?


Signification clinique de ces constatations: inconnue à moyen et long terme ?


Essai : hypothèses

• Moins de médicaments in utero = moins de toxicité pour

la mère et l’enfant ( effets azt seul et bithérapie azt/3TC connus)

• Contrôle virologique = contrôle transmission Mère/Enfant

• Simplicité = meilleure observance • Population choisie : pas d’indication thérapeutique=

traitement préventif de TME

• Seul un essai thérapeutique peut apporter une réponse …


Alternative thérapeutique à l’utilisation d’une multithérapie contenant 2 nucs en pré-partum

• Faut-il attendre de nouvelles toxicités ( mitochondries, intégration génome et modification chromatine ) pour évaluer d’autres stratégies ? Le contexte Mère/ Enfant est très peu favorable la recherche clinique…+++

• A t on besoin d’une multithérapie pour atteindre l’objectif virologique lié à la protection de l’enfant dans une population ne présentant pas d’indication pour elle même? (< 30.000 cop/ml et >350 CD4)

• Difficile de proposer d’emblée l’absence de nucs aux trois phases : pas d’autres candidats pour le post partum et se passer de la voie iv per-partum ou se passer de traitement per-partum en cas de contrôle de la CV sont des questions à résoudre de façon dissociées .

- Si pas d’indication maternelle d’ARV : quel traitement simple serait candidat?


Kalétra : avantages

• IP boosté et présentation simple++, 2X2 comprimés• Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie

- 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R97-720- 1,90 log en 4 semaines pour Gathe

- Monark : - 1,99 log à S4 et – 2,42 log à S8 • Monothérapie : moins de toxicité prévisible par rapport à une

multithérapie (NUCs ou NNRTI ou double IP)

• Quotient inhibiteur important

• Pas de sélection de résistance dans cette indication ( population et durée ttmt ): préserver les options futures


Kalétra : inconvénientsLiaison aux protéines : 98 à 99%

• Passage dans les voies génitales : faible et peu étudié pendant la grossesse (peu de données sur les autres

drogues)• Passage placentaire faible

• Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse pour toutes les IP

A Stek. AIDS 2006 20: 1931-39 Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Time Post Dose (hours)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10M

ed

ian

(+S

E)

Lop

inavir

(m

cg

/mL)

Lopinavir Plasma Concentrations

Pregnant (n=17) vs Post Partum (n=8)

Pregnancy Post Partum

A Stek. AIDS 2006 20: 1931-39

0

5 000

10 000

15 000

20 000

Cm

in P

lasm

a L

PV

(n

g/m

L)

2ème trimestre(n = 27)

3ème trimestre(n = 74)

Groupe Témoin(n = 107)

p = 0,055 p < 0,0001

5122 ng/mL

3274 ng/mL3806 ng/mL

Diminution des concentrations plasmatiques de LPV et RTV pendant la grossesse

Peytavin G, CROI 2007, Abs. 579

Concentrations plasmatiques de LPV pendant ou hors grossesse après administration de la forme LPV/r capsule à des

femmes infectées par le VIH

Stek A, AIDS 2006; 20:1931, Lyons F, CROI 2006, Abs. 709, Regazzi M, 7th IWCPHT, Abs. 27, Peytavin G, CROI 2007, Abs. 579

2 400*

4 600*

4 022**4 300**

5 200**

3 274**

5 122**

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

Stek 2006 Lyons 2006 Regazzi 2006 Peytavin 2007

Ante partum ou 3ème trimestre

Post partum ouGroupe Témoin

Cm

in p

lasm

a L

PV

(n

g/m

L) Légende :

* Moyenne géométrique ** Médiane

n=17 n=12 n=21 n=9 n=12 n=74 n=107

0

5

10

15

20

LPV

Cm

in (

mg/

l)

Distribution des Cmin de LPV durant les périodes ante- et post-partum n=23 Distribution des Cmin de LPV durant les périodes ante- et post-partum n=23

Période 2ème trimestre 3ème trimestre Post partum

Dose de LPV/r 400/100 mg bid 533/133 mg bid 533/133 mg bid

ASC12H (mg h/l)* 57,9 ± 21,6 85,0 ± 28,2** 145,8 ± 50,0**

ASC12H > cible* 5/8 20/23 17/18

LPV Cmin (mg/l)* 2,4 ± 1,6 4,5 ± 2,4** 8,7 ± 4,5*** Moyenne ± ET ** p < 0,005

Lopinavir/r 533/133 mg bid pendant la grossesse : permet une meilleure

exposition plasmatique du lopinavir



Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710


Concentrations plasmatiques lopi/r et grossesse

- Ces études ne concluent pas sur un baisse d’efficacité liée à ce phénomène

- Pas d’étude avec le lopi/r en comprimé ( biodisponibilité meilleure) : + 20 à 25%

- Pas d’étude en monothérapie - Discussion sur les modifications physiologiques liées à la

grossesse et les possibles modifications pharmacodynamiques , diminution de la liaison aux proteines, modification de AAG et transporteurs cellulaires (PGP) dans ce phénomène??


Liaison aux protéines du lopinavir et grossesseF. Aweeka Abst 787 CROI 2007

- Diminution de 28% Cmin lopi 3e trimestre - Etude de : Alpha 1Acid Glycoprotein (AAG),albumine, et de la liaison aux prot de

lopinavir - A partir des études avec soft gel formulation (ACTG)- Résultats : 28/25 femmes 35SA / Post Partum - Diminution de AAG ( 576 vs 931 mg/L) p<0.0001- Diminution de Alb ( 3.28 vs 3.85 mg/Dl )- Diminution de la fraction liée aux prot de lopi : 0.82+/- 0.21 % vs 0.96 +/- 0.16% p=0.002 corrélé à AAG (principale prot de liaison)

Donc augmentation de la forme libre (efficace) pendant la grossesse= 17% Ceci ajouté à l’utilisation de la formulation comprimé (+20%) devrait

expliquer le maintien de l’efficacité et permettre d’utiliser la posologie usuelle : 400/100mgX2 de lopi/r pendant la grossesse

Concentrations d’ARV dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes infectées par le VIH

Concentrations d’ARV dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes infectées par le VIH

Cu-Uvin S, CROI 2007, Abs. 788

• Étude prospective chez 34 femmes VIH+ avec CV < 80 c/mL ≥ 6 mois,• Prélèvements plasmatiques et cervico-vaginaux couplés pour mesurer en parallèle les

concentrations d’ARV et la CV,– Concentrations d’ARV sont déterminées par HPLC-SM,– CV déterminées par technique NASBA avec des LOQ respectives dans le plasma et les

sécrétions cervico-vaginales de 80 et de 3300 c/mL,• Les prélèvements sont réalisés avec des papiers buvard type Sno-Strips.

0

2

4

6

8

10

12

3TCn=20

TDFn=16

ZDVn=9

ABCn=8

ddIn=6

FTCn=4

EFVn=13

NVPn=2

RTVn=11

LPVn=6

NFVn=4

ATVn=3

FVPn=3

Rap

port

C

min

flu

ides

gé

nita

ux/

plas

ma

Les INTIs sont les ARV qui diffusent le plus dans les sécrétions cervico-vaginales avec les rapports fluides génitaux/plasma (8 à 12

heures après la dernière prise) les plus élevés.

• Étude pilote, prospective, bicentrique,• 20 femmes enceintes (25 semaines de gestation) VIH+ traitées par IP ± RTV + 2 INTIs

(90% avec CV < 200 c/mL),• Comparaison de 2 techniques de prélèvement :

– Lavage classique avec une solution tampon phosphate pH=7,2,– Application d’un papier buvard,

• Détermination des Cmin plasmatiques (13,8 heures après la dernière prise) et dans le même temps des concentrations dans les fluides cervico-vaginaux par HPLC couplée à une détection soit UV soit fluorimétrique,

• Résultats : – Diffusion dans les sécrétions cervico-vaginales : par ordre décroissant, IDV > ATV >

NFV > APV > LPV = SQV– Résultat identique quelque soit le mode de prélèvement utilisé (lavage ou papier

buvard),

• Conclusion : IDV diffuse le mieux (Rapport de concentrations de 3,5 à 5,7 selon les techniques de collection) alors que LPV et SQV ne diffusent que très peu.

Concentrations d’IPs dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes enceintes infectées par le VIH

Concentrations d’IPs dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes enceintes infectées par le VIH

Peytavin G, CROI 2007, Abs. 744


Results: LPV Maternal & Cord Blood n=12 A Stek BANGKOK 2004

• 5/12 maternal plasma samples were <0.2 mcg/mL at delivery, and had no measurable cord blood concentration

• 7/12 had measurable LPV as follows:

– Cord blood LPV concentration : 0.64 + 0.26 mcg/mL

– Maternal LPV concentration at time of delivery : 3.85 + 1.78 mcg/mL– Ratio LPV concentration cord/maternal blood : 0.21 + 0.15

• Étude prospective, pharmacocinétique chez la femme enceinte infectée par le VIH (PACTG 1026s)

• Traitement antirétroviral :– Au 2ème trimestre : LPV/r (400/100 mg bid)– Puis au 3ème trimestre et jusqu’à 2 semaines de post-partum :

LPV/r (533/133 mg bid)

• Prélèvement de sang maternel et sang de cordon à l’accouchement

• Résultats (moyenne ± ET) :– 23 femmes enceintes (31,9 ans ; 79,1 kg à l’accouchement)– Concentrations de LPV dans sang de cordon = 1,1 ± 0,7 mg/l– Rapport sang de cordon / maternel = 0,24 ± 0,12 (n = 15)





Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710


Doit-on utiliser des molécules qui passent le

placenta lorsqu’on obtient une charge virale

indétectable ?

Efficacité (tme) toxicité

foetale

•Pour la transmission, le rôle protecteur du passage placentaire est évoqué mais

avec des traitements ne permettant pas le contrôle de la CV plasmatique

( AZT monothérapie)


Essai : propositions

• Pour les femmes sans indication de traitement pour elles-mêmes :

• - CD4 > 350/mm3

- CV < 30 000 cp/ml

• Une monothérapie par Kalétra débutée à 26 SA permet-elle d’obtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement et à 50 cp/ml l’accouchement.Avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez l’enfant, et absence de sélection de mutation ?

• Ce contrôle virologique permet il dans un premier temps associé aux traitements actuels en per et post partum de maintenir un taux de transmission mère-enfant du VIH inférieur à 1%

• Ce traitement simplifié pourra-t-il être proposé par la suite dans des études visant à étudier l’absence de nucléosidiques dans les phases de per et post partum.


Type d’étude

• Essai multicentrique de phase II, ouvert, avec deux groupes randomisés 2/1: un groupe traité par monothérapie de lopinavir/ritonavir et un groupe contrôle traité par multithérapie associant deux nucléosidiques et un IP selon les recommandations actuelles: combivir+ lopi/r.

Objectif principal

• Evaluer l’efficacité virologique de la monothérapie lopinavir/ritonavir à 8 semaines de traitement et à l’accouchement

• Objectifs secondaires

• Evaluer la tolérance clinique et biologique des traitements proposés chez la mère, le fœtus, et l’enfant.

• Comparer entre les groupes l’incidence des perturbations liées à l’intégration des nucs dans l’ADN mitochondrial et nucléaire.

• Déterminer la fréquence de détection du VIH-1 dans le liquide gastrique du nouveau-né,

• Evaluer les concentrations plasmatiques, génitales des ARV chez la mère et au sang du cordon et leurs corrélation avec la detection et quantification du VIH1 dans les compartiments.

• Vérifier le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant


Schéma thérapeutique

CD4 > 350/mm3, CV < 30 000 cp/ml, avant 24 SA

Post partum

• Mère : STOP ARV• Enfant : AZT 4-6 sem

Pré partum

26 SA Lopi/r AZT+3TC+ Lopi/r

Per partum

• Perfusion d’AZT•Poursuite Lopi/r per os

Dose lopi/rito= 400/100mg/jour ( 2 cps X2 )


• 100 dans le groupe monothérapie et 50 dans le groupe contrôle trithérapie.

•En deux étapes : 50+25 dans un premier temps puis si concluant 50+25 supplémentaires

Les effectifs de femmes éligibles selon les critères de cette étude dans l’enquête EPF sont

estimés à environ 150 à 180 par an. Avec un taux d’inclusion de 50% (accord des sites et

consentement des patientes), on s’attend à recruter environ 150 patientes en deux ans, soit

100 patientes dans le bras « Kaletra » et 50 patientes dans le bras «contrôle ».

Nombre de sujets envisagés


Surveillance mère (1)

Efficacité (1)

• CV plasmatique : J0 , S2 et toutes les 4 semaines

• Sous typage VIH : en pré-inclusion .• Génotype résistance plasma : pré-inclusion et 4 sem après la naissance• Concentration résiduelle plasma (Cmin) lopinavir à S2, S8, • + Forme libre lopi couplée à albumine et AAG ( alpha1 acid glycoprotein)• Concentration plasma accouchement ( + cordon)• CV et concentration lopi génitale : J0 et S8 • Observance


Surveillance mère (2)

Tolérance

• J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique- biologique : NFS, transaminases, bicar,

lipase lactates, glycémie , lipides

• Suivi obstétrical : Cf recommandations• Evènements obstétricaux• Taux prématurité


Surveillance nouveau-né(basée sur EPF )

• Paramètres néonataux classiques +PCR VIH ARN et ADN

• Sérologie VIH :M18

• Surveillance clinique ( recos)

• NFS, plaquettes ( J3, M1,M6,M12,M18,M24)

• Bilan métabolique(idem)

• Lactate (sauf naissance)

• Microscopie électronique du cordon ( morphologie mitochondriale cellules endothéliales)

• Etude quantitative et qualitative de ADN mitochondrial

• Etude de génotoxicité :, mutagénèse geneP53,

• Repartition de hétérochromatine

• Etude du muscle myocardique ( echographie)


Critères de jugement (1)

Volet non comparatif

Critère principal• Proportion de femmes présentant une charge virale < 200 copies /ml à 8

semaines de traitement (34 SA) dans le groupe monothérapie.

Critères secondaires• Proportion de femmes présentant une CV< 50 copies /ml à l’accouchement

– Proportion de femmes du groupe lopi/rito maintenue sous ce traitement jusqu’à l’accouchement.

– Proportion de femmes hébergeant des souches Virales VIH1 présentant des mutation de résistance sur le gène de la protéase par génotypage à S4 post-partum ( un mois après l’interruption du traitement)

– Proportion de femmes présentant une charge virale génitale détectable à 34SA (S8 du traitement)

– Taux plasmatiques, cordon et génitaux de lopinavir et corrélations aux charges virale dans les compartiments.

– Présence et la quantification du VIH-1 dans le liquide d’aspiration gastrique des nouveaux nés pour les enfants accouchant dans les centres où l’aspiration gastrique est pratiquée en routine

– Evaluation de l’observance



Volet comparatif : Tolérance

• Chez la mère : pendant la grossesse, comparaison entre les groupes des

• Pourcentage et nature des évènements indésirables cliniques> grade 2

• Terme à l’accouchement

• Pourcentage des anomalies biologiques > grade 2 ; diabète, cytolyse hépatique, hyperlipidémie, lipasémie

• Taux de transmission mère-enfant du VIH : le taux de transmission devra être contrôlé afin de s’assurer qu’il reste dans les limites de l’intervalle de confiance du taux attendu.



Volet comparatif : Tolérance

• Chez l’ enfant : Pas d’intervention thérapeutique , surveillance++

• comparaison entre les groupes maternels de randomisation des :

• Pourcentage d’événement biologiques >grade 2 à la naissance et à 3,6,12,18 mois : surveillance des lignées sanguines, cytolyse hépatique, glycémie.

• Pourcentage d’évènements cliniques

• Taux de Lactatémie (sauf à la naissance)

• Marqueurs d’atteinte mitochondriale : quantification de l’ADN mitochondrial et microscopie électronique au niveau du cordon

• Marqueurs de génotoxicité: intégration, mutagénèse, anomalies de l’hétérochromatine

• Echographies cardiaques


Investigateur coordonnateur :Dr Roland Tubiana

Service de Maladies Infectieuses, Hôpital Pitié-Salpêtrière83, bd de l’hôpital, 75013 Paris

ObstétriquePr Laurent Mandelbrot

Service de Gynécologie-Obstétrique,Hôpital Louis Mourier, Colombes

pediatriePr Stéphane Blanche

Service D’immunologie Pédiatrique Hôpital Necker 75015 Paris

Méthodologie et Analyse statistique

Cohorte C01-ANRS de l’Enquête Périnatale FrançaiseDr Josiane WARSZAWSKI

Service d’Epidémiologie - INSERM Unité U 569 - Hôpital de Bicêtre82 rue du Général Leclerc, 94276 LE KREMLIN BICETRE Cedex

Coordination clinique

Pharmacologie :

Pr Jean Marc TRELUYERService Pharmacologie Clinique

Hôpital St Vincent de Paul 75014 Paris

Virologie Pr Christine RouziouxDr Marie Laure Chaix

Service Bactériologie – VirologieCHU Necker

149 rue de Sèvres 75015 Paris


Critères de sécurité de l’essai

• Critère principal à 8 semaines de traitement et non à l’accouchement afin de permettre une modification du traitement à partir de 35 SA ( 26+8+1 pour le délai de résultat de CV) soit 4semaines environ avant l’accouchement

• SI CV>200 copies/ml à 34sa ajout de2 NUCS et contrôle vers 36SA pour recommandation Césarienne Programmée si nécessaire

• Début du traitement à 26 SA

• Conservation des phases per-partum et post partum avec AZT

• Analyse intermédiaire au bout de 50 femmes traitées par monothérapie ( 25 en triple thérapie)

• Interruption si >1 infection néonatale/ 100 femmes traitées dans le groupe monothérapie…. Après avis du CI …


Monark :pop < 30.000 copies à l’inclusion

• N= 40 • 3/40 patients (7.5 % ), sont en échec à S8 , ce qui

donne un nombre de changements de stratégie très inférieur au taux maximal prévu dans notre essai (25%).

• Si on considère les valeurs des CV à 8 semaines pour ces trois patients (228, 524, 1220 cpies /ml ), 2 patients, soit 5%, auraient une indication de césarienne programmée suivant les recommandations françaises.


Questions posées au comité indépendant 03.05.2006 (1)

• Le critère principal de jugement de l’essai Primeva est le % de femmes avec une CV< 200 copies/ml à 8 semaines de traitement dans le groupe monothérapie Lopinavir /ritonavir

• Question1 : la population étudiée dans l’essai Monark comprend elle des sujets comparables à la population prévue dans Primeva en terme de CD4/CV : CD4>350 et CV < 30.000 avant traitement .

• Y a t il assez de sujets correspondant à ces critères pour répondre aux questions 2 et 3? : rep OUI

• Question 2: Les données individuelles de l’essai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence

de l’Hypothèse de 75% de patientes avec une CV< 200 copies à 8 semaines de traitement par monothérapie : oui pertinente.

Question 3 : Les données individuelles de l’essai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence

de l’Hypothèse de 75% de patientes avec une CV< 50 copies à 12 semaines de traitement par monothérapie. : oui pertinente



• Question 4: si les nombres sont trop faibles , considérant que la population de monark sera probablement plus avancées dans l’évolution de l’infection VIH ..

• Les données de Monark, notamment l’évolution de la CV à chaque temps évalué permettent elles de répondre par excès aux questions 2 et 3 ?

• Question 5 :

• Considérant une durée maximale de traitement de 16 semaines (arrêt après accouchement, donc maximum 42 SA) dans l’essai Primeva ; les données de Monark permettent elles de confirmer le risque très faible de sélection de mutation de résistance prévu dans primeva ? : pas de données pour répondre

• Question 6 :

• Y a t il au vu des résultats de monark, en dehors des questions précédentes des raisons de penser que dans les conditions de l’essai PRIMEVA , l’utilisation de la monothérapie Lopinavir/r ne permet pas la réalisation de cet essai . : pas de raison de modifier notre choix de recruter < 30.000 copies



Question 7 : L’essai n’étant pas finalisé , y a t il des commentaires ou des remarques préalables du comité indépendant à transmettre au conseil scientifique d’en améliorer le contenu ?

: pas de situation similaire étudiée sur la résistance : faire systématiquement une étude de la résistance avant interruption et M1 après ..


1ère étape

Inclusion : 75 patientes

50 monothérapie lopi/r25 (lopinavir/r+Combivir)

Analyse du critère principal CV < 200 cp/ml à S8,

si n > 39/50 (75%) et < 2 transmissions bras monothérapie

2ème étape

Inclusion de 75 nouvelles patientes

Les deux étapes des inclusions et du plan d’analyse


S? Accouchement > 38 SA

S12

S10 Modification du traitement Même traitement 36 SA : décisions modalités

d’accouchement

>200 cp/ml <200 cp/ml 34 SA

S8 Critère principal

S4 Evaluation 30 SA

S2 CV, dosages, tolérance

28 SA monothér28 -SA trithér

J0 Lopinavir/r Lopinavir/r +AZT+3TC

26 SA monothérapie26 -SA trithérapie

RANDOMISATION

J-14 Vérification critères d’inclusion + consentement

Avant 24 SA

Semaines de traitement Suivi de grossesse (SA)

Suivi des mères

Documents

P R I M E V A Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum : ANRS 135 EPF - Enquête