Essai ANRS 12 180 REFLATE TB

Essai ANRS 12 180 REFLATE TBEssai ANRS 12 180 REFLATE TB

Essai de phase II multicentrique comparant Essai de phase II multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de deux doses de l’efficacité et la tolérance de deux doses de

raltegravir à l’efavirenz en association avec du raltegravir à l’efavirenz en association avec du tenofovir et de la lamivudine dans le traitement tenofovir et de la lamivudine dans le traitement

des patients infectés par le VIH-1 naïfs des patients infectés par le VIH-1 naïfs d’antirétroviraux et recevant de la rifampicine d’antirétroviraux et recevant de la rifampicine

pour une tuberculosepour une tuberculose

Investigateurs coordonnateurs : Professeurs Jean-Michel MOLINA (France) et Béatriz GRINSZTEJN (Brésil) avec Dr Valdiléa G Veloso et Dr Nathalie de Castro

Reflate TB : Historique de l’étude

• Coopération SMIT Saint-Louis- Brésil

(Stagiaires, séminaires de coopération)

• Réunion pour discussions de projets de

recherche clinique/VIH en partenariat entre le

Brésil et l’ANRS (site Brésil, B. Larouzé)

• Grande préoccupation des cliniciens sur la

prise en charge des co-infectés VIH-TB

Reflate TB : Justification de l’étude

• Environ 1/3 des personnes infectées par le VIH dans le

monde sont co-infectées par TB

• TB : 1/3 des décès liés au SIDA dans le monde

• Endémie TB Brésilienne : – 15ème rang mondial : 60/100 000 habitants

– 14% des patients atteints de TB testés sont VIH+

– Rio de Janeiro : 2 à 2,5 x incidence nationale, 1ère IO

• Recommandations OMS 2010 : EFV option de choix (forte

recommandation, haute qualité d’évidence)

• Recommandations programme national Brésilien :

AZT ou TDF (anémie) + 3TC + EFV 600mg


• Proposer des alternatives à EFV car :

– Tolérance de l’EFV imparfaite: 40% de SNC, 10% de

rash, hépatites

– Inactif en cas de résistance aux NNRTIs (résistance

primaire, utilisation de NVP en PTMF)

– Contre-indication de l’EFV au premier trimestre de

grossesse

• Les inhibiteurs de protéase : contre-indiqués avec la

rifampicine et peu de disponibilité de la rifabutine

• Envisager l’utilisation d’antirétroviraux n’ayant pas ou peu

d’interactions avec la rifampicine : les anti-intégrases


STARTMRK : Efficacité immuno-virologique à S48

• Augmentation significative du taux de CD4+ avec RAL vs EFV (+189 vs +163 cells/mm3; Δ 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47)

Lennox J, et al. Lancet 2009

0

20

40

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80

100

0 16 32 48Weeks

Pa

tie

nts

wit

h H

IV R

NA

<

50

co

pie

s/m

L,

%

2 4 8 12 24 40

86%

82%

RAL, n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV, n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281

Raltegravir

Efavirenz

Δ (95% CI): 4 (-2, 10)P < .001 for noninferiority

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Raltegravir

Efavirenz

Δ (95% CI): 4 (-2, 10)P < .001 for noninferiority


STARTMRK : Tolérance à S48

• Effets secondaires modérés/sévères plus fréquent dans le groupe

EFV vs RAL (32% vs 16%; p < 0.001)

• Evènements indésirables graves chez 10% des patients dans chacun

des groupes

• Moins de troubles du système nerveux central à S8 avec RAL vs EFV

(10.3% vs 17.7%, p = 0.015)

• Tolérance biologique similaire avec 2% des patients ayant des

élévations des transaminases de grade 3 ou 4 dans les deux bras

Lennox J, et al. Lancet 2009


Interaction du raltégravir avec la rifampicine (Wenning AAC 2009)

• Metabolisme majoritairement via glucuroconjugaison (UGT1A1) qui peut être induit par la rifampicine

• Une double dose de RAL (800 mg x 2/j) compense l’AUC mais pas la C12h (47% des concentrations observées avec 400 mg de RAL sans rifampicine)

QDMRK: Ctrough and % with HIV RNA <50 cp/mL

GM C12hr (nM) GM C24hr (nM)

Overall Responses: 400 mg BID – 92% 800 mg QD – 87%

In 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest Ctrough quartileIn 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest Ctrough quartile

RangeMedian

RangeMedian

Eron J, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 150LB.


Reflate TB : Proposition de l’étude

• Proposition d’un essai de Phase II– Comparer 2 doses de raltegravir pour tenir

compte des incertitudes sur l’interaction avec la rifampicine

– 3 groupes : « comparaison » au traitement de référence

• Fourniture des ARV pendant la durée de l’essai (48 semaines)– Merck &Co : raltegravir– Gilead : tenofovir

• Schéma de l’étude

§TB : tuberculose

*raltégravir 800 mg jusqu’à S24

**la posologie du raltégravir 800 mg doit être diminuée à 400 mg, 1 mois après l’arrêt de la rifampicine

Schéma de l’essaiSchéma de l’essai

R

S-8/S-4 S0 S24 S48

Efavirenz

Raltegravir 400 mg

Raltegravir 800 mg* Raltegravir 400 mg**

Critère de jugement principal Fin de l’essai

Diagnostic de TB§

Reflate TB : Objectif principalObjectif principal

Evaluer l’efficacité antivirale

de deux posologies de raltégravir

par rapport à l’éfavirenz

chez des patients recevant un traitement par rifampicine.

• Le critère de jugement principal est la proportion de patients en succès à S24

• Le succès est défini à l’aide de l’algorithme « TLOVR » de la FDA :– Une charge virale VIH plasmatique inférieure à 50

copies/ml à S20, confirmée à S24– L’absence d’arrêt définitif de l’éfavirenz, du

raltégravir ou de la rifampicine – L’absence de décès– La poursuite du suivi jusqu’à S24

Critère de jugement principalCritère de jugement principal

Objectifs secondairesObjectifs secondaires

– Evaluer le succès virologique au seuil de 50 cp/mL à S48

– Evaluer la charge virale plasmatique et cellulaire de S0-48

– Comparer l’émergence de résistances génotypiques

– Comparer l’évolution du taux de lymphocytes CD4 S0-48

– Analyser la progression de l’infection par le VIH ou le décès

– Comparer la tolérance du traitement

– Comparer les taux de succès du traitement de la

tuberculose

Objectifs des sous-étudesObjectifs des sous-études

• Etudier les interactions pharmacocinétiques entre le raltégravir à la dose soit de 400 mg deux fois par jour, soit de 800 mg deux fois par jour et la rifampicine

• Evaluer l’incidence du syndrome de reconstitution immunologique (IRIS) et identifier d’éventuels facteurs prédictifs de l’IRIS

• Evaluer la relation entre le polymorphisme génétique et les concentrations plasmatiques des médicaments antirétroviraux ou anti-tuberculeux, la réponse virologique et les effets indésirables

• Signature de consentement éclairé

• Patient adulte (âgé d’au moins 18 ans)

• Charge virale VIH-1 > 1000 copies/ml

• Infection par le VIH-1 confirmée

• Patient :

– naïf d’antirétroviraux

– ou ayant reçu un traitement < 3 mois (névirapine en prévention de la transmission materno-fœtale)

• Tuberculose probable ou confirmée (critères de l’OMS)

• Pas de critère sur le taux de lymphocytes CD4

Critères d’inclusionCritères d’inclusion

• Infection par le VIH-2

• Grossesse en cours ou projet de grossesse dans

l’année

• ALAT > 2,5 N, bilirubine > 5 N, lipase >3 N

• Clairance de la créatinine < 60 ml/min (Cockroft).

• Pathologie psychiatrique

• Traitement par Phénytoïne ou Phénobarbital (interaction

UGT1A1)

• Un antécédent de TB résistant à la Rifampicine

Critères d’exclusionCritères d’exclusion

• Le schéma d’étude consiste en 3 groupes parallèles.

• Nous souhaitons conclure que la proportion de réponse

virologique à S24 est au moins 70%, avec une puissance

de 80%

• 50 patients par bras avec < 9 échecs

• Nombre total de patients : 150 patients

• La randomisation est stratifiée sur le pays de traitement

(France ou Brésil)

Hypothèse et nombre de sujetsHypothèse et nombre de sujets

Tableau récapitulatif du suivi des patientsTableau récapitulatif du suivi des patients

S-4/ S-2

S0

S2 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S32 S40 S48

Pré-inclusion

Début ARV

Inclusion

Signature du consentement

X

Sérologie du VIH1 X Recherche de BAAR et cultures

X2 Dates à définir par le

médecin3 X Dates à définir par le médecin3

Radiographie pulmonaire

X2 Dates à définir par le

médecin3 X Dates à définir par le médecin3

Examen clinique X X X X X X X X X X X X Evaluation biologique4 X X X X X X X X X X X X Evaluation metabolique5 X X X X β HCG urinaire X X X X X X X X X X X Lymphocytes CD4 X X X X X X X X X X X ARN VIH-1 plasmatique6 X X X X X X6 X6 X6 X6 X6 X6 X6 Génotype de résistance du VIH7

X7 X7 X7 X7 X7 X7 X7 X7

Sérologies Hepatites8 X Plasmathèque9 X X X X X X X X X X X Sang total10 X X Observance11 X X X X X X X X X

Reflate TB : Les Etapes

• Premiers contacts: Juin 2007

• Dépôt appel d’offres ANRS: Septembre 2007

• Acceptation de l’ANRS: Mars 2008

• Autorisation de l’AFSSAPS: Décembre 2008

• Clinical trials.gov: Janvier 2009

• Premier patient en France: Juillet 2009

• Premier patient au Brésil: Février 2010

Documents

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