Vol. 65, n° 4, 2004 Congrès de la SFE – Reims 2004

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CO-SÉCRÉTION DE CORTISOL ET D’ANDROGÈNES PAR UN ADÉNOME CORTICOSURRÉNALIEN DÉPENDANT DE L’ALIMENTATION P202A. Vaidie(1), St. Crépin-Hemon(1), E. Louiset(2), H. Duyme(1), C. Duparc(2), H. Lefebvre(2), S. Arlot(1)

(1) Service d’Endocrinologie, Maladies Métaboliques, hôpital Sud 80054 Amiens Cedex 1.

(2) Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, Inserm U413, Ifrmp 23, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex.

Une patiente de 42 ans est hospitalisée pour un syn-drome de Cushing. Ses antécédents comportent desfractures humérale gauche et péronière droite, unethrombophlébite cérébrale du sinus latéral gauche, uneaménorrhée depuis 5 ans et une hypertension artérielled’apparition récente. Les explorations initiales montrentune kaliémie et une glycémie normales, des taux plas-matiques d’androgènes normaux, un cortisol libre uri-naire des 24 h à 5 fois la normale et un tauxplasmatique d’ACTH < 10 pg/ml sur tout le nycthémèreorientant vers un syndrome de Cushing ACTH-indépen-dant. Les cortisolémies pré-prandiales sont constam-ment < 5 μg/dl alors que les post-prandiales atteignent20 à 40 μg/dl. Le scanner abdominal révèle un volumi-neux nodule surrénalien gauche hétérogène de43X40 mm. La scintigraphie au noriodocholestérol meten évidence une fixation concordante avec extinction dela surrénale controlatérale. Les explorations sontcomplétées par des tests de stimulation physiologiqueset pharmacologiques dans le but de détecter d’éven-tuels récepteurs surrénaliens illicites (1). Seul le repastest élève significativement les taux circulants de corti-sol, de testostérone, de sulfate de DHEA et de delta 4androstènedione, les taux d’androgènes restant toute-fois dans les valeurs normales. Le diagnostic retenu estcelui d’un hypercortisolisme dépendant de l’alimenta-tion. Après échec d’un traitement par l’octréotide, l’hy-percortisolisme est bien freiné par 600 mg par jour dekétoconazole. L’exérèse chirurgicale de la lésion surré-nalienne est ensuite réalisée. Elle est suivie d’une insuf-

fisance surrénalienne témoignant de la guérison del’hypercortisolisme. L’examen anatomo-pathologiqueconclut au diagnostic d’adénome surrénalien. La pré-sence au sein de la surrénale saine péri-tumorale de no-dules infra-centimétriques permet néanmoins d’évoquerune possible hyperplasie nodulaire. Des fragments de latumeur et de la surrénale péri-tumorale sont recueillislors de l’ablation chirurgicale de la lésion puis étudiés invitro. Le gastric inhibitory polypeptide (GIP) stimule laproduction de cortisol par les cellules tumorales enculture de façon dose-dépendante alors qu’il est sanseffet sur l’activité sécrétoire des cellules péri-tumorales.Le sulfate de DHEA et la testostérone sont indétectablesdans le milieu de culture. L’administration de GIP (10-7 M) à des fragments tumoraux en périfusion est suivied’une augmentation transitoire de la sécrétion de corti-sol atteignant +302 % du taux sécrétoire de base. L’in-cubation des cellules tumorales en culture avecdifférentes hormones gastro-intestinales telles que leglucagon-like peptide 1, la neurotensine et la cholécys-tokinine n’entraîne aucune modification significative dela production de cortisol. Enfin, l’effet stimulant du GIPsur la sécrétion de cortisol par les cellules tumorales estbloqué par un inhibiteur de la protéine kinase A, le H-89. L’ensemble de ces résultats permet de conclure audiagnostic d’adénome surrénalien sensible au GIP. La sé-crétion tumorale d’androgènes sous la dépendance duGIP évoquée devant les données cliniques n’a pu êtreconfirmée in vitro.(1) Lacroix et al., Endocr Rev., 2001 ; 22 : 75-110.

LA SÉCRÉTION DES ANDROGÈNES PAR LES ADÉNOMES CORTISOLIQUES BÉNINS DE LA SURRÉNALE EST SOUS-ESTIMÉE P203P. Kamenicky(1), L. Houdoin(1), S. Salenave(1), St. Droupy(1), J. Young(1), Ph. Chanson(1)

(1) Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, CHU de Bicêtre.

(2) Service d’Urologie, CHU de Bicêtre.

Classiquement, les adénomes cortisoliques bénins ne se-crètent que du cortisol, alors que, à l’inverse, la sécré-tion mixte de cortisol et d’androgènes surrénaliens signeune probable malignité. Constatant que les concentra-tions plasmatiques d’androgènes surrénaliens, au lieud’être freinées (du fait de la suppression de l’ACTH) res-taient détectables, nous avons évalué le caractère« pur » ou non de la sécrétion de cortisol dans une séried’adénomes cortisoliques bénins de la surrénale.

Nous avons rétrospectivement analysé les donnéesbiologiques de 13 patients (11F, 2H) de 40 ± 16 ans (mé-diane ± DS), hospitalisés dans le Service d’Endocrinologieet des maladies de la Reproduction de CHU de Bicêtre de1995 à 2003, ayant un syndrome de Cushing (SC)ACTH-indépendant. 9 patients présentaient un phéno-type classiques du SC. L’hypercorticisme a été confirmépar la rupture du cycle nycthéméral du cortisol (F) (corti-solémie à minuit : de 4,1 à 28,9 μg/dl, l’augmentation de

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l’excrétion urinaire du cortisol (FLU de 24 à 1 210 μg/24 h)et le freinage de la sécrétion d’ACTH (médiane ± DS àl’état basal : 2,0 ± 2,2 pg/ml), non stimulable par 100 μgde CRH (médiane du pic ± DS : 4,0 ± 8,9 pg/ml). Une tu-meur surrénalienne unilatérale (4,0 ± 1,1 cm de grand axe)était visualisée au scanner chez tous les patients sauf deux,qui présentaient une image bilatérale. À l’histologie défini-tive après surrénalectomie les adénomes présentaienttoutes les caractéristiques d’un adénome cortisolique bénin(score de Weiss 1-2). En postopératoire, tous les patientsavaient une insuffisance corticotrope transitoire (F 8 h : 1,3± 3,9 μg/dl, FLU : 5,0 ± 7,4 μg/24 h). Le suivi à long termea confirmé la bénignité de la lésion.La concentration plasmatique de SDHEA préopératoireétait détectable chez tous les patients (femmes : de 26à 1 863 ng/ml, hommes : de 238 à 1 223 ng/ml), elleétait inférieure à la normale chez 9 et normale chez4 patients. En postopératoire, les concentrations de SD-HEA se sont effondrées (femmes : de 20 à 120 ng/ml,hommes : de 20 à 60 ng/ml, p = 0,0007) et le sont res-

tées jusqu’à récupération de la fonction corticotrope.Chez les femmes, une diminution de la concentrationde testostérone (de 0,30 ± 0,24 à 0,05 ± 0,01 ng/ml,p = 0,002) et de delta 4 androsténedione (de 0,58± 0,57 à 0,25 ± 0,08 ng/ml, p = 0,003) a aussi été ob-servée. La concentration des précurseurs a égalementbaissé (DOC 32 ± 44 ng/ml vs 109 ± 82ng/ml, composéS 0,10 ± 1,33 ng/ml vs 0,84 ± 1,89 ng/ml, 17 OH pro-gestérone 0,14 ± 0,23 ng/ml vs 0,59 ± 1,35 ng/ml) maisde façon non significative.Conclusion : Cette étude montre que la sécrétion hor-monale des adénomes cortisoliques bénins, dits « purs »est en fait le plus souvent mixte. Une production modé-rée d’androgènes ne peut donc pas être considéréecomme un marqueur de malignité. Le mécanisme decette sécrétion mixte (adénomes développés aux dépensde la zone fasciculée mais capables de produire des an-drogènes ? ou adénome développés aux dépens deszones fasciculée et réticulée ?) est inconnu et justifie desétudes complémentaires.

EFFET DE LA VASOPRESSINE SUR LA SÉCRÉTION DES ADÉNOMES CORTISOLIQUES. ÉTUDE PROSPECTIVE FONCTIONNELLE ET MOLÉCULAIRE P204M. Joubert(1), H. Lefebvre(2), A. Benhaim(3), H. Mittre(3), M.-L. Kottler(3), V. Rohmer(4), B. Charbonnel(5),A. Tabarin(6), J. Mahoudeau(1), Y. Reznik(1)

(1) Service d’Endocrinologie du CHU de Caen.

(2) Service d’Endocrinologie du CHU de Rouen.

(3) Sépartement de Génétique et Reproduction du CHU de Caen.

(4) Service d’Endocrinologie du CHU d’Angers.

(5) Service d’Endocrinologie du CHU de Nantes.

(6) Service d’Endocrinologie du CHU de Bordeaux.

Introduction : Dans la dernière décennie, plusieurs pu-blications ont rapporté des cas de syndrome de Cushing(SC) clinique ou infra-clinique, par tumeur surrénalienneuni- ou bilatérale anormalement sensible aux analoguesde l’arginine vasopressine (AVP). Cependant, il n’a ja-mais été clairement démontré la surexpression des ré-cepteurs vasopressinergiques dans ces tumeurs. Le butde notre étude était (i) de déterminer la fréquence desréponses fonctionnelles -in vivo et in vitro- de ces tu-meurs à la vasopressine, (ii) d’analyser in vitro leur profilde sécrétion de cortisol en réponse à des concentrationscroissantes d’AVP et (iii) de rechercher une corrélationentre ces données fonctionnelles et la quantificationmoléculaire des récepteurs de l’AVP.

Méthode : (i) 26 patients âgés de 24 à 76 ans ont étéinclus dans cette étude : 20 SC infra clinique par adé-nome surrénalien unilatéral (groupe A) et 6 SC patent(groupe B) parmi lesquels 3 adénomes unilatéraux et 3hyperplasies macro nodulaires bilatérales des surrénales(HMNBS). 6 adultes volontaires sains contrôles âgés de25 à 65 ans ont également été inclus (groupe C). (ii)

Etude in vivo : la réponse du cortisol à 1 mg i.v. de ter-lipressine (un précurseur de l’AVP) a été étudiée cheztous les sujets, après freinage corticotrope par la dexa-méthasone 8 mg/j pendant 2 jours pour les groupes Aet C. (iii) Étude fonctionnelle in vitro : les cellules surré-naliennes dispersées en culture primaire de 6/20 tu-meurs du groupe A, 3/6 tumeurs du groupe B et desurrénale normale ont été stimulées par l’AVP 10-7 M.Pour plusieurs tumeurs et surrénales normales, desconcentrations croissantes d’AVP ont été testées. (iv)Etude moléculaire : la PCR quantitative en temps réeldes récepteurs (R) V1, V2 et V3 a été réalisée pour13/20 tumeurs du groupe A, 6/6 du groupe B et 5 sur-rénales normales.

Résultats : (i) In vivo, la terlipressine stimule la sécrétionde cortisol au-dessus de 150 % du taux de base chez13/20 sujets du groupe A (moyenne 283 %), 2/3 HM-NBS (moyenne 221 %) et 0/3 adénomes unilatéraux dugroupe B et 0/6 sujets du groupe C. (ii) In vitro, l’AVPstimule la sécrétion de cortisol des tumeurs des groupesA et B sans différence significative avec la stimulation