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raux ou liés à l’infiltration de l’hypophyse les plus précoces sont :céphalées, asthénie, troubles du champ visuel. Dans la plupart descas, l’axe corticotrope est le premier touché, suivi de l’axe thyréo-trope et gonadotrope. L’IRM hypophysaire peut montrer des imagesévocatrices : augmentation de taille de l’hypophyse et extensionsupra-sellaire médiane mais dans certains cas, les images observéessont à la limite de la normale. Les atteintes de la post-hypophysesont rares : le seul cas a été rapporté par Dillard dans un cancer deprostate métastatique. Ces deux observations confirment la possi-bilité d’une atteinte de la post-hypophyse sous ipilimumab.Pour certains auteurs, le développement d’effets secondaires auto-immuns sous ipilimumab serait un critère de bon pronostic. Dansnotre cas, on a assisté à une régression spectaculaire des lésionssecondaires après les quatre cures.Conclusion.— Nous rapportons le premier cas de diabète insipidesous ipilimumab dans le traitement du mélanome métastatique etinsistons sur le dépistage des troubles hypophysaires.Déclaration d’intérêt.— Aucun.� Iconographie disponible sur CD et Internet.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.300

P132Synergie d’associationipilimumab/radiothérapie, unexemple d’effet abscopal�

J. Roux a,∗, C. Pages a, C. Comte a, B. Mbarek b, P. Schneider a,I. Madelaine c, M. Battistella d, S. Mourah b, M. Bagot a, C. Lebbe a

a Dermatologie, Franceb Hôpital Saint-Louis, Paris, Francec Pharmacie, Franced Anatomopathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Effet abscopal ; Ipilimumab ; MélanomeIntroduction.— L’ipilimumab, Ac anti CTLA4, est le premier traite-ment à avoir montré une amélioration de la survie globale chez lespatients atteints de mélanome métastatique. Les réponses obser-vées surviennent tardivement, en moyenne trois mois après le débutdu traitement mais sont en règle durables. Nous rapportons le casd’une patiente traitée par ipilimumab ayant présenté une réponseexceptionnellement tardive potentialisée par la radiothérapie.Observations.— Une patiente de 64 ans était suivie pour un méla-nome acro-lentigineux du pied droit (Breslow 1,76 mm, ulcéré)opéré en 2000. En 2012, apparaissaient des nodules sous cutanésdu membre inférieur droit justifiant un traitement par dacarba-zine (BRAF sauvage). Le bilan d’évaluation après 3 cycles mettaiten évidence une progression au niveau cutané et ganglionnaire. Uneinclusion dans le protocole BMS069 (ipilimumab 3 versus 10 mg/kg ;4 perfusions espacées de 3 semaines) était alors proposée. La surve-nue d’une hypophysite grade 3 à la semaine S10 motivait la sortie duprotocole sans réalisation de la quatrième perfusion. Une réponsepartielle était notée à S12, puis une stabilité à S16. À S20 et S24,une nouvelle progression des cibles cutanées et ganglionnaires étaitobjectivée. À S30 et S32, une irradiation à visée hémostatique étaiteffectuée au niveau d’une localisation de la vulve (4 et 6 Gy) et de lacheville (4 Gy). À partir de S36 (M9), en l’absence de traitement sys-témique depuis S9, on notait une réponse partielle majeure sur lescibles cutanées et ganglionnaires non irradiées. La patiente resteen réponse partielle avec un recul de 1 an.Discussion.— Les réponses à l’ipilimumab ont une double parti-cularité : leur délai de survenue tardif (S12ou au delà) et leurcinétique originale pouvant inclure l’apparition de nouvelles lésionsou l’augmentation de volume des lésions cibles. La réponse obser-vée ici est particulière par sa cinétique en deux temps, réponse àS12 puis à nouveau à S36 après une progression suite à une irradia-tion de 2 lésions cutanées. Cette cinétique suggère un effet abscopalde la radiothérapie, phénomène exceptionnellement rapporté. Il

est défini comme une réponse systémique à une irradiation locali-sée. En effet, la radiothérapie accroît la présentation d’antigènespar les cellules myéloïdes et ainsi la stimulation des lymphocytes Tce qui pourrait potentialiser l’efficacité de l’ipilimumab.Conclusion.— L’ipilimumab est actuellement indiqué en monothéra-pie en seconde ligne pour le traitement du mélanome métastatique.Des essais d’association sont actuellement en cours. L’effet absco-pal de la radiothérapie suggère une potentialisation entre ces2 traitements.Déclaration d’intérêt.— Aucun.� Iconographie disponible sur CD et Internet.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.301

P133Patients avec mélanome métastatiquelongs répondeurs à l’ipilimumabM. Fort a,∗, P. Schneider a, C. Pagès a, J. Roux a, N. Madjlessi a,M. Viguier a, N. Basset-Seguin a, E. De Kerviler b, M. Bagot a,C. Lebbe a

a Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, Franceb Radiologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Ipilimumab ; Longs survivants ; MélanomemétastatiqueIntroduction.— L’ipilimumab, anticorps monoclonal anti CTLA-4(cytotoxic T-lymphoyte associated antigen 4) est le premier trai-tement à avoir montré une augmentation de la survie des patientsavec mélanome métastatique. Nous étudions les longs survivants à3 ans chez ces patients traités dans notre centre.Patients et méthodes.— Soixante-quinze patients avec mélanomemétastatique ont recu l’ipilimumab en seconde ligne ou plus entre2006 et 2010 lors d’essais thérapeutiques ou d’ATU à des doses de0,3 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 12 semaines,certains pouvant recevoir un traitement d’entretien. Un traitementde réinduction était possible s’ils progressaient secondairement àune réponse.Résultats.— Huit patients (10,6 %) étaient survivants à 3 ans aprèsle traitement par ipilimumab : un patient stade IV M1a, un M1bet 6 M1c dont un avec métastases cérébrales actives indemne deradiothérapie. Un patient était BRAF muté.Les profils de réponse à la semaine 12 étaient divers : quatreréponses partielles, une réponse complète, un patient stable, uneréponse dissociée et une progression. Quatre patients progressaientaprès induction sous la forme de métastases viscérales ou ganglion-naire. Trois ont été réinduits à 1 an et 10 mois, 2 ans et 3 ans avecréponse ; le quatrième a développé une adénopathie isolée traitéechirurgicalement.Seul 1 patient développait une toxicité grade 3 digestive àl’induction, les autres présentaient des toxicités grade 1 ou 2. Lespatients réinduits ne développaient pas de toxicité sévère, ils pré-sentaient les mêmes toxicités qu’à l’induction. Nous notons le casd’un patient qui développait un lymphome centrofolliculaire gan-glionnaire 15 mois après son traitement de réinduction.Discussion.— Nos données confirment l’existence de longs survivantssous ipilimumab ; notre pourcentage de 10 % est inférieur à ceuxde l’essai 025 colligeant les patients traités dans les phases II paripilimumab à des doses de 0,3 à 10 mg/kg. Ceci est probablement liéà l’hétérogénéité des doses et schémas administrés à nos patients.Les longs répondeurs comprennent des patients multitraités avecdes stades avancés et ayant une mutation BRAF.Dans notre étude, tous les patients réinduits avaient une bonneréponse, ce qui n’est pas le cas dans les séries de grands effectifs.Seul un patient présentait une toxicité de grade 3, ce qui suggère lapossibilité de réponses prolongées sans toxicité grave. Les patientsréinduits n’avaient pas de toxicités plus sévères.

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Conclusion.— L’ipilimumab est le premier traitement permettantl’existence de longs survivants à 3 ans avec un plateau de la survieà cette date d’après une étude récente. Notre expérience montreque long répondeur n’est cependant pas synonyme de guérison : lesrechutes sont possibles, potentiellement accessibles à un traite-ment de réinduction.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.302

P134Vitiligo induit par traitementanti-PD-1 : un signe associé à laréponse antitumorale ?L. Boussemart a,∗, C. Hua b, C. Mateus b, E. Routier b,H. Cazenave b, G. Sebille b, M. Thomas b, R. Viollet b, S. Roy b,G. Tomasic b, C. Robert b

a Dermatologie, Villejuif, Franceb Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Immunothérapie ; Lambrolizumab ; VitiligoIntroduction.— L’interaction entre PDL-1, pouvant être exprimé parles cellules cancéreuses, et le récepteur PD-1 présent à la surfacedes lymphocytes T, induit une inactivation de ces derniers, limitantl’immunosurveillance antitumorale. Le lambrolizumab est un anti-corps monoclonal anti-PD-1 ayant une activité immunostimulante etayant démontré une activité anti-tumorale très prometteuse chezles patients atteints de mélanome métastatique avec des réponsesobjectives durables dans près de 40 % des cas. Les effets secondairesimmunologiques sévères sont moins fréquents qu’avec l’ipilimumab(12 % des cas). Des vitiligos sont rapportés chez 9 % des patients.Patients et méthodes.— Nous avons étudié de facon prospectivetoutes les manifestations cutanées des 18 patients ayant débuté untraitement par lambrolizumab dans le cadre de l’essai de phase IMK-3475-001 dans notre institut entre 2011 et 2013, afin de déter-miner le type, la fréquence, et l’évolution des effets secondairescutanés. Les patients ont été photographiés de facon systématiqueavant et au cours du traitement, une observation dermatologiquetype détaillée a été remplie avant le traitement et à chaque visite,des biopsies séquentielles ont été réalisées avant et au cours dutraitement.Résultats.— Notre cohorte était constituée de 10 femmes et8 hommes. Quatre patients sur 18 (22 %) ont développé un vitiligo.Nous avons aussi observé la survenue d’eczématides (22 %), de rashmaculo-papuleux (11 %) et d’un lichen (5 %). Les vitiligos ont débutéentre les 3e et 11e injections et étaient d’étendue variable (3 à 90 %de la surface corporelle atteinte). L’un d’eux a précédé une réponsecomplète, deux des réponses partielles à —70 %, et le dernier a étéobservé lors de la première évaluation à —16 %, mais nous ne dispo-sons pas encore des résultats des évaluations à venir. Aucun des cinqpatients ayant progressé sous traitement n’a développé de vitiligo.Discussion.— Il n’est pas rare de voir apparaître un vitiligo au coursde l’évolution d’un mélanome, que le traitement soit efficace oupas, mais comme il correspond à une auto-immunité vis-à-vis desmélanocytes, ce phénomène est particulièrement intéressant à étu-dier dans le contexte d’une immunothérapie contre le mélanome.Les trois cas pour lesquels nous avons assez de recul ont précédéune réponse partielle ou complète. Notre forte incidence de vitiligo(22 % vs 9 % dans l’étude officielle plus large de 135 patients) pour-rait s’expliquer par le fait que les médecins qui suivent les patientsdans notre institut sont dermatologues et donc plus sensibilisés àl’examen cutané que les oncologues.Conclusion.— Il semblerait que l’apparition d’un vitiligo sous trai-tement anti-PD-1 soit corrélée à un meilleur taux de réponsetumorale. Ces premières observations restent à confirmer à plusgrande échelle et à plus long terme.

Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.303

P135Encéphalite limbique chez un patientsous nilotinib pour un mélanomemétastatique : iatrogène ouparanéoplasique ?A.-S. Darrigade a,∗, M. Beylot Barry a, A.-C. Wielaneck b,M. Molimard c, M.-S. Doutre a, J. Stokkermans a, A. Pham Ledard a

a Dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, Franceb Neurologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, Francec Pharmacologie clinique, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Encéphalite ; Inhibiteur de tyrosine kinases ; MélanomeIntroduction.— Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont parfoisproposés dans le mélanome chez des patients porteurs de muta-tions de l’oncogène c-kit. Nous rapportons un cas d’encéphalitelimbique, chez un patient traité pour un mélanome métastatique,récidivante lors de l’introduction successive de 2 ITK : le nilotinibpuis l’imatinib.Observations.— Un homme de 78 ans a été traité par nilotinib entroisième ligne pour un mélanome acro-lentigineux avec amplifica-tion de c-kit, métastatique au niveau pulmonaire et cutané. Aprèsun mois de traitement, celui-ci était interrompu pour une cytolysehépatique et une anxiété majeure, permettant une résolution dessymptômes, puis une reprise à demi-dose. Peu après, il était hos-pitalisé pour une agitation psychomotrice, un délire de persécutionet une tentative de suicide. L’examen neurologique était normal.La ponction lombaire ne montrait qu’une protéinorachie. L’IRMcérébrale évoquait une encéphalite limbique atypique. Les bilansauto-immun et infectieux étaient négatifs. Devant l’imputabilitéimportante du nilotinib, le traitement était arrêté. Devant uneprogression tumorale, nous avons introduit l’imatinib à demi-dose(400 mg) pendant un mois avec bonne tolérance puis doublé la dose.Deux jours après, le patient agressait sa conjointe. Le bilan réaliséétait identique au premier. L’imatinib était suspendu puis repris àdemi-dose sans récidive. Le dosage de l’imatinib résiduelle étantélevé (4115 ng/ml), il était poursuivi à ¼ de dose jusqu’à progres-sion tumorale.Discussion.— Les effets indésirables principaux des ITK sont cutanés,intestinaux et biologiques. Des effets psychiatriques sont connusmais aucun cas d’encéphalite limbique n’a été imputé à un ITK.L’encéphalite limbique peut être paranéoplasique par une réac-tion immunitaire qui cible des antigènes communs entre la tumeuret le tissu neuronal, induisant une réaction cytotoxique. Dansle mélanome métastatique, un cas a été rapporté récemment.Dans notre cas, l’imputabilité intrinsèque surtout chronologiquedes ITK suggère une participation iatrogène. Les signes cliniquesétaient réversibles à l’arrêt du traitement, puis dose-dépendants.Le traitement pourrait avoir favorisé une exposition antigéniquetumorale, déclenchant la réaction immunitaire à l’origine dessignes d’encéphalite limbique.Conclusion.— Nous rapportons un cas d’encéphalite limbiquechez un patient traité pour un mélanome métastatique par ITK.Devant des signes psychiatriques dans ce contexte, le diagnosticd’encéphalite limbique doit être évoqué après élimination d’unemétastase cérébrale.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.304