PHARMACOLOGIE,DES,, NOUVEAUX,ANTIRETROVIRAUX, - SOLAS.pdfPHARMACOLOGIE,DES,, NOUVEAUX,ANTIRETROVIRAUX,, Dr#Caroline#SOLAS## # Laboratoire#de#Pharmacociné7que#etToxicologie# CRCMInserm#UMR1068,#CNRS#UMR7258,#Aix#Marseille#Université##

PHARMACOLOGIE DES

NOUVEAUX ANTIRETROVIRAUX

Dr Caroline SOLAS

Laboratoire de Pharmacociné7que et Toxicologie CRCM Inserm UMR1068, CNRS UMR7258, Aix Marseille Université

AP-‐HM CHU Timone -‐ Marseille

Conflits d’intérêt

•  Gilead

•  Janssen

•  MSD

•  ViiV Healthcare

•  Viognier et Actualités Intérac7ons Médicamenteuses

•  Grenache avec un peu de : •  Fostemsavir •  Cabotegravir •  MK-‐8591

•  Syrah avec une pointe d’Immunothérapie par Ibalizumab

Dégustation 2018

Intérac7ons medicamenteuses

Rifampicine – Rifabu7ne

Profil des nouveaux INI

le meilleur

…de la CROI 2018 Interaction PK entre BIC bid et rifampicine

Custodio JM, CROI 2018, Abs. 36

Concentra;ons plasma moyenne (ET) de BIC, (ng/ml) Quo;ents inhibiteurs (QI) de BIC (phase 3) et extrapolés à l’interac;on avec RFP

(Phase 3, n = 1 193)

- 80 %

100

1 000

10 000

BIC/FTC/TAF qd BIC/FTC/TAF bid + RFP qd

0 4 8 12 16 20 24 Heures

paEC95 = 162 ng/ml

10

100

1 000

10 000

paCE95 = 162 ng/ml

BIC/FTC/TAF qd BIC/FTC/TAF bid + RFP qd

Patients susceptibles d’être en échec virologique

QI moyen : 16,1

QI moyen : 3,2

BIC/FTC/TAF qd [ref] BIC/FTC/TAF bid + RFP qd RMG (IC 90 %)

ASC0-24h (ng.h/ml) 115 000 (21) 45 600 (23) 39,5 (35,7 - 43,7)

Cmax (ng/ml) 8 530 (16) 4 560 (19) 53,2 (49,1 - 57,6)

Cmin (ng/ml) 3 070 (28) 608 (30) 19,7 (17,2 - 22,7)

–  æ 80 % de Cmin et æ 60 % ASC0-24h de BIC en association à RFP 600 mg qd –  Le QI estimé de BIC ne garantit pas l’obtention d’un succès virologique chez tous les patients :

l’association BIC/FTC/TAF et RFP n’est donc pas recommandée

84

Phase 1, open-label, parallel-design, multiple-dose, single-centre study in healthy subjects (n=26 each arm)

PK and VIROLOGICAL EFFICACY of DOLUTEGRAVIR (50 MG BID) CONTAINING REGIMEN in ASSOCIATION with RIF in HIV-‐INFECTED PATIENTS using DBS: ANRS-‐12313 NAMSAL SUB-‐STUDY IN CAMEROON

•  ANRS-‐12313 NAMSAL study (New An7retroviral and Monitoring Strategies in HIV-‐infected Adults in Low-‐income countries)

•  Non-‐inferior mul7center study evalua7ng DTG 50mg QD versus EFV 400mg QD containing regimen as first-‐line treatment in HIV-‐1 infected pa7ents from Cameroon

Ø  To assess the steady state pharmacokine;cs and efficacy of DTG 50mg BID containing regimen in associa;on with rifampin (600 mg QD) based TB treatment

Ø  To verify the good adherence of an;-‐TB drugs in same samples

Ø  Méthodes –  Dosage des ARV et Rifampicine sur DBS (dried blood spot) après extrac7on,

> 4 semaines après ini7a7on des ARV –  Correc7on des concentra7ons pour être exprimées en ng/ml de plasma –  Median DTG (C12h and C24h) et HIV-‐1 RNA (VL) levels (IQR)

Lé et al. 19th IWCPAT, Mai 2018, Bal9more -‐ USA

Résultats

Lé et al. 19th IWCPAT, Mai 2018, Bal9more -‐ USA

•  N= 12 pts dont 8 analysés (2 perdus de vue; 2 grossesse); 23 DBS (W12-‐24-‐48) •  W48: CVpl < 200 copies/ml chez 8/8 •  Concentra7ons des an7-‐TB validés, suggérant une bonne adhérence

BSV: between subject variability WSV: within subject variability

ü  Résultats concordants avec l’étude Inspiring

ü  L’importante variabilité des Cmin DTG confirme le respect de la double dose et l’u7lisa7on chez des pa7ents naïfs, sans résistance au DTG et observants

PHARMACOKINETICS of DOLUTEGRAVIR 100 MG QD with RIFAMPICIN

Boffito et al. 19th IWCPAT, Mai 2018, Bal9more -‐ USA

•  Evalua7on de la PK DTG 100 mg QD vs 50 mg QD +/-‐ Rifampicine (RIF)

•  N= 16 volontaires sains → 14 analysés (âge médian: 32 (22-‐55) ans; 64% homme)



50 mg QD 100 mg QD 50 mg QD + RIF 100 mg QD + RIF



•  æ de 76 % des Cmin DTG à 100 mg QD + RIF vs 50 mg QD •  Cmin DTG > 2-‐14 x CI90lpp in vitro = 64 ng/ml •  Mais Cmin DTG < 300 ng/ml chez la majorité des pa;ents

•  Pas de comparaison de 100 mg QD vs 50 mg bid + RIF •  Cmin DTG subop;males et << aux données rapportées à

50 mg bid + RIF de Lé et al. (médiane: 1,123 (IQR=820-‐1,746)) et Dooley et al. (CROI 2018)

le meilleur

…de IAC 2018

Moment du dosage n Moyenne géométrique, ng/ml (CV %) DTG avec RFP

S8 42 870 (118 %)

S24 23 964 (263 %)

DTG sans RFP (RFP stoppée à S24) S36 27 854 (208 %)

S48 26 881 (281 %)

•  Concentrations DTG 50 mg bid avec RFP et 50 mg qd sans RFP similaires •  Conclusion : DTG 50 mg bid + 2 INTI est efficace et bien toléré chez le patient

traité pour tuberculose avec RFP Dooley KE, IAC 2018, Abs. TUAB0206

Essai INSPIRING : DTG pour le traitement de la tuberculose – Résultats à S48 (2)

•  Tolérance DTG –  Evénement indésirable neuropsychiatrique : 7 % vs 14 % sous EFV –  Aucun arrêt pour événement indésirable –  Cytolyse hépatique (ALAT 5-10 LSN) = 1 (1 %) –  IRIS-BK = 4 (6 %) vs 9 % sous EFV

Concentra;on pré-‐dose DTG

126

Rifabu;n (RBT) Decreases Cabotegravir (CAB) Exposure Following Oral Co-‐administra;on

Ford et al. 19th IWCPAT, Mai 2018, Bal9more -‐ USA

•  Phase 1, n= 15 vol. sains

Ø  Pas d’impact significa7f sur l’exposi7on: co-‐administra;on possible ?

Period 1 Days 1-14

Period 2 Days 15-28 Follow-up

CAB 30 mg once daily for 14 days CAB 30 mg once daily + RBT 300 mg once daily for 14 days (10-14 days post dose)

INTÉRACTIONS MEDICAMENTEUSES RIFAMPICINE -‐ RIFABUTINE

RIFAMPICINE

Bictegravir !

Cabotegravir !

Elvitegravir/c !

Dolutegravir ü si 50 mg bid

Raltegravir bid ü Doravirine !

Rilpivirine !

INTÉRACTIONS MEDICAMENTEUSES RIFAMPICINE -‐ RIFABUTINE

RIFAMPICINE RIFABUTINE

Bictegravir ! !

Cabotegravir ! ü A confirmer, STP ?

Elvitegravir/c ! !

Dolutegravir ü si 50 mg bid

ü

Raltegravir bid ü ü

Doravirine ! ü STP ?

Rilpivirine ! ü ä 50 mg qd

RAL EVG/c DTG BIC CAB

Substrat UGT1A1

-‐ EVG: CYP3A4++ , UGT1A1/3, Pgp -‐ Cobi: CYP3A4++, CYP2D6

UGT1A1++ (85%) CYP3A4 BCRP, Pgp

UGT1A1 CYP3A4 ≈ 50/50 ?

UGT1A1/1A9++ (≈90%) CYP3A4 (<10%)

Inhibiteur Non

-‐ Cobi : CYP3A++, 2D6 (+/-‐), Pgp BCRP, OATP1B1/1B3, MATE-‐1

OCT2 OCT2, MATE1 OAT1/3

Inducteur Non -‐ EVG: CYP2C9/UGT Non Non Non

Profil IM Cible Cible et Inhibiteur Cible Cible Cible

Profil d’Interac/on médicamenteuse des INI

Profil d’intérac/on: BIC versus DTG et probablement CAB

•  An7coagulants, An7agrégants ü •  An7calciques ü sauf Vérapamil + BIC •  An7diabé7ques ü •  Analgésiques ü •  An7migraineux, An7parkinsoniens ü •  An7bio7ques ü hors an(-‐tuberculeux •  An7-‐VHC recommandés ü •  An7psycho7ques, NL, an7dépresseurs, anxioly7ques, séda7fs ü •  An7spasmodiques ü •  Bronchodilatateurs ü •  Béta-‐bloquants ü sauf Atenolol •  Contracep7fs oraux ü •  IPP, agents gastro-‐intes7naux ü sauf An9-‐acides (décalage de prise ou NR) •  Immunosuppresseurs ü sauf Ciclosporine + BIC •  Sta7nes ü •  Stéroïdes ü sauf Beta/Dexa-‐methasone + BIC …. Aren;on liste non exhaus;ve!!

•  Risque d’intérac7on avec An7tuberculeux, An7épilep7ques 1ère G, An7acides, certains an7calciques ou an7-‐arythmiques, an7cancéreux …

•  !! Phytothérapies, compléments alimentaires, vitamines …

hiv-‐druginterac9on.org

Cabotegravir

Fostemsavir

MK-‐8591

CABOTEGRAVIR + RILPIVIRINE en TRAITEMENT : LATTE-‐2 S96, phase 2b

Articles

www.thelancet.com Vol 390 September 23, 2017 1507

Kaposi’s sarcoma, one had pneumonia, and two had herpes simplex). No patient experienced disease progression to CDC Class C or death in the oral treatment group.

Grade 3 or more severe maintenance period treatment-emergent laboratory abnormalities occurred in 32 patients (28%) in the 4-week group, 21 (18%) in the 8-week group, and 12 (21%) in the oral treatment group. Grade 3 or more severe maintenance period treatment-emergent ALT elevations occurred in four (3%) patients in each of the 4-week and 8-week groups, and in three (5%) patients receiving oral treatment, largely attributable to acute hepatitis C infections. Among patients meeting pre-defined liver stopping criteria, possible drug-induced liver injury occurred in two patients (both treated with oral cabotegravir plus abacavir–lamivudine; one during the induction period [before randomisation], and one during the maintenance period). In both cases, liver chemistry abnormalities resolved following treatment discontinuation, and the patients remained clinically asymptomatic. Mean change from baseline was evaluated across all laboratory parameters, and no clinically significant differences were observed through 96 weeks.

At week 48, cabotegravir geometric mean trough concentrations (C0; 95% CI) were 2·58 μg/mL (2·4–2·8) for the 4-week group, 1·46 μg/mL (1·3–1·6) for the 8-week group, and 4·47 μg/mL (3·9–5·2) for the oral treatment group, which were 16 times, nine times, and 27 times greater than the in-vitro protein-adjusted 90% inhibitory concentration (PA-IC90) of 0·166 μg/mL against wild-type HIV-1. For rilpivirine, week 48 geometric mean C0 (95% CI) values were 94·64 ng/mL

(86·6–103·4) for the 4-week group and 64·48 ng/mL (60·0–69·3) for the 8-week group, which were eight times and five times greater than in-vitro PA-IC90 of 12 ng/mL against wild-type HIV-1. Accumulation of rilpivirine was observed through 24–48 weeks of dosing, with the lowest rilpivirine trough concentrations observed after initial intramuscular injections in both groups (figure 3). No relationship was observed between cabotegravir concentrations and virological non-response at week 48. In a post-hoc analysis of seven of the nine patients in the 8-week group with virological non-response at week 48 (FDA snapshot algorithm), rilpivirine trough concentrations at week 48 (or last available trough concentration before week 48) were in the lowest 25th quartile among all rilpivirine samples, whereas cabotegravir trough concentrations were distributed throughout the quartile ranges. Of the two patients in the 8-week group with protocol-defined virological failure during the maintenance period through week 48, one patient had non-quantifiable rilpivirine concentration 4 weeks post injection without treatment-emergent resistance; there was no clear correlation between cabotegravir or rilpivirine concentrations at the time of viral rebound with the other patient.

High levels of treatment satisfaction were observed across all treatment groups (figure 4). At week 96, patients reported very high levels of satisfaction across all three groups (4-week, 8-week, and oral treatment, via the HIVTSQ[s]), with 246 (97%) of 254 patients selecting a score of 5 or 6 on a 6-point satisfaction scale. A similar percentage of patients in each of the intramuscular groups

1

10

100

0·1

Mea

n plas

ma c

abot

egrav

ir con

cent

ration

(SD;

µg/m

L)

1 24 3228 4036164 44 481280 20Week number

A

100

1000

10

Mea

n plas

ma r

ilpivi

rine c

once

ntrat

ion (S

D; ng

/mL)

1 24 3228 4036164 44 481280 20Week number

BIntramuscular cabotegravir LA plus rilpivirine LA every 4 weeksIntramuscular cabotegravir LA plus rilpivirine LA every 8 weeksPA-IC90

10 mg orally Cτ30 mg orally Cτ

Intramuscular cabotegravir LA plus rilpivirine LA every 4 weeksIntramuscular cabotegravir LA plus rilpivirine LA every 8 weeksPA-IC90

25 mg orally Cτ

Figure 3: Arithmetic mean (SD) plasma concentration–time profiles following every 4 weeks and every 8 weeks administration of (A) cabotegravir LA and (B) rilpivirine LA through week 48Cτ=concentration at the end of dosing interval. LA=long-acting. PA-IC90=protein-adjusted 90% inhibitory concentration.

Margolis D. et al. Lancet 2017

94#

4# 2#

87#

0#13#

84#

2#14#

0#

20#

40#

60#

80#

100#

Virologic#success# Virologic#nonresponse# No#virologic#data#

HIV$1&RN

A&<50&c/mL,&%&

CAB#+#RPV#LA#Q8W#(n=115)#

CAB#+#RPV#LA#Q4W#(n=115)#

CAB#+#NRTIs#PO##(n=56)#

è Choix dose phase 3: CAB 400mg / RPV 600 mg Q4W

CAB RPV

le meilleur

…de IAC 2018

PK de population de CAB chez des sujets sains et patients VIH+ après VO et LA : CONFIRMATION DES DOSES de PHASE 3

•  11 970 concentrations plasmatiques de CAB chez 881 sujets sains (44 %) et patients VIH+ (56 %) (20 % femmes) dans 11 essais et 9 doses différentes de CAB (VO : 5, 10, 30 et 60 mg qd et LA IM : 100, 200, 400 et 600 mg)

Simula;on PK plasma de CAB (μg/ml) en 1 IM mensuelle (400 mg/2 ml)

Simula;on PK plasm a de CAB (μg/ml) en 1 IM tous les 2 mois (600 mg/3 ml)

•  Cmin = 1,35 µg/ml (moyenne géométrique) après CAB 10 mg qd VO (8 x PA-IC90)

•  0,664 µg/ml = 4 x PA-IC90 •  0,166 µg/ml = PA-IC90

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0

3

6

9

1,35 µg/ml 0,664 µg/ml 0,166 µg/ml

Semaines

Médiane simulée IC 90 % prédit

56

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

3

6

9

Médiane simulée IC 90 % prédit

1,35 µg/ml 0,664 µg/ml 0,166 µg/ml

Semaines

Patel P, IAC 2018, Abs. WEPDB0205

•  Absorption intestinale plus lente, associée au sexe féminin et IMC élevé, favorisent des Cmin hautes et des Cmax basses

•  Cmax prédites < 11,5 µg/ml (8,8 - 15,0) (moyenne géométrique, IC 90 %) observées après CAB 60 mg qd VO, bien tolérées pendant 96 semaines dans les études de phase 2

le meilleur

…de la CROI 2018

CAB LA Période de suivi

Dernière inoculation de SHIV

SHIV+

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 16 18 14 20 22 24 26 28

1

10

100

1 000

10 000

4 x CI90-AP 1 x CI90-AP

Semaines

Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

Concentra;ons plasma;ques de CAB LA (ng/ml)

PrEP par CAB LA : prévention de l’infection par voie pénienne chez le macaque

•  Concentrations plasmatiques et tissulaires de CAB LA toujours > 4 x CI90-AP, prédictives d’une bonne protection contre l’infection par voie pénienne, sauf pour l’unique macaque ayant séroconverti

FOSTEMSAVIR: métabolisme et effet du RTV

Gorycki et al. 19th IWCPAT, Mai 2018, Bal9more -‐ USA

•  Prodrogue = Temsavir ac7f, 600 mg bid •  L’alimenta7on ä Cmin 70%, Tmax 4-‐5 hours (ER) •  Elimina7on mixte, ½ vie d’élimina7on = 7-‐10 h

•  ä 65% de l’exposi;on du Temsavir par le RTV, confirme les données in vivo

Coadministered drug (dose) BMS-‐663068 dose Cmax AUC(tau) C12 Dosing recommenda;on

Atazanavir + ritonavir (300 mg QD/ 100 mg QD) 600 mg BID 1.68

(1.58,1.79) 1.54

(1.44,1.65) 1.57

(1.28, 1.91) No dose adjustment

Darunavir + ritonavir (600 mg BID/ 100 mg BID) 600 mg BID 1.52

(1.28, 1.82) 1.63

(1.42, 1.88) 1.88


Darunavir + ritonavir+ etravirine (600 mg BID/ 100 mg BID/ 200 mg BID)

600 mg BID 1.53 (1.32, 1.77)

1.34 (1.17, 1.53)

1.33 (0.98, 1.81) No dose adjustment

Etravirine (200 mg BID) 600 mg BID 0.52 (0.45, 0.59)

0.50 (0.44, 0.57)

0.48 (0.32, 0.72) No dose adjustment*

Ritonavir (100 mg QD) 600 mg BID 1.53 (1.31,1.79)

1.45 (1.29, 1.61)


Darunavir + COBICISTAT (600 mg BID/ 150 mg BID) 600 mg BID 1.79

(1.62, 1.98) 1.97

(1.78, 2.18) 2.24


COBICISTAT (150 mg QD) 600 mg BID 1.71 (1.54, 1.90)

1.93 (1.75, 2.11)


Raltégravir + TDF (400 mg QD/300 mg QD) 600 mg BID 0.96

(0.74, 1.24) 1.16

(0.95, 1.42) NA No dose adjustment

Rifampin (600 mg QD) 1200 mg single dose

0.24 (0.21,0.28)

0.18** (0.16,0.2) NA Coadministra7on is not recommended

Rifabu;ne (300 mg QD) 600 mg BID 0.73 (0.65, 0.83)

0.70 (0.64, 0.76)


Rifabu;ne + ritonavir (150 mg QD / 100 mg QD) 600 mg BID 1.50

(1.38, 1.63) 1.66

(1.52, 1.81) 2.58


Fostemsavir : Interac;ons Médicamenteuses

* Based on the exposure-‐response to date; **AUC inf

GMR (90% CI) of PK parameters of BMS-‐663068 with/without coadministered drug

Zhu L et al. An9microb Agents Chemother 2015; Savant Landry I et al. CROI 2014: Abst. 523; Hruska M et al. Reviews in An9viral Therapy & Infec9ous Diseases 2013, Abst. P_05; Vakkalagadda B et al. ICAAC 2015, Abst. 1676; Adamczyk R et al. IAS 2015, Abstract TUPEB277; Landry I et al. IWCPHIV 2015: Poster 67

le meilleur

…de la CROI 2018

MK-8591 (EFdA): nouvel INTI à très longue durée d’action Phase 1, 2

Maghews RP, IAS 2017, Abs. TUPDB0202LB; Gobler J. CROI 2016, Abs 98

•  MK-8591 (4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine) : inhibiteur de reverse transcriptase bloquant la translocation agissant comme terminateur de chaine non obligatoire

•  Puissante activité in vitro : CE50 sur PBMC = 0,2 nM •  Activité sur VIH-1, VIH-2, souches multi-résistantes

•  T1/2 MK-8591 ≈ 23 - 56,8 h

•  T1/2 MK-8591-TP ≈ 78,5-128 h •  Pas de métabolisation hépatique è profil d’interaction médicamenteuse favorable

•  Indications: Traitement et Prep •  Voie orale •  Long-acting ?

le meilleur

…de la CROI 2018

PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes

•  Méthode –  12 adultes volontaires sains, répartis en 3 groupes A, B et C selon les doses de

MK-8591 vs PCB et durée d’exposition •  Groupe A : 5 mg qd pendant 42 jours •  Groupe B : 0,25 mg qd pendant 28 jours •  Groupe C : 0,75 mg qd pendant 28 jours

–  Biopsies rectales et vaginales (prélèvement optionnel) après la dernière dose

•  Résultats de tolérance –  Evénements indésirables légers à modérés, chez 17 participants indépendamment

des doses et durées d’exposition dont 4 reliés au MK-8591 –  Aucun EIG

Matthews RP, CROI 2018, Abs. 26

Schéma de l’étude S0

S5

MK-8591 ou PCB

S1

S2

MK-8591 ou PCB

S3

S4

S6

S9

S12

Données biologiques

PK PK PK PK PK

Groupe A

Groupe B A

5 mg ou PCB B

0,25 mg ou PCB

C 0,75 mg ou PCB

68

le meilleur

…de la CROI 2018


•  Dès J1, à la plus dose 0,25 mg qd, la cible d’efficacité des concentrations intracellulaires de MK-859-TP est atteinte (0,05 pmol/106 PBMC)

•  Etat d’équilibre des concentrations intracellulaires MK-859-TP atteint à J28 •  Les concentrations intracellulaires de MK-859-TP s’accumulent x 10 dans les PBMC et

sont encore > cible d’efficacité antivirale pendant 30 jours après la dernière dose


Concentra;ons intracellulaires de MK-‐8591-‐TP (pmol/106 PBMC) selon les doses répétées

10,0

1,0

0,1

0

10

20

30

40

Jours

0,25 mg MK-8591 0,75 mg MK-8591 5 mg MK-8591

10,0

1,0

0,1

0

10

20

30

40

Jours Dernier jour du dosage

69

le meilleur

…de la CROI 2018


•  Conclusions –  Bonne tolérance générale du MK-8591 en doses répétées chez le volontaire sain à

toutes les doses testées –  La pénétration du MK-8591 dans les tissus rectal et vaginal à l’état d’équilibre

laisse préjuger d’une efficacité antivirale dans ces compartiments


Concentra;ons intracellulaires de MK-‐8591-‐TP (μM) dans les biopsies rectales et vaginales à l’état d’équilibre selon les doses de MK-‐8591

100

10

1

0,1

0,25 mg qd

0,75 mg qd

5 mg qd

1 000

Biopsie rectale Biopsie vaginale Cmoy dans PBMC au moment de la biopsie Concentration cible Conc cible efficace de TFV-DP dans le tissu rectal

70

le meilleur

…de la CROI 2018

Posologie MK-8591 (mg/kg)

Concentration de MK-8591-TP au moment de l’inoculation (fmol/106 PBMC), moyenne

(extrêmes) Résultats

3,9 810 (339 - 1 616) -

1,3 282 (161 - 399) 8/8 macaques non infectés : 100 % protection

0,43 102 (68 - 159) 8/8 macaques non infectés : 100 % protection

0,10 24 6/8 macaques non infectés : 75 % protection

Markowitz M, CROI 2018, Abs. 89LB

•  Bonne efficacité en PrEP chez le macaque à la posologie de 3,9 mg/kg une fois par semaine par voie orale : 100 % de protection contre l’infection SHIV par voie rectale (Grobler J, CROI 2017, Abs. 435)

•  Evaluation de posologies plus faibles : 0,025 à 1,3 mg/kg/semaine (6 semaines) •  2 macaques infectés à 0.1 mg/kg: un après 3 inoculations et un après 4 inoculations

Concentra;ons intracellulaires de MK-‐8591-‐TP au moment de l’inocula;on

•  Ces résultats suggèrent qu’une posologie de 0,25 mg/semaine ou 0,01 mg/jour devrait être protectrice contre l’infection VIH chez l’homme

MK-8591 en PrEP : quelle dose minimale contre l’infection SHIV par voie rectale ?

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IMMUNOTHÉRAPIE

•  IBALIZUMAB •  FDA Approval 3 mars 2018 -‐ Trogarzo® pour les pa;ents « mul;-‐résistants » è ATU nomina;ve en FRANCE

•  PRO-‐140 (phase IIb/III) : bloque CCR5 è demande d’enregistrement accéléré par la FDA

•  An;corps neutralisants: VRC01, VRC01-‐LS, 3BNC117, 10-‐1074, …

•  Combinaisons d’An;corps neutralisants (phase I) : •  3BNC117 + 10-‐1074 (CROI 2018, Abs 1062) •  VRC07-‐523LS, variant de VRC01 (CROI 2018, Abs 1061), …

IBALIZUMAB

•  An7corps monoclonal humanisé dirigé contre le CD4

•  Inhibiteur post-‐arachement (inhibiteur d’entrée). Il bloque l’entrée du VIH dans les CD4 tout en conservant les fonc7ons immunologiques normales.

•  Ac7f quel que soit le co-‐récepteur CXCR4 ou CCR5

•  Administra7on IV: dose de charge 2 g puis 800 mg toutes les 2 semaines •  T1/2 vie ≈ 3 – 3,5 jours •  Median EC50 :

•  12 ng/ml (8,8 – 16,9 ng/ml) sur isolats sous-‐type B avec MPI = 97% •  31 ng/ml (13-‐212 ng/ml) avec MPI = 97% chez pts lourdement prétraités

•  Non métabolisé : PAS D’INTERACTION MEDICAMENTEUSE a priori ! •  Elimina7on rénale: pas d’étude chez l’IR •  Dose validée Cmin > 30 µg/ml

IBALIZUMAB

•  Phase 1, escalade de dose •  N= 30 pts HIV+

Kuritzkes D et al. JID 2004

IBALIZUMAB

•  Phase 1b, 3 doses, HIV+ pa;ents (21/22 prétraités par 3 classes ARV) : •  10 mg/kg D1 puis 10 mg/kg/ semaine (W1-‐9) n=9 •  10 mg/kg D1 puis 6 mg/kg/ 2 semaines (W1/3/5/7/9) n=10 •  25 mg/kg D1 puis 10 mg/kg/ 2 semaines (W2/4/6/8) n=3

Jacobson J et al. AAC 2009

Week 9

Remerciements

•  Pr B Lacarelle

•  Dr E Sampol-‐Manos

•  Dr B Devictor/Pierre

•  Dr S Quaranta

Documents

PHARMACOLOGIE,DES,, NOUVEAUX,ANTIRETROVIRAUX, - SOLAS.pdfPHARMACOLOGIE,DES,, NOUVEAUX,ANTIRETROVIRAUX,, Dr#Caroline#SOLAS## # Laboratoire#de#Pharmacociné7que#etToxicologie# CRCMInserm#UMR1068,#CNRS#UMR7258,#Aix#Marseille#Université##