Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient

infecté par le VIH

Franck BoccaraCardiologie

CHU Saint Antoine, Paris

1. Liée à l’ infection1. Liée à l’ infection

Cardiomyopathie (1,6 %)Cardiomyopathie (1,6 %)

Péricardite (11 %)Péricardite (11 %)

Endocardite (6-34 %)Endocardite (6-34 %)

Hypertension artérielle Hypertension artérielle

pulmonaire (0,5 %)pulmonaire (0,5 %)

VasculariteVascularite

2.2. Liée au traitementLiée au traitement

AthéroscléroseAthérosclérose

CoronaropathieCoronaropathie

HypertensionHypertension

CardiomyopathieCardiomyopathie

Maladie cardiovasculaire et infection à VIH

CHD Risk --

Emerging factors:Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA

antigen, ICAM-1,homocysteine, ADMA

Diabetes*Metabolic syndrome

Anemia

Lipids

Family history

Abdominal obesity*

Hyper-tension*

Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV

Cigarette smoking

Hyper-glycemiaInsulin

resistance*

Obesity, inactivity,

diet

HIV infection

HAART

?

Age

Gender

Age

Sexe

Ménopause

HTA Diabète

Obésité

Inactivité physique

Tabac

RégimeMaladie infra-clinique

HVG Ca++ Sténose carotide Inflammation Dysfonction artérielle

AVC Artérite AngorIDM

Mort subiteInsuffisancecardiaque

Maladie clinique

GENES

ENVIRO

NNEMENT

Dyslipidémies

Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE)

Hypertension : 20-74 % associée à insulinorésistance, lipodystrophie

Hypercholestérolémie : HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %) , hausse LDL (30-50 %)

Diabète (5-10 %), Insulinorésistance (25-62%)

Syndrome lipodystrophique ? lié à l’insulinorésistance

Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS

HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ?

Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+???

Excès de risque CV chez les patients VIH+ traités

0,200,59

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

HOMMES FEMMES

RR*RR*

* Equation PRIME* Equation PRIME

APROCO/MONICA FranceAPROCO/MONICA France

Savès et al., CID, 2003 ; 37 : 292-298

Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

DAD cohortDAD cohort

23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans, 23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans,

CD4 count (median) : 418/mmCD4 count (median) : 418/mm33

94.469 patients-years, 94.469 patients-years, 345 MI345 MI

MI incidence MI incidence (( between 1999 and 2005) between 1999 and 2005)

MI incidence (pt -years)

Global 7/1 000

Naive patients for PI 1,53/1000

Patients under IP > 6 yrs 6/1000

MI (n) 16 7 12 19 25 23 12 22 136

F.U. (pt-y) 11815 3108 3808 5144 6108 5199 3525 3306 42013

0

MI (n) 16 6 3 3 3 2 33

F.U –pt-y) 11815 2585 2294 1980 1525 1424 21623

Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

Total

109876543210

< 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6

MI f

or 1

00

pt-

y 95

%(C

I)

PINNTRI

Years of exposure

DAD cohort : incidence of MI according to HAARTDAD cohort : incidence of MI according to HAART

Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémiquePrise en charge thérapeutique du patient dyslipidémiqueSujet atteint du VIHSujet atteint du VIH

Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée etLes sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée etcertaines données suggèreraient qu'ils ont certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaireun risque cardiovasculaireaugmentéaugmenté

Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent lesLeur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent leshyperlipidémieshyperlipidémies, notamment les , notamment les hypertriglycéridémieshypertriglycéridémies parfois sévères parfois sévères

Il convient de tenter Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant uned'optimiser le traitement en identifiant unecombinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effetcombinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effetdyslipidémiant moindredyslipidémiant moindre

En cas d'échecEn cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres, ces patients doivent être traités comme les autrespatients, en choisissant les patients, en choisissant les hypolipémiantshypolipémiants présentant le risque le plus présentant le risque le plusfaible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDAfaible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA

Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPSNouvelles recommandations de l'AFSSAPS

Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations. Consultable sur le site internet http://afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf - 8 mars 2005

Evaluation des sujets à haut risque CV

Initial• Au cours de la Cs• Profil lipidique à jeun

– LDL-C, cholesterolT, HDL-C, triglycerides

• Evaluer le RCV– FDR CV– Identifier les comorbidités

et athérosclérose infra ou clinique

– ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT

Conséquences• Modifier les FDR CV

• Modifier style de vie

• Traitement si nécessaire

• Suivi bio et clinique

FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire

• 50 ans ou plus chez l’homme

• 60 ans ou plus chez la femme

• ATCD familiaux de coronaropathie précoce

• Tabagisme actuel ou < 3 ans

• HTA permanente traitée ou non

• Diabète sucré traité ou non

• HDL-c inférieur à 0.40 g/l• HDL-c supérieur à 0.60 g/l

Cholestérol total(mg/100 ml)

100 150 200 150 300

Mor

talit

é co

rona

ire p

our

1,0

00

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622)

Etude PROCAM (n= 25 500)

2,3%

4,3%

< 1.3 g/l [1.3-1.6] g/l > 1.6 g/l

Tau

x d

’évé

nem

ents

co

ron

aire

s m

ajeu

rs

dan

s le

s 8

ans

LDL-c

EUR Heart J 1998JAMA 1986

10%

LDL cholestérol

Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Risk of CAD over 4 yrs of follow-up*

100 160 220

8565

4525

LDL-Cholesterol

*Men aged 50-70

CHD rel. risk

HDL-C

(mg/dl

(mg/dl)

Cholestérol HDL versus LDL (Framingham)

Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol

Nombre de facteur de risque

Seuils de LDL en mg/dl

Seuils de LDL en mmol/l

Zéro 2,20 g/l 5,7 mmol/l

Un 1,90 g/l 4,9 mmol/l

Deux 1,60 g/l 4,1 mmol/l

Trois 1,30 g/l 3,4 mmol/l

Haut risque 1,00 g/l 2,6 mmol/l

Statines systématiques sauf CIDoses progressives

« Différences » avec les recommandations AHA/ACC

Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only)

If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable

If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal

Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique

- Dépistage chez l’adulte par une EAL

- Evaluation systématique du LDLc

Si bilan normal, pas de bilan plus d’une fois tous les 5 ans

Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV

Meilleure appréciation du risque CV

- Dénombrement des FdR

- Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu :

Calculé à partir d’une équation de risque (choix non imposé)

Utile pour les patients avec au moins 2 FdR

Les points forts de recommandations AFSSAPS 2005- Rapport Yeni

SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine

AFSSAPS 2005 AFSSAPS 2005

Réaliser un bilan lipidique par une EAL chez tous les patients

Réaliser un bilan lipidique par une EAL chez tous les patients1

Etape suivante : Compter le nombre de facteurs

de risque cardio-vasculaire

Etape suivante : Compter le nombre de facteurs

de risque cardio-vasculaire2

Réalisation du bilan lipidique par une EALRéalisation du bilan lipidique par une EAL

Bilan normalchez un patient sans FDR

LDL-c <1,60TG < 1,50

HDL-c > 0,40

Bilan normalchez un patient sans FDR

LDL-c <1,60TG < 1,50

HDL-c > 0,40

Le dépistage d’une dyslipidémie repose sur l’EAL =

cholestérol total + triglycérides + HDL-cholestérol + LDL-cholestérol calculé

Refaire un bilan pour confirmationSi dyslipidémie confirmée, prévoir une glycémie à jeun

Refaire un bilan pour confirmationSi dyslipidémie confirmée, prévoir une glycémie à jeun

Prochain contrôle dans 5 anssauf si changement des habitudes alimentaires,

intervention médicamenteuse spécifique, événement cardiovasculaire, augmentation du poids

Prochain contrôle dans 5 anssauf si changement des habitudes alimentaires,

intervention médicamenteuse spécifique, événement cardiovasculaire, augmentation du poids

Bilan normalchez un patient avec un ou des FDR

OU

BILAN PATHOLOGIQUE

Bilan normalchez un patient avec un ou des FDR

OU

BILAN PATHOLOGIQUE

AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.

En FranceEn FranceAFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisseAFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse

AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre 2000.AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.

CATÉGORIE DE RISQUE

OBJECTIF DE LDL-c

À ATTEINDRE

Patient à HAUTrisque

LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l)

-Antécédents de maladie

cardio-vasculaire avérée

- Diabète de type 2 à haut risque- Risque de survenue

d’un événement coronarien dans les 10 ans 20 %

Patient à FAIBLE risque

Patient à risque INTERMEDIAIRE

LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l)

0 FDR*

LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l)

1 FDR*

LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)

2 FDR*

LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)

3 FDR*

CATÉGORIE DE RISQUE

OBJECTIF DE LDL-c

À ATTEINDRE

LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l)

0 FDR*

LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l)

1 FDR*

LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)

2 FDR*

LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)

> 2 FDR*

LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)

Sujets ayant une maladie coronaire

Mars 2005Mars 2005Septembre 2000Septembre 2000

* FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, d’après l’AFSSAPS 2005- Âge : - Homme 50 ans - Femme 60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin.- Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans- HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques)- Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques)- HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexeFacteur protecteur : HDL-c ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque

SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine

AFSSAPS 2005 AFSSAPS 2005

Déterminer si le patient appartient à la catégorie des patients à haut risque

Déterminer si le patient appartient à la catégorie des patients à haut risque3

AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.ANAES.Méthode d’évaluation du risque cardio-vasculaire global. Juin 2004.

Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée

(prévention secondaire)

Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée

(prévention secondaire)

Diabète de type 2 à haut risque

Diabète de type 2 à haut risque

Risque de survenue d’un événement coronarien

dans les 10 ans > 20 %

Risque de survenue d’un événement coronarien

dans les 10 ans > 20 %

-antécédents coronaires(angor stable et instable, revascularisation, IDM,

IDM silencieux documenté), - accident vasculaire cérébral

ischémique -artériopathie oblitérante des membres inférieurs

à partir du stade II

Par extension : les patients asymptomatiques avec une sténose carotidienne supérieure à 50% ; les patients

asymptomatiques avec un IPS < 0,9 ; les patients porteurs d’un anévrisme de l’aorte abdominale asymptomatique

et isolé, de découverte fortuite (généralement par échographie

abdominale).

- une atteinte rénale. protéinurie > 300 mg/24 h

. ou clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min.

- ou au moins 2 des facteurs de risque suivants :

. âge. antécédents familiaux

de maladie coronaire précoce, . Tabagisme actuel ou arrêté

depuis moins de 3 ans, . HTA permanente traitée ou non traitée,

. HDL-cholestérol < 0,40 g/l quel que soit le sexe,

. microalbuminurie (>30 mg/24heures)

Le risque de survenue d’un événement cardio-vasculaire

dans les 10 ans est évalué en utilisant une équation de risque

(en prévention primaire et n’appartenant pas à la catégorie des diabétiques

de type 2 à haut risque)

*

Etape suivante : Calcul du risque à 10 ans

Etape suivante : Calcul du risque à 10 ans

4

Bas RisqueBelgique, France, Grèce, Italie,

Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal

Haut Risque

ESC 2003 : SCOREESC 2003 : SCORE

Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH

• Etude rétrospective, appariée pour l’âge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie

– CT ou TG > 200 mg/dL– Sous hypolipémiant > 2 mois– Sujets VIH (+) sous HAART

• Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie

• Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie

– 85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+)

– La différence d’utilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP

Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338.

Pat

ient

s at

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nant

les

obje

ctifs

du

NC

EP

à

6 m

ois

(%)

TG LDL HDL0

20

40

60

CT

VIH(+) VIH(-)

80

100

P = 0,014

P = 0,033

28%

60%

25%

64%

43%

58%

11%11%

Lipid-lowering therapy overview

Acide nicotinique

• LDL , TG , HDL • Effets IIaires : flush,

hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité

Statines

• LDL , TG , ApoB , HDL• Effets IIaires : myopathie, hépatite

Fibrates

• LDL , TG , HDL • Effets IIaires: dyspepsie,

myopathies

Ezetimibe

• LDL , TG , HDL

• Effets IIaires : hépatite, diarrhée

Acides Omega 3

• LDL , TG , HDL

• Effets IIaires : Tbles GI, haleine

Inhib. absorption Ac Biliaires

• LDL , TG , HDL• Effets IIaires : Tble GI, constipation,

diminution asborption medctsX

FibratesFluvastatine

Pravastatine *Rosuvastatine

Statine-FibratesAtorvastatine

Simvastatine

Faible intéraction Faible intéraction

Use cautiouslyUse cautiously

Contre-indiqué avec Contre-indiqué avec les IPles IP

Hypolipémiants et HAART

*Interaction with TMC114

Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors

Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines

Lipid abnormality First choice Alternative

LDL-C

or

non-HDL-C

(when triglycerides 2-5 g/L)

Statin

Pravastatine

Atorvastatin

Fluvastatin

Fibrate

or

Niacin

Triglycerides

> 5 g/LFibrateGemfibrozil

Fenofibrate

Niacin

or

Fish oils

Dube MP. Clin Infect Dis. 2003 ; 37 : 613-27

Initiate therapy

• Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans l’étude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable:

- une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4  

-  à l’inverse, une concentration de HDL-cholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2.

Que disent les recommandationsSur la place de l’HDL

Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes :

1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c,

2) une diminution du risque de thrombose  3) une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD.

Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de l’hyperglycémie à jeun, réduction du CT (-10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c.

Le régime diététique n’a pas d’effet direct notable sur l’hypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg.  

Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c

HHS, sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%)

VA-HIT, sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif

(-23%)

BIP, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif

FIELD, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif

+ LOCAT, DAIS, BECAIT….

Quatre essais d’intervention avecles fibrates

FIELD VA-HIT BIP HHS

LDL-c*** - 12% - 3.6% - 6% -10%

HDL-c1 year

+ 4.5% + 6% + 18% + 10%

HDL-c study close

+ 1.2% + 4.5% + 9%* + 9%

Tg*** -28.6% -31% ** -27% * - 43%

Lipid changes in Fibrate Trials

•Extrapolated from fig•** mean during study

•***one year when not specified otherwise

Essais d’intervention avecles fibrates: lipides

FIELD VA-HIT BIP HHS

n 9795 2531 3090 4081

Objectif principal

-11% -22% - 9.4% -34%

Non fatal MI

-24% - 23% - 12.8% -36.6%

CHD death

+ 11% - 22% 0% Small nb

Stroke - 10% - 25% - 6.5% Small nb

Mortality + 11% - 11% + 3% +6.6%

Event reduction in Fibrate Trials Essais d’intervention avecles fibrates: accidents CV

L’acide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, l’action de l’acide nicotinique est plus marquée en présence d’une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l’hypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour.

Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non d’une hypertriglycéridémie.

Que disent les recommandationsSur la place de l’HDL

HDL-c bas vérifié après recommandations HD

Et

Bonne compliance et suivi régulier

Bonne tolérance

Haut risque vasculaire

Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée)

Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates

Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA

Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT]

Effet sur la moralité liée à la réduction d’1 mmol/L de LDLc

Lancet 2005;366:1267-1278.

90 056 sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre 1994-2004

CTT

Relation linéaire entre baisse LDLcet rédcution évts CV

Lancet 2005;366:1267-1278.

CTT

Réduction évts en fonction des FDR CV de base

Lancet 2005;366:1267-1278.

Pravastatine et IP

• Diminution des concentrations pravastatine :

• RTV/SQV (50%)

• NFV (35%)

Fichtenbaum, 2002, AIDS.

• Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH)

Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI.

• Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI.

Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH

• Ezetimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol

• Etude prospective, ouverte d’association de l’ezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine

– N = 22 sous HAART– LDL ≥ 130 mg/dL– TG < 350 mg/dL

• Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de l’association d’ezetimibe

Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.

Tau

x lip

idiq

ues

méd

ians

(m

g/dL

)

CT LDL HDL

0 6 12 240

40

80

120

160

200

240

280

Semaines

P < 0,05 vs valeurs initiales à tous

les points de mesure

Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia

• Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents1

• Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week 122

1. Gerber J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756

Group A: Salmon oil for 24 weeks Group B: Salmon oil for Weeks 12–24

275

325

375

425

475

Baseline Week 12 Week 24

Mea

n T

G (

mg

/dL

)

Group A

No LLMs

LLMs

After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022)

275

325

375

425

475

Baseline Week 12 Week 24

Group B

No LLMs

LLMs

A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine

• N = 37 Hommes infectés par le VIH

– 4 semaines régime assidu

– 44 semaine niacine (↑ dose)

• Amélioration significative des lipides à 48 semaines

• Aucune modification significative observée des transaminases

• Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés

– Mais altération seulement transitoire de l’ASC de l’insuline pendant l’HGPO

-13

Sem. 12 Sem. 24 Sem. 48

Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12.

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

Var

iati

on

mo

yen

ne

des

lip

ides

(IQ

R)

(mg

/dL

)

CT HDL Non-HDL TG

-24

-8

3,5 3 5

-20-30

-19

-154-176

-153

P ≤ 0,01 pour toutes les valeurs

SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE

1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H d’activité physique par semaine]

Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE

Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

Conclusions

L’athérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4ème cause de décès)

La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques

La stratification du risque cardiovasculaire s’impose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART

Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20% Statines en 1ère intention

Si HDLc bas et TG > 5g/L Fibrates en 1ère intention

Prise en charge des facteurs de risque CV

Prise en charge des dyslipidémies• diététique : apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice

• hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides • dosage des antirétroviraux

• modification de la trithérapie ?…

Interactions statines - HAART

• pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4)

• Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava

Bezafibrate in Metabolic syndrome

Outcomes Beza retard n=740

PCB n=730

HR (95% CI) P value

MI 70 101 0.67 (0.49-0.91) 0.009

Primary endpoint

104 134 0.75 (0.58-0.97) 0.03

Cardiac death

63 84 0.74 (0.54-1.03) 0.056

All deaths 126 139 0.90 (0.70-1.14) 0.30

Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005

BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients 45-74 years with history of MI

RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)

L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97

ITT, LOCF: R5 mg v. placebo : nsR20 mg v. placebo: p=0.003

1 yearBaseline

2,3

2,4

2,5

2,6

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

- 0.7 0.3p=0.005

HO

MA

(%

)

2.8

3.1 3.13.0

3.1

2.6

Placebo Rimonabant5 mg

Rimonabant20 mg

% units PlaceboRimonabant

5 mgRimonabant

20 mg

(Mean SD) n=317 n=330 n=315

Baseline 7.2 0.9 7.3 0.8 7.3 0.8

Year 1 7.3 1.1 7.2 1.1 6.7 0.9

Change 0.1 1.0 -0.1 1.0 -0.6 0.8

Difference rimonabant

v. placebo (SEM)-0.2 (0.1)* -0.7 (0.1)**

RIO~Diabetes: Change in RIO~Diabetes: Change in HbAHbA1c1c

*p=0.034 **p<0.001

COMPLETERS:R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035R20mg v. Placebo : -0.7% v. +0.1%, p<0.001

ITT, LOCF

18-year follow-up in the HHS

-15

-10

-5

0

5

10

15

CHD All causes-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

CHD Allcauses

Tg <184

Tg>=184

Patients with BMI < 27.5 kg/m2 Patients with BMI > 27.5 kg/m2

Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c

Arch Intern Med, April 2006

Syndrome métabolique et coeur Blocage des récepteurs CB1

Site d’action Mecanisme(s) Conséquences

Hypothalamus /

Nucleus accumbens Faim

Perte de poids

Adiposité intra abdominale

Tissu adipeux Adiponectine Lipogenese

Dyslipidemie

Insulinoresistance

Muscle Stockage Glucose Insulinoresistance

Foie Lipogenese Dyslipidemie

Insulinoresistance

Tractus digestif Signaux satietéPerte de poids

Adiposité intra abdominale

DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

Syndrome métabolique et coeurSyndrome métabolique et coeurBlocage des rBlocage des réécepteurs CB1cepteurs CB1

Syndrome Métabolique

Obésité abdominalePA

Blocage récepteursCB1

Adipocyte viscéral

Statut inflammatoire

Dyslipidémie athérogène BaisseHDL-C Augtriglycerides Aug VLDL

Intolerance Glucose ResistanceInsuline Hyperinsulinisme diabetesType 2

Ravinet Trillouet al 2003;Bensaidet al 2003; Pagottoet al 2005;VanGaalet al 2005; Carr & Brunzell 2004; Caballero 2003;Eckelet al 2005

RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome

OR=0.541 (p<0.001) OR=0.440 (p<0.001) OR=0.429 (p<0.001) OR=0.597 (p=0.007)

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

-39.1%

-53.6%

-18.9%

-51.2%

-7.9%

-21.3% -21%

-7.6%

ITT, LOCF

Placebo Rimonabant 20 mg

Tau

x d

’adi

pone

ctin

e (

µg/

mL

)

1 an

Var

iatio

n de

s ta

ux

d’a

dip

one

ctin

e (

µg/

mL

)Gain

poids Perte de poids (%)

Syndrome métabolique et coeur Efficacité du traitement, CB1 bloqueur

Résultats de l’étude RIO-LIPIDS Résultats de l’étude RIO-LIPIDS à un anà un an Depres et al. N Engl J Med 2005

ADIPONECTINE

TNT et Syndrome métabolique10 000 sjts angor stable 50% avec SMRandomisée, double aveugle, 5 ansAtorvastatine10 vs 80mg/j

Deedwania et al. Lancet 2006; 368: 919–28

SYNDROME METABOLIQUE et STATINE

Etude DAD : multithérapies et risque Etude DAD : multithérapies et risque d’infarctus du myocarde (IDM)d’infarctus du myocarde (IDM)

11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et 11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et USA)USA)

23 468 patients, 36 199 patients-années23 468 patients, 36 199 patients-années âge médian 39 ans, 76 % d’hommes âge médian 39 ans, 76 % d’hommes 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) 67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an)67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an) 56 % tabagisme actuel ou ancien56 % tabagisme actuel ou ancien 26 % stade SIDA26 % stade SIDA Médiane des CD4 : 418 cellules/mmMédiane des CD4 : 418 cellules/mm33 (IQR : 255-612) (IQR : 255-612)

126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica)

DAD Study Group. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003,

Incidence des IDM en fonction de Incidence des IDM en fonction de l’exposition au traitement dans DAD l’exposition au traitement dans DAD

Inci

den c

e /

1000

PA

(95

% I

C)

N IDM

Patient années

14 16 22 34 56 55 39 41 277 10 103 6 324 8 165 10 846 13 060 12 254 9 073 6 751 76 57776 577

Exposition TrT (ans) 0

2

4

6

8

0 <1 1–2 2–3 3–4 4–5 5–6 >6

El-Sadr et al, CROI 2005, oral session #10

*Ajusté sur les facteurs de risque conventionnels non influencés par le traitement

Risque relatif par année additionnelled’exposition au traitement*: 1.17

(95% CI: 1.08–1.26), p<0.0001

Factors to consider before switching therapy due to dyslipidemia

Gulick RM, et al. HIV7, Glasgow 2004; Bernstein B, et al. 8th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-Infection, Athens 2001; DeJesus E, et al. 11th CROI, San Francisco 2004; Youle M, et al. 9th EACS, Warsaw 2003, #F11/3.

24

29

21

19

13

10

0 10 20 30 40 50

Percentage of total discontinuations

LPV/r BID (n=123)ATV + RTV (n=120)

LPV/r BID (n=167)SQV + RTV (n=172)

LPV/r BID (n=326)

NFV TID (n=327)

BMS 045 48 weeks, multiple-

regimen, experienced

MaxCmin2 Study 48 weeks,

ARV-naïve/experienced

Abbott Study 863: 60 weeks, ARV-naïve

• Discontinuation rates should be considered before switching regimens due to dyslipidemia

• Management of lipids using LLAs should be considered in otherwise succesfull regimens versus switching therapy

P = 0,04 Var

iati

on

de

la g

rais

se d

es

mem

bre

s* (

kg)

Impact de la pravastatine sur les lipides

et la graisse des membres

• 33 hommes infectés par le VIH randomisés pour recevoir la pravastatine 40 mg ( ) ou le placebo ( ) après 4 semaines de régime assidu

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23.

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2CT HDL Non-HDL TG

Var

iati

on

des

lip

ides

* (m

mo

l/L)

- 0.34

- 0,82

- 0,03

0,06

- 0,4

-1,02

- 0,03

- 0,42

0,19

0,72

P = 0,01

P = 0,09

P = NS

P = 0,04

Graisse des membres*Variation entre la semaine 4 de régime assidu et la semaine 12 de traitement.

Patients justifiant d’une stratégie intensive

Les patients avec antécédents de maladie coronaire ou vasculaire avérée

Les patients ayant un diabète de type 2 avec un haut risque cardiovasculaire

Les patients ayant un risque calculé >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans

Deux catégories de diabétiques à haut risque

• 50 ans ou plus chez l’homme• 60 ans ou plus chez la femme• ATCD familiaux de coronaropathie précoce• Tabagisme actuel ou < 3 ans• HTA permanente traitée ou non• HDL-c inférieur à 0.40 g/l• Microalbuminurie > 30 mg/24h• HDL-c supérieur à 0.60 g/l

1) Une atteinte rénale définie par une protéinurie > 300 mg/24 h ou une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min*

2) Deux facteurs de risque parmi:

*Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m2 créatininémie en µmol/l avec K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme

SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine

En réponse au fait que :

• Des objectifs thérapeutiques plus stricts sont associés à un bénéfice clinique démontré

• En gardant à l’esprit que les fortes doses de statines et les associations thérapeutiques ne sont pas assez évaluées (discussion au cas par cas)

Cas des patients à haut risque CV

• Traitement hypolipémiant instauré le plus précocement possible, associé aux mesures hygiéno-diététiques et à la correction des autres FdR

• Objectif de LDL-c < 1 g/l

Apparition de la notion d’objectifs thérapeutiques en fonction du niveau de risque

Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus

Secondary prevention

Events rates (%)

Treatment PlaceboRRR, %

p value

NNT

4S

N = 4,44422.9 45.4 55% (0.002) 4

4S reanalysis

N =4,39823.5 37,5 42% (0.001) 7

CARE

N = 4,15917.7

28.7

20.4

36.813% NS

25% (0.05)

37

12

LIPID

N = 9,01419.6

11.8

23.4

17.8DM: 19% (0.11)

IFG : 36% (0.009)

17

20

HPS

N = 20,5369.4

20.2

12.6

25.127% (< 0.00001)

22% (< 0.0001)

20

From Ginsberg HN JCEM 2006

Essais d’intervention avecles statines (diabétiques en Prév Sec.)

Primary prevention

Events rates (%)

Treatment Placebo

RR %

(P value)

NNT

ALLHAT-LLT

N = 10,355

Not reported 11% (NS)

ASCOT-LLA

N = 10,305

3.0 3.6 16% (NS)

CARDS** 5.8 9.0 37% (0.001) 31

4D** 38 37 8% (NS)

Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus

From Ginsberg HN JCEM 2006

Essais d’intervention avecles statines (diabétiques en Prév Prim.)

HHS, seul les sujets avec HL mixte ont un bénéfice (Tg élevés et HDL-c bas)

VA-HIT, C’est la modification du HDL qui explique les bénéfices

BIP, le sous groupe Tg élevés et HDL-c bas tire bénéfice du traitement

FIELD, les sujets avec HDL-c bas (<1.03 mmol/l pour les hommes et 1.29 mmol/l pour les

femmes) ont une diminution significative des événements (p=0.03)

Essais d’intervention avecles fibrates: sous groupes

Relation entre l’augmentation du HDL-c et la baisse du risque vasculaire dans 3 grands

essais

HHS, gemfibrozil, résultats positifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 12.5%

BIP, bezafibrate, résultats négatifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 27%*

VA-HIT, gemfibrozil, résultats positifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 11%

L’effet est le même quelque soit le sous groupe étudiéL’effet est atténué mais persiste après ajustement (y compris Tg) Am J Med 2006

Hypolipémiant > au switch IP

• 12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age = 39 years

• Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia; randomized to:

– A – PI NVP (n=29)– B – PI EFV (n=34)– C – Add pravastatin (n=36)– D – Add bezafibrate (n=31)

• At baseline:– Mean CD4+ = 512 cells/mm3

– Mean duration of HIV infection = 6.2 years– Mean duration of PI-based HAART = 29 m– Mean plasma TG = 293 mg/dL;

mean plasma TC = 267 mg/dLConclusion• Pravastatin or bezafibrate significantly more

effective in management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI

Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051–8

0 3 6 9 12Months

A B C D

350

300

250

200

150

100

50

00 3 6 9 12

Months

Mean plasma TGs

mg

/dL

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

0

mm

ol/

L

300

250

200

150

100

50

0

Mean cholesterol

mg

/dL

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

0

mm

ol/

L

Prévalence du syndrome métabolique** Prévalence du syndrome métabolique** [SM][SM] chez les sujets infectés par le VIHchez les sujets infectés par le VIH

** ** défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn ≥ ≥ 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA 140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG 140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG 2,0 2,0 mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si homme, >80 cm femme)homme, >80 cm femme)

0

10

20

30

40

50

Gazzaruso et al.2003 (n=574)

Bruno et al. 2002(n=402)

VIHnon VIH

Pré

vale

nce

du

syn

dro

me

mét

abo

liqu

e (

%)

*p<0,0001

*

Bruno R et al. JAIDS 2002; 31: 363–365; Gazzaruso C et al. J Hypertens 2003; 21: 1377–1382

Groupes appariés sur l’âge et le sexe

N=574, âge moyen = 41,1 ans, homme/femme 203/84N=402, âge moyen = 39,5 ans, homme/femme 138/63

*

Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé indépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IPindépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IP

Paramètres OR ajusté (IC à 95 %) p

Age (par paliers de dix ans) 1,14 (1,12–1,77) 0,003

IMC 1,27 (1,19–1,36) 0,0001

Transmission sexuelle 1,29 (0,80–2,08) 0,3

Nadir des lymphocytes CD4 0,99 (0,99–1,00) 0,07

Naïfs 1,00 -

ART – Pas d’exposition aux IP 2,10 (0,69–6,29) 0,19

Exposition antérieure aux IP 2,96 (1,03–3,55) 0,04

Exposition actuelle aux IP 4,18 (1,4–12,5) 0,011

Etude observationnelle, analyse transversale chez 710 patients infectés par le VIH. 17% des patients avec SM (définition NECP ATP III ). Age moyen de 45,6 ans (patients SM+ ) et 41,2 ans patients (SM-).

Jerico C et al. Diabetes Care 2005; 28: 132–137

Syndrome métabolique et coeur Approche non pharmacologique•‘‘Diabetes Prevention Program’ (DPP)Diabetes Prevention Program’ (DPP)

Standard lifestyle Intensive lifestyle intervention

Réduction de 58% de survenu de diabète de type IIPerte de poids de 5,2 kg à 1 an (versus 0,1 kg, p<0,0001)Baisse significative de la PA, Réduction de la prévalence de l’HTA , de dyslipidémie.

Plus de 500 patients intolérants au glucose

Objectifs : survenu d’un diabète II et perte de poids

  Suivi sur 3 ans.

DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403