PTI : AR-TPO en pratique quotidienne

PTI : AR-TPO en pratique quotidienneRéflexion globale : les analogues dans le cadre

général des choix thérapeutiques pour le PTI

Daniel Adoue - Médecine Interne CHU ToulouseSite Constitutif du Centre de Référence des Cytopénies Auto-Immunes (CERECAI - Pr. B. Godeau)

Liens d’intérêts sur le sujet : Amgen, CSL Behring, Grifols, GSK, LFB, Novartis, Octapharma, Roche, Shire

� Historique : du PNDS 2009 au PNDS 2017• Qu’est-ce qu’un PNDS ?

• Réflexion philosophique

• Revue bibliographique

• Rappel AMM

• Document opposable ?

• Réalité des pratiques

L’AMMLes progrès scientifiquesLa vraie vie….

� Historique : PNDS 2009

PTI nouvellement diagnostiqué

PTI persistant< 1 an d’évolution

Potentiel de guérison spontanée

> 1 an : PTIchronique

Ø Moyens radicaux

AT-TPO en pratique quotidienne

Plus de guérison spontanée

Ø Economie de moyens

� Historique : PNDS 2009





SplénectomieRituximab

AR-TPO

Danazol, Dapsone, Plaquenil…..

CorticoïdesIgIV

� Historique : du PNDS 2009 au PNDS 2017





SplénectomieRituximab

AR-TPO

Danazol, Dapsone, Plaquenil…..

RituximabAR-TPO

AR-TPOTransitoire ? Définitif ?

Ordre ?

CorticoïdesIgIV

�PTI / TI : définition : • plaquettes < 100 G / L• due à la présence d'auto-

anticorps anti-plaquettes � destruction par les

phagocytes mononucléés, principalement dans la rate

• et à un défaut de production médullaire d'origine immunologique

Reconnaissancequi va resituerles AR-TPOdans la stratégiethérapeutique


� Historique : du PNDS 2009 au PNDS 2017

� PTI nouvellement diagnostiqué� Une place pour les AR-TPO en 1ère ligne ?

�Femme 34 ans• Pupura pétéchial isolé• Thrombopénie 22 G/L

• Prise en charge initiale ?

• Score hémorragique• Corticoïdes• IgIV

�PTI : nouvellement diagnostiqué en situation non vitale

• Place pour AR-TPO ?

• Non en première intention

�Femme 86 ans, � diabétique, HTA, à

domicile� PTI symptomatique,

plaquettes 22 G/L

• Prise en charge initiale ?

• Score hémorragique• Corticoïdes• IgIV

�PTI : nouvellement diagnostiqué en situation non vitale terrain particulier


• Non en première intention : mais….


�Homme 55 ans� PTI : plaquettes 8 G/L� Purpura et épistaxis

� Prednisone et IgIV : transitoire

� 48h : hématurie et déglobulisation plaquettes 6 G/l� Dexaméthasone et

IgIV : sans effet


§ PNDS§ IgIV § Méthyl-prednisolone§ Transfusion plaquettes§Vinblastine§ AR-TPO§ Facteur VII activé

Romiplostim for the emergency management of severe immune thrombocytopenia with intracerebral hemorrhageFront Neurol 2018

�PTI : nouvellement diagnostiqué en situation vitale


• Possible

• S. Le Burel / M. Mahevas

�Homme 55 ans� PTI : plaquettes 8 G/L� Purpura et épistaxis

� Prednisone et IgIV : transitoire

� 48h : hématurie et déglobulisation plaquettes 6G� Dexaméthasone

40mg et IgIV : sans effet


• Homme 50 ans, PTI, • score : 6

• Corticoïdes : réponse et rechute rapide à l’arrêt,

• 2ème traitement corticoïdes et IgIV : même évolution.

• Homme 78 ans PTI, • score : 12



• PNDS : traitements de 2ème ligne

• Danazol, Dapsone

• Rituximab / AR-TPO

� PTI persistant� Une place pour les AR-TPO en 2ème ligne?

• Danazol,

• Dapsone…• Rituximab

• AR-TPO

• Homme 50 ans, PTI, • score : 6



• Homme 78 ans PTI, • score : 12



� PTI persistant� Une place pour les AR-TPO en 2ème ligne?

� Argumentaire� Personnalisation

• terrain• maladie

� PTI persistant… • chronique

� Possibilité de traitement transitoire

• Traitements de 2ème ligne• Danazol

• Dapsone

• Rituximab

• AR-TPO


Ø AR-TPO : 2ème ligne PTI persistant§ Argument : efficacité, rapidité, qualité de vie§ Contre-arguments :

o Rapport bénéfice risqueo Approche médico-économiqueo Situation transitoire ???

• A large observational study of patients with primary immune thrombocytopenia receiving romiplostim in European clinical practice• European Journal of Haematology 2016

• Efficacity and safety of eltrombopag in persistent and newly diagnosed ITP in clinical pratice• Int J Hématol 2017

Ø Rituximab : 2ème ligne PTI persistant• Argument : % d’efficacité• Contre-argument :

o pas d’AMM, devenir administratif ….o incidents d’administrationo immunosuppresseur

• Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia : results from a prospective registry including 248 patients• Blood 2014

• Etudes en cours….

� PTI chronique� Quelle place pour les AR-TPO

� Discuter � 2ème ligne efficace et tolérée……..� la splénectomie� le Rituximab� les AR-TPO

Is there still a place for « old therapies » in the management of immune thrombocytopeniaRev Med Interne 2016

• A propos de la splénectomie :• Moyen désuet à abandonner ?• Traitement de référence ?• Obère l’éfficacité ultérieure des AR-TPO ?• Après échec du Rituximab ?

� How I treat immune thrombocytopenia : the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment

• Ghanima W. and Godeau B. Blood 2012;120:960-9

• Mais la problèmatique actuelle …

� PTI chronique� Deuxième discussion (splénectomie)

•Rituximab : traitement ponctuel •potentiellement curateur

versus•AR-TPO : traitement continu• classiquement suspensif

Ø Rituximab / AR-TPO Ø les critères de choix !

� Jeune Fille 17 ans• PTI symptomatique• 20 G/L• Corticosensible• IgIV +/-• Disulone : anémie• Depuis 24 mois

�PTI chronique : Rituximab / AR-TPO

� Femme 84 ans• Rao serré• PTI symptomatique• Corticodépendante• IgIV d’efficacité

partielle et brève• Danatrol inefficace• Velbe transitoire• Evolution >1 an

Ø Vos choix ?

Ø Les notres….

Ø Les critères de choix : Rituximab• Argument : efficacité • Contre-argument : • 20 %o pas d’AMM, devenir administratif ….

o traitement immunosuppresseuro reprises évolutives (PTI-Ritux)

o et thérapeutiques

Patel VL Blood 2012• Quels patients ?• Femme• < 40 ans• PTI < 2 ans

20 %

5 ans

Ø Les critères de choix : AR-TPO§ Arguments : efficacité, qualité de vie,

maintien dans le temps§ Contre-arguments :

o Fluctuations o Rapport bénéfice risqueo Approche médico-économiqueo Traitement à vie

• Fluctuations • Durée de traitement

Ø Les critères de choix : AR-TPO

• Fluctuations• Pourquoi ?• Site d’injection• Préparation• Diétetique• PK/PD• Traitements

associés• Turn over

plaquettaire

• Fluctuations : CAT ?• Switch

• ou adaptation

• mais comment

• Fluctuations : schéma d’adaptation

< 10 G/L + 2 à 5 µg/Kg/sm(signes hémorragiques, traitements associés)

10 à 50 G/L + 2 µg/Kg/ après 2 sm de plaquettes < 50 G/l

50 à 400 G/L Pas d’ajustement si variations fréquentes dans cet intervalle

Réduction de 1 - 2 µg/Kg/ 2 sm si compte stable > 250 G/L

400 à 600 G/L - 2 µg/Kg/sm

> 600 G/L Stop puis reprise - 2 µg/kg après contrôle < 600 G/L

Merci à Marc Michel


• Rémission …. ?• Beyond immune

thrombocytopenia : the evolving role of thrombopoietin receptor agonists • Ann Hematol 2017;96:1421

• Sustained remission of chronic immune thrombocytopenia after discontinuation of treatment with thrombopoietin-receptor agonists in adult• Int J Hematol 2015;102:7

• Case study of remission in adults with ITP following cessation of treatment with the thrombopoietic mimetic romiplostim• Hematol. 2016;21:257

• Question : quels moyens pour un objectif de rémission / guérison d’un PTI ?• Compter sur l’histoire naturelle…• Thérapeutiques à visée curatrice• Splénectomie et Rituximab• Immunosuppresseurs ?• AR-TPO ?


• Rémission• Ou guérison • Post AR-TPO ?

• Réalité : … 20 % ? • post traitement

prolongé ?

• Facteurs prédictifs (pour l’ensemble) ?• PTI aigus et sévères• Aucun impact de la

prise en charge initiale

• Aucun élément biologique

• Protocoles thérapeutiques combinatoires

Ø Tentative d’arrêt ?


Ø Soit : § AR-TPO,

§ Rituximab§ Splénectomie

Ø Soit : § Rituximab,

§ AR-TPO, § Splénectomie

Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura : a meta-analysisAuger S Br J Haematol 2012;158:386-98Thrombopoïetin receptor agonists in patients with persistent or chronic immune thrombocytopênia Agnelli Eur J Haematol 2018; 100:304-7

� PTI chronique� Quelle place pour les AR-TPO

�Choix d’un AR-TPO : mais lequel ….?� Avantages et inconvénients réciproques….� Pas d’étude face – face …

Romiplostim and eltrombopag for immune thrombocytoenia : methods for indirect comparison

Cooper KL Int J Technol Assess Health Care 2012;28:249-58

Thrombopoietin receptor agonistes in refractory immune thrombocytopenia : differential response to eltrombopag and romiplostim

Aoki T J Clin Pharm Ther 2012;37:729-32


Eltrombopag versus romiplostim in treatment of adults patients with immune thrombocytopenia : a systematic review incorporating indirect comparison

meta analysisZhang PLoS One 2018

�Choix d’un AR-TPO : mais lequel ….?� Avantages et inconvénients réciproques….� Pas d’étude face – face …

Cost per response analysis of strtategies for chronic immune thrombocytopenia

Fust Am J Manag Care 2018


Le médecin…Le patient…

Le PTI…Et demain …..

�AR-TPO : la vraie vie …cardio-vasculaire


• Femme 82 ans : PTI (>1 an) symptômatique : plaquettes 27 G/L et …..DNID, insuffisance rénale, phlébites post-opératoire PTH, fibrillation auriculaire (NACO), troubles cognitifs et vivant seule à domicile, en réponse transitoire à la Prednisone et échecs deuxième ligne :

• Choix : AR-TPO / Rituximab ?

• Questions : AR-TPO en situation de pathologie vasculaire ?

Ø Vos propositions ?

Ø Thromboses• Réalité• Épidémiologie et

pharmaco-épidémiologie du purpura thrombopénique immunologique Rev Med Inter 2017

• Thromboembolism in adults with primary immune thrombocytopenia Eur J Haematol 2016

• Bref sommaire• Excès de risque de thrombose

• Étude RiFT-ITP (G. Moulis)

• Non directement lié à une thrombocytose

• Importance des co-facteurs de risques • âge

• Rôle des expositions thérapeutiques antérieures ou associées (IgIV)

• Objectif thérapeutique : 50 G/L

Thromboses sous agonistes du récepteur de la thrombopoïétine au cours du PTI. Etude rétrospective multicentrique en France Rev Med Int 2017;38:167


�AR-TPO : la vraie vie …pré-chirurgicale

¢ Traitement ?l Abstentionl Transfusion

plaquettairel DXMl Splénectomiel Danatroll Rituximabl Romiplostim

¢ Homme 76 ansl Diagnostic

d’aspergillome du sinus : indication opératoire formelle

l Thrombopénie 5 G/Ll Cortico et IgIV résistant

Ø Vos choix ?


�AR-TPO : la vraie vie …pré-chirurgicale

¢ Romiplostim¢ 2 à 3 µg/kg / 2

semaines

¢ Eltrombopag¢ 75 mg/j 10 à 15 j

¢ Corticoïdes¢ IgIV…

¢ Pré-splénectomie¢ Risque de thrombose


Persistant

Splénectomie

Rituximab

AR -TPO

AR -TPO

Chronique

?

AR –TPORituximabSplénectomie

RituximabSplénectomie

AR –TPO, RituximabSplénectomie

¢ La viede tous les jours…

La discussion reste ouverte….

Merci AMGENMerci à vous

Daniel Adoue

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PTI : AR-TPO en pratique quotidienne