PUBERTE ET SES VARIANTES

PUBERTE PRECOCE

RETARD PUBERTAIRE

•

Dr Anne BACHELOT

Endocrinologie et Médecine de la Reproduction

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière

Séquence des événements à la puberté

Stade de Tanner

Cycles menstruels

Puberté et stéroïdes

PUBERTES PRECOCESET DISSOCIEES

Puberté précoce : définition

• Apparition des caractères sexuels secondaires avant l’âgede

– 8 ans chez fille

– 9 ans garçon– 9 ans garçon

• Fréquence plus élevée chez fille (X 4) :– 2.5% filles en 1969– 10% filles en 1990

Définitions

• Pubertés précoces vraies ou centrales (PPC) +++– activation précoce de l’axe hypothalamo-hypophysaire– sont GnRH dépendantes

• Pseudo-pubertés précoces – sécrétion anormale d’oestrogènes ou androgènesd’origine périphérique, gonadique ou surrénalienne– GnRH indépendantes

• A différencier des pubertés précoces partielles ou dissociées := apparition d’un seul caractère sexuel secondaire isolé

– prémature thélarche– adrénarche précoce

Clinique

• Développement des caractères sexuels secondaires– développement des seins ± pilosité pubienne– modification de la vulve– apparition de leucorrhées– évolution parfois raccourcie : apparition rapide des

règles

• Modification du comportement de l’enfant– troubles caractériels

• Accélération staturale– peut précéder l’apparition des seins– évolution du poids parallèle

• Avance de la maturation osseuse

Devant une puberté précoce : 4 questions

• En cas de PP pathologique, est-elle centrale ou pér iphérique?

• En cas de PP centrale, est -elle organique ou idiopathique?

• S’agit-il d’une PP pathologique ou d’une variante d e la normale?

• En cas de PP , indication à un traitement freinateu r?

• En cas de PP centrale, est -elle organique ou idiopathique?

PPC

S2

Étiologies des PP centrales

• Idiopathiques le plus souvent chez la fille (90%)

• Organiques (10%)

• Hamartome hypothalamique (30%)• Hamartome hypothalamique (30%)– formation de tissu nerveux d’apparence normale située à labase de l’hypothalamus– PP à début précoce– PP d’évolution rapide avec métrorragies– pas de signes visuels– parfois associé à des crises gélastiques– lésion non évolutive, bénigne → pas d’exérèse chirurgicale

Hamartome

S2

Étiologies des PP centrales

• Gliome des voies optiques

– dans 50% cas dans le cadre d’une neurofibromatose type

maladie de Recklinghausen

– multiples tâches café au lait

• Kyste arachnoïdien de région suprasellaire

• Hydrocéphalie non tumorale• Hydrocéphalie non tumorale

• Irradiation crânienne

– peut entraîner PP ou avancée

• Autres causes

– autres tumeurs du plancher V3 : astrocytome…

– séquelles de méningite, traumatisme crânien

– hypothyroïdie (Chemaitilly W, 2003)

– enfant adopté vivant dans des conditions défavorisées, PP dans les mois qui suivent son arrivée en France

Faut-il faire systématiquement imagerie cérébrale?

Chalumeau M, Pediatrics 2002

Schéma de prise en charge

• Examen clinique + courbe de croissance

• Examens complémentaires pour :– affirmer l’origine centrale: test au LHRH

– apprécier le caractère évolutif :– apprécier le caractère évolutif :– taux plasmatique d’oestradiol– échographie pelvienne– âge osseux– test au LHRH

– rechercher une étiologie– IRM cérébrale si puberté d’origine centrale

Test au LHRH

test LHRH prépubertaire

25

30

test LHRH pubertaire

2530

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 60 90 120

min

U/L

05

10152025

0 10 20 30 60 90 120

minU

/L LH

FSH

LH/FSH < 1 LH/FSH > 1

Traitement des PP centrales

• Analogues du LHRH

– Flare up : métrorragies après 2è ou 3è injection

– si signes d’oestrogénisation importants : + acétate de cyprotérone– 2

semaines avant – 4 semaines après la 1è injection

– Peu d’effets secondaires : bouffées de chaleur, prise de poids

– Fertilité ultérieure serait normale

– Traitement efficace PPC idiopathique ou neurogène

• nécessité de traiter au moins 2 ans

→ amélioration de taille prédictive

– A l’arrêt du traitement évolution rapide du développement pubertaire

• survenue des règles dans l’année ¾ cas

Puberté précoce rapidement évolutive traitée par aLHRH

S2

aLHRH

Traitement des PP centrales : indications

• Tenir compte de 3 facteurs :

– risque de petite taille définitive

– évolutivité de la puberté

– tolérance psychologique

• Immédiate si PP évolutive :

– développement mammaire important

– avance d’âge osseux > 2 ans– avance d’âge osseux > 2 ans

– test LHRH pic LH/FSH > 0.6

– taux oestradiol > 25 pg/mL

• Différée si :

– développement mammaire peu marquée

– pas d’avance d’âge osseux

– test LHRH pic LH/FSH < 0.6

– taux oestradiol < 25 pg/mL

– Sous couvert surveillance rapprochée puberté + âge osseux

PUBERTES PERIPHERIQUES ou PSEUDO-PUBERTES

• Beaucoup plus rares

• Non liées à une activation de l’axe hypothalamo-hypophysai re

• Pseudo-pubertés isosexuelles– développement pubertaire en accord avec sexe de l’enfant– développement pubertaire en accord avec sexe de l’enfant– secondaires à sécrétion prématurée d’oestrogènes

• Pseudo-pubertés hétérosexuelles– développement pubertaire n’est pas en accord avec sexe de

l’enfant– secondaires à sécrétion excessive d’androgènes

Pseudo-pubertés isosexuelles

• Signes francs d’oestrogénisation

– développement mammaire

– vulve oestrogénisée

– métrorragies

• Test au LHRH : absence de réponse de LH – FSH• Test au LHRH : absence de réponse de LH – FSH

→→→→ origine périphérique

• Origine ovarienne, exceptionnellement surrénalienne

Tumeurs de l’ovaire

• Révélée par douleurs abdominales, masse palpable rarement signes

de puberté

• Tumeur de la granulosa, rarement gonadoblastome

• Echo pelvienne: tumeur ovarienne• Echo pelvienne: tumeur ovarienne

• Taux élevé AMH et inhibine B

• Traitement : chirurgie ±±±± chimiothérapie

Kyste de l’ovaire

• Clinique: développement mammaire + métrorragies

• Echo : kyste ovarien pathologique si > 15-20 mm

• Sécrétion autonome d’oestradiol (test au LHRH plat)

• Régression spontanée• Régression spontanée

• Parfois plusieurs poussées d’oestrogénisation

• Risque de torsion d’annexe

– prévenir famille

– ponction du kyste si très volumineux

Syndrome de Mc Cune-Albright

• Triade : PP périphérique + dysplasie fibreuse osseuse + tâche café aulait

• PP évolue par poussées

– métrorragies fréquentes

– taux d’oestradiol très élevé – test LHRH plat

– écho : kyste ovarien parfois très volumineux 4-6 cm– écho : kyste ovarien parfois très volumineux 4-6 cm

• Lésions osseuses– peuvent apparaître secondairement– base du crâne, os longs

• Tâche café au lait large aux bords irréguliers

• Due à mutation au niveau de la sous unité αααα inhibitrice de protéine G

Lésions de dysplasie fibreuse

Pubertés précoces hétérosexuelles

• Secondaires à sécrétion excessive d’androgènes

– développement précoce de la pilosité pubienne

– hypertrophie du clitoris

– acné

– accélération staturale, avance d’âge osseux

• Etiologies– hyperplasie congénitale des surrénales (FNC)– tumeurs surrénaliennes– tumeurs ovariennes exceptionnelles

« Pubertés » précoces dissociées

• Développement précoce d’un caractère sexuel qui reste isolé jusqu’àla survenue de la puberté à un âge normal

• Non pathologique

• 3 situations :

– prémature thélarche

– prémature pubarche

– métrorragies prépubertaires isolées

Prémature pubarche

• Développement précoce d’une pilosité pubienne et/ou axillaire

• Parfois associé à d’autres sg d’androgénisation: acné, accélérationstaturale, avance modérée d’âge osseux

• Liée à l’augmentation plus précoce des androgènes

– S-DHEA, ∆∆∆∆4androstènedione– S-DHEA, ∆∆∆∆4androstènedione

• Plus fréquent en cas de pathologie cérébrale, surpoids

• Eliminer une pathologie surrénalienne : déficit enz ymatique...- dosage 17OH progestérone, testostérone, SDHEA, ∆∆∆∆4

Métrorragies prépubertaires isolées

• Rares

• Imposent recherche d’une cause locale

– corps étranger, tumeur vaginale

RETARDS PUBERTAIRES

Retard pubertaire : définition

• Absence de développement mammaire après l’âge de 13 ans

• et/ou absence de ménarche après l’âge de 16 ans ou 4 ans après le

début des seins

2 situations :

– IMPUBERISME

– AMENORRHEE PRIMAIRE

IMPUBERISME

• Bien distinguer:– absence de puberté secondaire à anomalie de l’axehypothalamo-hypophysaire-gonadique

• hypogonadisme à gonadotrophines élevées (40%)• hypogonadisme à gonadotrophines non élevées

= hypogonadisme hypogonadotrope= hypogonadisme hypogonadotrope

– retard pubertaire simple, plus rare chez fille (50% )diagnostic d’élimination

Hypogonadisme attendu car pathologie connue

Insuffisance ovarienne

– Syndrome de Turner

• Fréquent : 1 / 2 500 filles

– Auto-immune– Auto-immune

• Syndrome APECED (auto-immune polyendocrinopathy candidiasisectodermal dystrophy)

• Due mutation gène AIRE (chr 21)

• Candidose / hypoparathyroïdie / insuffisance surrénalienne

• IOP (50%)

• Anticorps anti-ovariens sont rarement positifs

• Ac anti-21 OH

Hypogonadisme attendu car pathologie connue

Insuffisance ovarienne

– Iatrogène

• Irradiation pelvienne

• Chimiothérapie

– agents alkylants (Endoxan, Busulfan…)– agents alkylants (Endoxan, Busulfan…)

– risque IO augmente avec dose, âge (surtout après puberté)

– Toxique : galactosémie

Hypogonadisme attendu car pathologie connue

Hypogonadisme hypogonadotrope (HH) acquis

– Tumeur de région hypothalamo-hypophysaire/granulomatoses

– Irradiation cérébrale

• déficit gonadotrope moins fréquent que déficit en GH

• déficit gonadotrope souvent partiel • déficit gonadotrope souvent partiel

• parfois après une puberté précoce traité par aLHRH

– Hypogonadisme hypogonadotrope FONCTIONNEL transitoire

• maladies digestives : Crohn, coeliaque

• insuffisance rénale

• anémie sévère : thalassémie, drépanocytose

• troubles du comportement alimentaire : anorexie mentale

Hypogonadisme à gonadotrophines élevées

• Impose caryotype

• Syndrome de TURNER– 45XO (50%cas)– mosaïque (XO/XX, XO/XY…),délétions, isochromosome,

chromosome en anneauchromosome en anneau– Associé à un retard statural, anomalies morphologiques

• Dysgénésie gonadique pure– Caryotype XX avec parfois délétion au niveau du bras long du chr

X (Xq13-Xq26)– Ou caryotype 46XY lié à mutation gène SRY– Souvent utérus présent, gonades non visibles

• Déficit en 17ααααhydroxylase/17,20 lyase

Hypogonadisme à gonadotrophines élevées

Déficit en 17-hydroxylase 17-hydroxylase

3ββββ-HSDPregnénolone

Cholestérol

Progestérone 11-Désoxycorticostérone Aldostérone

P450scc

17-hydroxylase Déficit en 17-hydroxylase

17-hydroxylase

17-hydroxylase

3ββββ-HSD

3ββββ-HSD17 OH Pregnénolone

Déhydroépiandrostérone

17 OH Progestérone

∆∆∆∆4Androstènedione

Cortisol11-Désoxycortisol

17-hydroxylase

17-hydroxylase

Testostérone

17 ββββ-hydroxystéroïde déshydrogénase

Hypogonadisme à gonadotrophines normales Hypogonadisme hypogonadotrope

• Tumeur de région hypothalamo-hypophysaire

A rechercher systématiquement par IRM ++++

• CRANIOPHARYNGIOME +++

• Macroadénome à prolactine

• Germinome, astrocytome

• Hydrocéphalie non traitée• Hydrocéphalie non traitée

• Hypogonadisme hypogonadotrope FONCTIONNEL

• maladies digestives : Crohn, coeliaque

• pathologies endocriniennes : Cushing, HCS non traitée

• Hypocalcémie

• Associé à des troubles de l’olfaction= sd de Kallmann de Morsier

• Isolé

RETARD PUBERTAIRE SIMPLE

• Diagnostic d’élimination

Retard simple Déficit gonadotrope

ATCD familiaux de puberté tardiveATCD familiaux d’infertilité ou

d’anosmie

• Seule l’évolution spontanément favorable permet le diagnostic

d’anosmie

Pas d’anosmie Anosmie

Pas de signes d’HTIC, de déficit visuel, d’autres déficits hypophysaires

Cassure de la courbe, signes d’HTIC, déficit visuel, autres déficits

hypophysaires

Retard pubertaire

S2

Vitesse de croissance

BMI

Conduite à tenir devant un retard pubertaire

Absence ou débutde puberté ?

Retard simple oupathologique ?

Nécessité de traiter ?

Interrogatoire

Famille: taille, pubertéAtcd personnels

Symptomatologie(céphalées, digestive, odorat)

NutritionÉtat psychologique

Examen clinique

Courbe de croissance Stade pubertaireSignes d’hyperandrogénie

DysmorphieAnomalies OGE

Examens complémentaires

Age osseux E2, FSH, LH Créatinine, NFS, VSAc endomysium

LH, FSH N ����LH, FSH ����

Caryotype

Insuffisance gonadiqueSd de Turner

IOP

Insuffisance gonadotropeTumeur

Hypogonadisme hypogonadotrope congénitalRetard pubertaire simple

ProlactineT4, TSHTest GH, CortisolIRM cérébrale

AMENORRHEE PRIMAIRE

Développement pubertaire normal

Rechercher une malformation des organes génitaux, des signesd’hyperandrogénie

Échographie pelvienne ++

Pas de signe d’hyperandrogénie

– malformations des organes génitaux

– syndrome d’insensibilité aux androgènes

– causes d’hypogonadisme forme incomplète

Malformation des organes génitaux internes

Développement pubertaire complet P5S5

• Imperforation hyménéale– à évoquer devant douleurs pelviennes cycliques– diagnostic clinique : hématocolpos, parfois masseabdominaleabdominale

• Aplasie utéro-vaginale: syndrome de Rokitansky– vagin court + aplasie utérus– anomalie rénale fréquente– diagnostic clinique + écho

Syndrome d’insensibilité complète aux androgènes

• Lié à une mutation du gène du récepteur aux androgènes chez sujet 46XY

• Dans sa forme complète

• Phénotype féminin

– apparition de seins à la puberté

– pilosité pubienne pauvre– pilosité pubienne pauvre

– gonades inguinales, vagin court

• Testostérone élevé, oestradiol N

– LH élevé, FSH N ou peu élevé

– AMH élevé

• Echo : pas d’utérus, gonades siège inguinal

Présence d’une hyperandrogénie clinique

• Forme non classique de bloc en 21-hydroxylase

• Syndrome des ovaires polykystiques

• Tumeur ovarienne ou surrénalienne, Cushing

AMÉNORRHÉE PRIMAIREDVPT pubertaire normal

Examen cliniqueÉchographie pelvienne

Anomalies des OGI Sd de Rokitansky

Imperforation hyménéale

Cf Amenorrhée secondaire

Syndrome d’insensibilité aux androgènes

CONCLUSION

– Retard pubertaire doit être considéré comme pathologique chez la fille

et impose un bilan

– Diagnostic orienté selon la clinique et le taux des gonadotrophines