Quoi de neuf en thérapeutique dermatologique ?

What’s new in dermatological therapy?

Correspondance. Adresse e-mail : selim.aractingi@cch.aphp.fr

© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Annales de dermatologie (2012) 139, supplément 5, S223-S228

S. Aractingi

Service de dermatologie, Hôpital Cochin, 89 rue d’Assas, Paris ; Université Paris 5 Descartes et Equipe Cellules Souches Fœtales Inserm UMR_S938 / UPMC, France

RésuméLa thérapeutique est notre outil quotidien pour avancer dans la prise en charge des malades. Bien que notre perception puisse être celle d’une certaine stagnation, le but de cette revue a été de choisir parmi les centaines d’articles publiés entre janvier et septembre 2012 ceux qui ont semblé apporter le plus d’innovation. Il n’est pas inintéressant de constater que l’ensemble comprend des anticorps, des cytokines ou à l’inverse des inhibiteurs de chimiokines, de petites molécules régulatrices voire des cellules. Cette diversité illustre la vitalité de la recherche dermatologique qui couvre des champs allant des maladies inflammatoires et auto-immunes aux maladies vasculaires et infectieuses. Au delà de ces données établies, beaucoup des résultats ouvrent même des pistes intéressantes et originales pour le futur.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryTherapeutics is our daily tool to advance patient care. Although some may perceive a certain stagnation, the goal of this review was to choose among the hundreds of articles published between January and September 2012 those that seemed to contribute the greatest innovation. It is certainly valuable to observe that all include antibodies, cytokines, or conversely chemokine inhibitors, small regulatory molecules or even cells. This diversity illustrates the vitality of the research in dermatology, which covers fields from inflammatory and autoimmune diseases to vascular and infectious diseases. Beyond these established data, many of the results open useful and original leads for future research.© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEyWORDSTargeted therapy ; Psoriasis ; Atopic dermatitis ; Leg ulcer ; Genital warts ; Vaccine ; Gene therapy

MOTS CléSBiothérapie ; Psoriasis ; Dermatite atopique ; Ulcère de jambe ; Verrues génitales ; Vaccin ; Thérapie génique

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Introduction

Ce texte a été préparé en septembre 2012 à partir des sommaires des principaux journaux de médecine interne et de dermatologie. Il n’est pas inutile de rappeler que le choix est forcément subjectif mais qu’il résulte des inclinaisons personnelles de l’orateur, tout en tenant compte des domaines d’intérêt de la majorité de la communauté dermatologique. Enfin, il importe d’indiquer que le contenu est pondéré par le fait que dans la même session, il y a beaucoup d’autres cha-pitres « Quoi de neuf » dont les sujets sont souvent redondants avec la thérapeutique et n’ont donc pas été inclus ici (comme par exemple la dermato-oncologie).

Maladies inflammatoires chroniques

Dans ce sujet quotidien pour tout dermatologue libéral ou hospitalier, de nouvelles molécules ont fait l’objet d’études et vont être mises à la disposition prochaine des prescripteurs. Mais les journaux ont publié aussi d’intéressants travaux sur certaines anciennes molécules comme le méthotrexate.

Le psoriasis continue de rafler la mise dans de grands journaux avec des essais originaux concernant de nouvelles molécules

Le premier sujet majeur concerne une accumulation d’études de molécules destinées à inhiber la voie Th17 dans le psoriasis. Rappelons que depuis plusieurs années, il a été montré une infiltration de lymphocytes CD4 Th17 producteurs de la cytokine IL17A dans la peau lésée de malades psoria-siques, ainsi que dans un modèle murin de la maladie. Il est intéressant aussi de redire que le développement de ces cellules est sous l’influence de la cytokine IL23, elle même inhibée par l’ustekinumab ou le briakinumab. En 2012, deux études de phase 2 ont été publiées dans le New England Journal of Medicine et une de phase 1 dans le J. Invest. Dermatol [1-3]. Il s’agit pour deux du brodalumab, un anti récepteur de l’IL17 et de l’ixekizumab, un anti IL17. Si l’on se tient aux phases 2, les méthodes étaient relativement proches pour les deux molécules avec des doses variables réparties en 4 ou 5 groupes. Les injections sont effectuées toutes les 2 semaines. A 12 semaines, le brodalumab induit une réduction de 75 % du PASI (PASI75) observée entre 45 et 86 % des cas alors que l’ixekizumab donne 76 % à 82 % de PASI 75. Les taux sous placebo étaient de 17 % et 7 % respectivement. Les effets secondaires principaux étaient infectieux (pharyngites, infections respiratoires). Il n’y avait pas à cette date d’évaluation d’événements indésirables majeurs. Ces articles sont aussi accompagnés d’un éditorial [4], qui souligne s’il en était besoin l’intérêt général pour cette nouvelle classe thérapeutique dans le psoriasis, deve-nue notre vedette. Il est difficile de dire la place qu’aura cette nouvelle classe, mais elle sera sûrement importante lorsqu’on voit les taux de réponse, à condition que la tolérance reste aussi satisfaisante à moyen/long terme.

À signaler que cette voie est aussi testée dans les maladies inflammatoires du côlon et de l’intestin.

Le briakinumab est, comme l’ustekinumab, un anticorps monoclonal spécifique de la sous unité gp40 de l’interleukine IL12-23. Une étude de phase 3 effectuée sur une année en double aveugle contre placebo a compris une phase d’induc-tion puis de maintenance [5] ; 80 % des malades traités atteignaient le PASI75 versus 4 % dans le groupe contrôle. De manière intéressante, plus de 60 % des malades répondeurs et maintenus sous traitement préventif restaient asymp-tomatiques [5]. Il s’agit donc d’une modalité clairement efficace. Il y a eu néanmoins 22 à 44 % d’événements infec-tieux en fonction des phases du traitement, dont certaines dermo-hypodermites. Il y avait plus de carcinomes (tant spinocellulaires que basocellulaires) que dans le groupe contrôle. Enfin, il y a eu 0,5 % d’accidents cardio-vasculaires ce qui était donc faible mais supérieur au groupe contrôle [5]. Ces effets, du moins infectieux et oncogéniques, sont cohérents avec les mécanismes d’action de la voie IL12-23 qui joue un rôle important dans l’immunité anti-infectieuse et antitumorale. Par contre, bien qu’il y ait un sur-risque cardiovasculaire qui semble établi pour le briakinumab, cela ne semble pas le cas pour l’ustekinumab dont des résultats à long terme ont aussi été publiés.

La phosphodiestérase est une enzyme clé du métabolisme cellulaire puisqu’elle permet à partir du clivage de l’ATP de générer de l’AMPc. L’apremilast est une petite molécule inhibant l’isoforme 4 de cette enzyme qui a été testée dans le psoriasis dans une phase 2 de 16 semaines, publiée dans le Lancet [6]. L’intérêt de cette molécule est sa voie d’administration orale. Le meilleur résultat obtenu pour une posologie de 30mg/j était de 41 % de malades ayant un PASI75. Ce chiffre reste faible, plus bas que la plupart des biothérapies injectables, mais proche de certains résultats du méthotrexate. En outre la tolérance semble bonne, peu différente du placebo. Il sera donc intéressant de réfléchir à sa place future. Du fait de sa prise orale et de son taux moyen d’efficacité avec bonne tolérance, ce traitement – s’il était mis sur le marché- pourrait être proposé avant ou après le méthotrexate.

Dans les maladies inflammatoires du côlon et de l’intestin (MICI), les anti-TNF injectables sont associés au méthot-rexate. Dans le psoriasis, les anti-TNF sont donnés seuls. Une étude sur 239 malades a comparé un groupe traité pour psoriasis par etanercept (50 mg x2/semaine) plus méthot-rexate (7,5-15 mg/semaine) à un groupe recevant etanercept seul [7]. Aux semaines 12 et 24, il y avait 15 à 20 % de répondeurs supplémentaires PASI 75 avec méthotrexate par rapport à la monothérapie. Il y a aussi une augmentation quasi proportionnelle (+15 %) d’effets indésirables. Il est donc envisageable en cas d’échec d’un anti-TNF débuté seul d’adjoindre du méthotrexate en sachant que la surveillance des risques doit alors être plus vigilante.

Malheureusement peu de nouveautés importantes dans la prise en charge de la dermatite atopique

Nous avons peu de possibilités dans les dermatites ato-piques (DA) sévères hors photothérapie et ciclosporine. De manière intéressante, une étude non industrielle a comparé

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deux molécules qui n’ont pas l’AMM dans cette maladie mais qui y sont parfois employées, le méthotrexate (MTX) versus l’azathioprine [8]. Les malades n’étaient pas éligibles à la ciclosporine. Les doses de MTX étaient classiques (10 à 22,5 mg/semaine). Après 12 semaines, le SCORAD était réduit de près de 40 %. D’autres paramètres n’étaient pas différents entre les deux bras. A noter que la baisse de l’échelle de qualité de vie Skindex était encore plus faible, autour de 20 %, sans différence entre les deux groupes. Dans un commentaire publié peu après [9], des collègues soulignent l’intérêt théorique de l’étude mais rappellent qu’elle n’était pas en double aveugle et que la puissance était limitée par un effectif faible (42 cas au total), enfin que le délai d’analyse à 12 semaines restait précoce et qu’il n’y avait pas d’enfants inclus alors que la dermatite atopique les concerne aussi. Enfin, une molécule hors classes pharma-cologiques classiques, le 2-isopropyl-5- ((E) -2-phenylethenyl (WBI 1001), capable d’inhiber l’activité de cellules T, a été testée en topique en phase 2 dans des groupes de 50 cas de DA. L’application était biquotidienne pendant 6 semaines. Il y avait une réduction de 52 % du score IGA (Investigator Global Assesment) dans le groupe à 1 % de WBI 1001 versus 14 % dans le placebo à la semaine 12 [10]. Il y avait une efficacité mesurée sur les scores EASI, SCORAD et le prurit, observée jusqu’à la semaine 6, mais qui devient paradoxa-lement identique au placebo après, ce qui est décevant. La tolérance était bonne, caractérisée essentiellement par un prurit induit. Ce travail est intéressant au vu du besoin médical dans la DA, mais l’absence d’effet à long terme qui n’est pas discutée par les auteurs constitue un handicap pour l’avenir de cette molécule.

Maladies Infectieuses

y-a-t-il des perspectives nouvelles de vaccins efficaces en dermatologie ?

Ce volet des vaccins reste majeur pour la dermatologie et la spécialité ne doit pas s’en désintéresser. L’herpès virus a déjà fait l’objet de travaux utilisant la glycoprotéine D chez des couples discordants pour l’infection. Il y avait une efficacité de prévention d’herpès génital chez les femmes séronégatives pour HSV1 et 2 mais pas chez les hommes. Un nouveau travail de grande ampleur a consisté à effectuer 3 injections de glycoprotéine D avec de l’aluminium et un lipide adjuvant ou le vaccin de l’hépatite A à une cohorte de plus de 8000 femmes séronégatives pour les virus herpès [11]. De manière intéressante, il y avait plus de réactions au site d’injection dans le groupe vaccin HSV que le groupe vaccin hépatite, ainsi qu’un léger excès de signes généraux. Le résultat a été jugé en « efficacité vaccinale », c’est-à-dire le pourcentage de réduction d’incidence chez les vaccinés HSV versus les vaccinés contrôle : il était de 20 % seulement pour la prévention des herpès génitaux tous virus confondus, ce qui reste insuffisant. Par contre, il y avait une efficacité de 58 % pour les infections génitales à HSV1 [11]. Ce résultat est donc en contradiction avec les travaux antérieurs effectués chez les couples séro-discordants, peut être du fait que les

personnes à risque n’étaient soumises qu’à une seule source contaminante. Il faut constater aussi que ce vaccin n’est pas efficace sur les infections HSV2. Comme les autorités de santé attendent un vaccin herpès global, ce résultat indique que le délai de mise à disposition d’un vaccin herpétique reste éloigné.

Le cytomégalovirus (CMV) induit des infections à tropisme cutané et/ou systémique chez des individus immunodépri-més ou non. Il peut y avoir des réactivations spontanées ou parfois liées à des événements tels que chimiothérapie ou corticothérapie. Une étude randomisée en double aveugle contre placebo a comparé des receveurs de greffe de moelle osseuse tous déjà séropositifs pour le CMV dans 16 centres internationaux [12]. Les malades recevaient à 3 reprises un vaccin ADN cmV (plasmide codant pour la glycoprotéine B et la phosphoprotéine 65 formulés dans du poloxamer Transvax™) ou du placebo. De la même manière, les malades ont eu besoin d’antiviraux (vaccin 48 % vs placebo 62 %). Néanmoins, il n’y a eu que 13 épisodes de virémie chez les vaccinés versus 21 chez ceux ayant le placebo (p< 0,008) et le délai pour atteindre une virémie était significativement allongé chez les vaccinés (p<0,003). La tolérance était bonne sauf un cas dit allergique. Il s’agit donc d’un pas dans la prévention de cette infection extrêmement fréquente chez l’immunodéprimé bien que certains éléments restent moins intéressants.

Le vaccin HPV quadrivalent (HPV sérotypes 6,11,16,18) ou divalent (HPV sérotypes 16,18) est indiqué chez les jeunes filles avant l’âge des premières relations sexuelles car il agit à travers la production d’anticorps dans les secrétions vulvo-vaginales, empêchant ainsi les virions d’infecter les muqueuses. Néanmoins, les autorités de santé aux USA et en Autriche viennent de recommander aussi le vaccin quadrivalent aux jeunes hommes avant 26 ans. Il semble que ce sera le cas au Canada. Un article du Lancet Infectious Diseases [13,14] discute et reprend les données de la littéra-ture concernant la vaccination quadrivalente des personnes de sexe masculin. Une étude internationale randomisée en double aveugle effectuée en 2011 chez 4065 hommes de 16 à 26 ans, montre que l’efficacité du Gardasil® est de 89 % (revue dans 13). En outre, un travail chez des homosexuels montre une efficacité de 77 % de prévention des lésions pré-cancéreuses anales [13]. Il y avait également une excellente efficacité vaccinale de 95 % sur la prévention des infections HPV anales (mises en évidence par recherche d’ADN) des 4 sérotypes vaccinaux. Cela laisse penser à une efficacité préventive vis à vis du cancer anal, bien que l’histoire naturelle de la progression tumorale soit moins claire que celle du cancer du col. Il faut noter la très bonne tolérance de ce vaccin dont l’utilisation pourrait permettre aussi la réduction d’autres sites d’infection et/ou cancer comme la cavité oro-pharyngée.

Par ailleurs, les vaccins HPV ne couvrent que 2 ou 4 sérotypes alors qu’il en existe plus de 150. Toujours dans la même revue, une méta-analyse a étudié la protection croisée vis à vis de sérotypes non couverts par les souches vaccinales [15, éditorial dans 16]. Il apparaît que le vaccin divalent induit une protection croisée vis à vis des HPV oncogènes 31,33 et 45 de manière supérieure au vaccin quadrivalent. Ces données amènent les auteurs à postuler que l’efficacité du vaccin divalent vis à vis des agents oncogènes est la plus élevée.

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Autres données d’intérêt en dermatologie infectieuse

Une grande étude du Lancet a regroupé trois essais éva-luant différentes doses d’aciclovir et de valaciclovir dans la prévention de l’excrétion virale asymptomatique d’HSV2 [17]. L’intérêt de cette étude est limité et il est étonnant qu’elle ait été publiée à ce niveau de facteur d’impact. Les malades prenaient différentes doses et se faisaient des prélèvements réguliers à l’écouvillon des muqueuses sans qu’il y ait de signes physiques. On recherchait le virus HSV par culture. La conclusion était que les doses induisaient des réductions quasi similaires de l’excrétion virale asymptomatique. Il y a néanmoins de 3 à 9 % de jours sous traitement avec virus HSV2 excrété chez les malades traités en fonction des moda-lités, ce qui permet de comprendre que des contaminations puissent survenir malgré un antiviral.

La dengue est une arbovirose survenant par épidémies notamment aux Antilles. Elle se manifeste par de la fièvre, des signes généraux et neurologiques et souvent une éruption cutanée. Il y a près de 2 millions de nouveaux cas/an dans le monde. Il existe des formes sévères avec 25 000 décès/an. Une collaboration britannique et vietnamienne a évalué de manière randomisée la tolérance de deux concentrations d’une corticothérapie générale de 3 jours [18]. La tolérance était excellente à l’exception d’un accroissement de la glycémie dans le groupe recevant 2mg/kg de prednisolone versus 0,5 mg/kg. Il ne s’agissait pas d’un essai d’efficacité, mais les auteurs montraient que cette durée ne réduisait pas la virémie. Un éditorial suggère que ce traitement pourrait constituer une issue dans des formes sévères et qu’il importait néanmoins de s’assurer au préalable de la tolérance [19] afin de peser l’intérêt des corticoïdes dans les formes sévères dans un essai futur.

Dernière maladie infectieuse, l’erythema chronicum migrans qui nécessite amoxicilline ou doxycycline pendant 15 jours. Une étude européenne indique que 10 jours de doxycycline n’est pas inférieur à 15 jours [20] et donc cette durée peut maintenant être adoptée.

Maladies auto-immunes rares

Peu de publications sur cet important sujet, mais cer-taines de grande importance. Deux articles publiés dans le même numéro du New England Journal of Medicine ont évalué l’utilisation de faibles doses d’IL2 dans deux de ces maladies. Le premier est une étude française des services de médecine interne et immunologie de la Pitié Salpêtrière [21]. Il s’agissait d’une étude de phase 1-2 destinée à évaluer la tolérance de très faibles doses d’interleukine 2 (IL2) dans des vasculites liées au virus de l’hépatite C (HCV). Les malades avaient résisté aux méthodes conventionnelles telles que les antiviraux, le rituximab ou l’association des deux. L’IL2 a été donnée pendant 5 jours suivi de 3 autres cycles de 5 jours. Il n’y a eu aucun effet secondaire de grade supérieur à un. Il n’y a eu aucune poussée de vasculite ni d’aggravation de la virémie. Une réduction de la cryoglobulinémie a été notée dans 9/10 cas, avec amélioration de la vasculite chez 8 des

10 malades. Le second américain concerne 29 malades avec une réaction chronique du greffon contre l’hôte (GvHD) post greffe de moelle, réfractaire à la corticothérapie générale [22]. Rappelons que cette complication concerne toujours la peau et bien qu’induite par des lymphocytes T du donneur, elle a un mécanisme et des manifestations proches de l’auto-immunité comme le lichen plan ou la sclérodermie. Les malades ont reçu de faibles doses d’IL2 pendant 8 semaines. Chez 23 personnes évaluables, il y avait 12 répondeurs, avec amélioration significative des lésions dans plusieurs sites. Les corticoïdes ont pu être réduits de 60 %. Ces deux travaux sont fascinants car les deux groupes ont mesuré le niveau des lymphocytes T Reg qui permettent l’établissement d’une immuno-tolérance en contrebalançant les effets de populations de cellules T auxiliaires ou cytotoxiques. Chez les GvHD, le taux de TReg était multiplié par 8 à la semaine 4 et persistait à la semaine 8. Chez tous les malades avec vasculite, il y avait aussi une augmentation des TReg dont le taux moyen était multiplié par quatre. Il résultait de cet accroissement une activité immunosuppressive. Une étude transcriptomique effectuée par les investigateurs de Pitié Salpêtrière indique une réduction des signaux inflammatoires et du stress oxydatif. Dans l’ensemble, l’éditorial associé illustre l’intérêt et l’originalité de cette vraie découverte. En effet l’IL2 paraît, à la dose faible utilisée, amplifier les TReg sans aggraver l’infection virale (dans le cas des virus HCV). Il y a donc manifestement un équilibre « quasi idéal » mis en évidence par ces auteurs pour arriver à amplifier des populations régulatrices et améliorer des maladies auto- et allo-immunes sans faciliter d’effets délétères. Cette voie semble promise à un avenir important.

Ingenol mebutate dans les kératoses actiniques

Nous disposons de plusieurs alternatives dans ces lésions précancéreuses traitées quotidiennement. Mais la prise en charge reste difficile dans certains cas. L’ingenol mebutate est un diterpene ester macrocyclique, molécule active de la plante Euphorbia peplus, connue depuis longtemps pour ses propriétés dans les cancers. L’ingenol mebutate induit une apoptose rapide mais provoque aussi des réponses immunes médiées par l’activation de la protéine kinase C delta, notamment l’accumulation de dérivés du stress oxydatif. Une analyse a réuni deux essais évaluant cette molécule dans des KA du visage et du cuir chevelu [23]. Le produit était appliqué une fois/j pendant 3 jours ; 42 % des malades avaient guéri totalement versus 3,7 % dans le groupe placebo. Les réactions cutanées étaient fréquentes, maximales au 4è jour, pouvant durer jusqu’au jour 29. L’intensité maximale moyenne de cet effet secondaire était de 9 sur une échelle qui va jusqu’à 24. Deux autres essais groupés du même article concernaient les kératoses du tronc et membres. Le taux de guérison était moins bon : 34 % versus 4,7 % pour le placebo. Dans la littérature, il y a toujours une moins bonne réponse dans ces sites que sur le visage. Le profil des réactions cutanées était aussi important avec une intensité maximale de 6,8. L’intérêt majeur est le court temps d’application

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comparé aux autres médicaments locaux efficaces. En effet, l’observance des topiques décroît avec le temps. Ici un temps court pourrait permettre une meilleure observance. Mais cela à condition que les malades soient bien prévenus des effets secondaires et arrivent à les gérer, notamment vis à vis de leurs obligations professionnelles. Il y a en effet un caractère affichant très clair des effets secondaires cutanés qu’il faudra gérer.

Nous savons que les kératoses actiniques sont la face émergée d’un large « iceberg » comportant des modifications tant moléculaires (mutations de l’ADN de p53, le « gardien du génome ») qu’histologiques (dyskératoses). Il s’agit du champ de cancérisation ou champ d’irradiation, conséquence de l’irradiation solaire chronique et des mutations accumulées au cours des décennies dans le génome des kératinocytes. La prise en charge consiste actuellement dans le traitement curatif des kératoses visibles, mais de nombreux experts considèrent que l’idéal serait de traiter de manière pré-ventive le champ. Cela n’est possible que si un traitement était relativement court et bien toléré. La photothérapie dynamique et l’imiquimod ont déjà été testés dans cette indication. Un travail très élégant a été effectué chez des souris sans poils (hairlessSKH1/hr) recevant des UVB pendant un mois [24]. L’ingenol mebutate a été appliqué dès la fin de cette irradiation pendant 2 jours soit une fois et demi de moins que chez l’homme, mais la peau murine est bien moins épaisse. Les résultats sont très significatifs, avec une baisse de 70 % des lésions UV induites dans les champs traités. Il y avait une toxicité cutanée très importante avec érythème et nécrose suivis de cicatrisation. Mais cet effet permettait le non développement ultérieur des équivalents de kératoses. De manière intéressante, la molécule permettait la réduction des clones de kératinocytes mutés pour p53 (70 % de réduc-tion des sites mutés par rapport à l’excipient). Il s’agit donc d’une modalité prometteuse à condition que la tolérance en pratique clinique quotidienne puisse être acceptée, car dans les biopsies murines, le traitement induisait une apoptose intense des kératinocytes.

Pour terminer ces nouveautés, il y a eu en 2012 des données originales en dermatologie vasculaire

Pour débuter, un coup de chapeau à un article court du New England Journal of Medicine de janvier 2012. Les auteurs y rapportent le cas d’un enfant de 9 mois ayant un lymphangiome complexe intrathoracique et une hyperten-sion pulmonaire. Du sildenafil est introduit et à 4 mois la masse avait disparu [25]. Les auteurs obtiennent alors de l’université de Stanford le droit d’effectuer un petit essai. Ils décrivent donc dans le même article deux autres succès avec une atteinte oculaire et une des parties molles, qui régressait de 75 %. La tolérance était remarquable. Le mécanisme d’action dans ces circonstances reste hypothétique. Le sildenafil inhibe la phosphodiesterase-5, empêchant l’action de la guanosine cyclique monophosphate. Dans certaines malformations lymphatiques, il y aurait une dilatation en amont des sites de contraction musculaire péri lymphatique.

Le sildenafil permettrait une inhibition de la contraction de ces cellules musculaires lisses périvasculaires. Les cli-chés sont impressionnants et cela rappelle le succès des β-bloquants dans les hémangiomes.

Les ulcères de jambe constituent bien évidemment un champ important au sein de notre discipline. Une collaboration américaine et japonaise a étudié chez la souris une nouvelle molécule antagoniste du récepteur de chimiokines CXCR4. L’inhibition de cette voie avait déjà permis le recrutement dans l’infarctus du myocarde de progéniteurs endothéliaux, permettant une meilleure revascularisaton de l’infarctus. Or l’étape de l’angiogénèse est capitale dans la cicatrisation cutanée. Le travail a comparé une application unique de l’antagoniste vs le véhicule chez des souris diabétiques car déficientes en récepteurs de la leptine [26]. Les plaies avaient cicatrisé à 87 % chez les souris ayant reçu la molécule active versus 33 % pour le véhicule. Les auteurs montrent aussi qu’il y a une meilleure angiogénèse dans les plaies ainsi qu’un niveau plus élevé de collagène formé et de macrophages recrutés. Toutes ces fonctions sont majeures dans la cicatrisation. Au total, cette étude murine est capitale, car elle montre qu’à partir de voies de signalisation bien comprises, l’application d’une thérapie locale ciblée unique modifie clairement une cicatrisation altérée.

Une étude de phase 2 randomisée en double aveugle a comparé plusieurs doses à différents intervalles d’un spray contenant des kératinocytes et des fibroblastes allogéniques issus de prépuce. Ces cellules ont été congelées puis décon-gelées et ne peuvent pas se diviser. Elles sont incluses dans une matrice de fibrine et étalées sur la peau ulcérée à l’aide d’un spray. Leur action sera donc de libérer des facteurs de croissance. Il existait une amélioration de 16 % de la surface ulcérée lorsque le spray contenait 0,5x106 cellules/ml tous les 14 jours par rapport aux sprays de fibrine pure [27] ; 70 % des individus avaient guéri à la semaine 12 versus 46 % avec les contrôles. Néanmoins si l’on prend pour critère une réduction de 50 % des ulcères, il n’y avait pas de différence entre les groupes. Il est intéressant de constater qu’une dose supérieure de cellules ou un intervalle plus fréquent fait perdre l’avantage du traitement. On peut dire qu’il y a donc un avantage de cette technique mais que sa place n’est sûrement pas en première ligne.

Enfin pour terminer de manière prospective, il m’a semblé intéressant de porter à la connaissance des dermatologues un article comportant une thérapie cellulaire, d’autant que le prix Nobel 2012 a été attribué aux pères des cellules souches inductibles pluripotentes ; tous espèrent que cette méthode pourra être appliquée un jour à la clinique. Mais cela nécessitera encore des années de mise au point. En attendant, des auteurs suédois ont rapporté un succès de thérapie veineuse absolument fascinant [28]. Une fillette de 10 ans avait un obstacle de la veine porte qui nécessitait de faire un pontage de celle-ci. Les chercheurs ont recueilli une veine iliaque allogénique. Ce greffon ne pouvait être utilisé sans traitement immunosuppresseur à vie. Les auteurs ont donc récupéré une veine de donneur cadavérique et ont effectué un très original et audacieux travail de « décel-lularisation » à l’aide de plusieurs enzymes et détergents chimiques pendant 12 jours. Il reste alors un « conduit » avec une matrice extracellulaire et les analyses histologiques le démontrent bien. Des cellules endothéliales et musculaires

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lisses de la receveuse ont alors été mises en culture à partir de sa moelle osseuse. Ces cellules ont été étalées dans ce greffon veineux acellulaire. Il y a donc eu une colonisation de cette veine par des cellules endothéliales autologues mises en évidence à l’examen histologique : on se retrouve quasiment avec un néovaisseau autologue. Deux interventions chirurgi-cales ont été effectuées. Il n’y a eu aucune complication et pas d’utilisation d’immunosuppresseurs. L’enfant en un an est passée de 137 cm à 143 cm et a vu son poids monter de 30 kg à 35 kg un an après la première chirurgie. Les parents rapportaient une meilleure activité physique et mentale. Il s’agit sûrement d’un succès exceptionnel qui nous ouvre des portes de greffons nouveaux.

Déclaration d’intérêts

S. Aractingi a été consultant ou a participé à des réunions de formation organisées par les industriels Galderma, Léo, Bristol Myers Squibb, Abbott.

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