Réduction du saignementMoyens pharmacologiques

Dr. Bernard CHOLLEY

Hôpital Lariboisière

Paris

Saignement Périopératoire

Le saignement chirurgical (plaies vasculaires)

peut être aggravé par

• Coagulopathie congénitale (Willebrand,

Hémophilie, …..)

• Coagulopathie acquise en peropératoire

Coagulopathies acquises

• Hémodilution

• Hypothermie

• Fibrinolyse: dans certaines situations (chirurgie

cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,

….), il y a un accroissement de la concentration

de plasmine circulante, ayant comme

conséquence une fibrinolyse et un saignement

pathologiques.

Transplantation hépatique

• pré-anhépatie: anomalies fonction du degré d’insuffisance hépato-cellulaire

• anhépatie: fibrinolyse +++

– libération massive de tPA par l’endothélium alors que l’épuration hépatique est supprimée.

– De plus, absence d ’inhibiteurs du tPA (PAI1 et 2-antiplasmine) synthétisés par le foie

• phase de reperfusion: CIVD (essentiellement corrélée à la qualité de la conservation du greffon) + lésions de reperfusion

Agents Antifibrinolytiques

• APROTININE– Trasylol®, Iniprol®, Antagosan®

• ACIDE TRANEXAMIQUE– Exacyl®

• ACIDE EPSILON AMINOCAPROIQUE– Hemocaprol®

APROTININE (1)

• Polypeptide de 58 aa, extrait du poumon de bœuf

• Serine Protease Inhibitor

• Inhibe la plasmine circulante, même en présence de fibrine

• Inhibe la kallicreine (réaction inflammatoire syst.)

• Inhibe aussi les facteurs de la coagulation (thrombine, IX, X, XI, XII, protéine Ca)

• Inhibe encore d’autres serine protéases (trypsine, élastase)

APROTININE (2)

Plaquettes• in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire• pendant la CEC: réduction de l ’activation plaquettaire (- de

TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit)

• réverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine

Cellules endothéliales• augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion

plaquettaire in vivo)

APROTININE (3)

Inflammation post-CEC: moins d’inflammation sous aprotinine (effet protecteur ??)

• inhibe la kallicreine ( bradykinine) et l’activation des PNN

• diminue l’activation du complément par le XIIa• diminue le taux d’IL6Effet hémodynamique: moins de vasodilatation• voie de la kallicreine: moins de kinine

APROTININE (4)

Pharmaco

• 1/2 vie plasmatique: 40 min (redistribution extra-vasculaire et fixation rénale). Perfusion continue nécessaire

• 1/2 vie d ’élimination : 7H

• Effet dose-dépendant

• Filtration glomérulaire

• Métabolisme tubulaire en 24 H. Accumulation = risque de toxicité

APROTININE (5)

• La fibrinolyse est maximum en fin de CEC, mais l’aprotinine serait efficace dès le début de celle-ci en préservant la fonction plaquettaire

• Commencer avant l’installation de la fibrinolyse

• Effet de l’aprotinine sur la phase contact de la coagulation. Moins de thrombine, moins d’activation plaquettaire

Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (1)

• Chirurgie cardiaqueFremes, Ann Thorac Surg 1994Laupacis, Anesth Analg 1997– Adultes à risque (redux, aspirine, endocardite active,

transplantation cœur-poumons)– Adultes non « à risque »: rapport bénéfice-risque à

évaluer– Pédiatrie: mal évalué

• Transplantation hépatique chez l’adulteSoilleux, Anesth Analg 1995

Laupacis A; Anesth Analg 1997

Métaanalyse en chirurgie cardiaque

(Laupacis A et al. Anesth Analg 1997)

• Nombre de CG transfusés réduit en

moyenne de 1,43

• Taux de réintervention pour hémostase

réduit de 5,2% à 1,8%

En Chirurgie hépatique

• Transplantation Orthotopique: Porte RJ et al; Lancet 2000– Réduit le saignement per-op et les transfusions– Evénements thrombo-emboliques NS– Mortalité à 30 jours NS

• Résections hépatiquesLentschener C et al; Anesth Analg 1997– Réduit le saignement per-op et les transfusions

Porte RJ et al; Lancet 2000

Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (2)

Autres types de chirurgie:

• Chirurgie aortique sous CEC: oui

• Autres chirurgies vasculaires: non

• Transplantation pulmonaire avec CEC

• Chirurgie orthopédique (PTH, PTG, chirurgie septique, ou carcinologique)

• Chirurgie intracrânienne

Aprotinine en chirurgie orthopédique : Aprotinine en chirurgie orthopédique :

Chirurgie septique et carcinologiqueChirurgie septique et carcinologique

1010

88

66

44

22

00PLPL APROAPRO

1616

1212

88

44

00PLPL APROAPRO

Pertes sanguinesPertes sanguinespériopératoirespériopératoires(Litres)(Litres)

Transfusions CGRTransfusions CGRpériopératoirespériopératoires(unités)(unités)

Capdevila X et al, Anesthesiology 1998Capdevila X et al, Anesthesiology 1998

PlaceboPlacebo

N=18N=18

Faibles dosesFaibles doses

N=22N=22

Fortes Fortes dosesdoses

N=18N=18

Unités Unités homo + homo + autoauto

MédianeMédiane 44 33 2 2 *

ExtrExtrêmesêmes 0-420-42 0-260-26 0-50-5

Nb totalNb total 123123 8383 42 42 *

Nb pts Nb pts exposésexposés

HomoHomo 1111 88 4 4 *

Homo + Homo + autoauto

1717 1919 1414

Etude HACOLTransfusion homologue + autologue

Samama CM et al, Anesth Analg 2002

Effets Secondaires de l’Aprotinine (1)

Effet procoagulant ?: Controversé

• Risque de thrombose de PAC accru retrouvé dans une seule étudeCosgrove, Ann Thorac Surg 1992

• D’autres séries plus récentes n ’ont pas rapporté cette complication

• En transplantation hépatique: surtout en pédiatrie

• En orthopédie: non retrouvé dans les séries randomisées

Effets Secondaires de l’Aprotinine (1)

• Altération de la fonction rénale ?Non établi formellement en clinique

• Allergie et anaphylaxie– fréquence théorique: 0,5% après réadministration– incidence des chocs mortels: 1/14000 lors de la

première injection, et 4.5% si réinjection <200 joursDietrich et al, J Thorac Cardiovasc Surg 1997

– Possibilité de sensibilisation « occulte » par les colles biologique

• Grossesse: aprotinine contre-indiquée• Cytolyse

 Pr

evous

Volume 354:353-365

     January 26, 2006      Number 4Next

  

The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery

Dennis T. Mangano, Ph.D., M.D., Iulia C. Tudor, Ph.D., Cynthia Dietzel, M.D., for the Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia

Research and Education Foundation

Mangano D, et al.NEJM 2006

Mangano D, et al.NEJM 2006

Mangano D, et al.; NEJM 2006

Aprotinine: utilisation pratique

Débat: faibles doses (inhibition plasmine isolée) versus

fortes doses (inhibition de la kallicréine)

1) Dose test: ??? Risque de choc anaphylactique…

2) Dose de charge (2 M ou 0,25M UIK)

3) Dose circuit de CEC ou bypass v-v (2 M UIK)

4) Dose d ’entretien à la SAP (0,5 à 0,25 M UIK/h,

jusqu’à la fin de l’acte chirurgical

Antifibrinolytiques analogues de la lysine:Antifibrinolytiques analogues de la lysine:Mécanisme d’actionMécanisme d’action

ActivateurActivateur PlasminogènePlasminogène

FibrineFibrineFIBRINOLYSFIBRINOLYS

EE

BLOCAGE BLOCAGE DES SITES DE DES SITES DE LIAISON DE LIAISON DE LA LYSINELA LYSINE

Acide Tranexamique: Exacyl®

• Inhibiteur compétitif d’un site de fixation de la fibrine sur la plasmine (analogue de la lysine)

• Hydrophile Hydrophile

• Bas poids moléculaireBas poids moléculaire

• Pas de biotransformationPas de biotransformation

• Demi-vie d’élimination courteDemi-vie d’élimination courte

Acide Tranexamique: Exacyl®

Efficace pour réduire les besoins transfusionnels

• en chirurgie cardiaque (Laupacis, Anesth Analg 1997)

• En chirurgie hépatique:

• en chirurgie orthopédique pour PTG, PTH, et scolioseCid J et al, Transfusion 2005Yamasaki et al, JBJS 2005Sethna NF et al, Anesthesiology 2005

Acide Tranexamique: Exacyl®

• Pas d’augmentation des complications thrombotiques quand prescription <24H

• Dose débattue: bolus 10 mg/kg, SAP 1mg/kg (12 h)

• Efficacité: comparable à l’aprotinine

• Pas d’allergie

• Très bon marché: revient 100 fois moins cher que l’aprotinine

Tranexamic acid and the risk of strokeCardiac surgery / Tranexamic acid / Stroke

Ac. tranexamique Placebo

Brown 97 0/60 0/30

Hardy 98 1/43 0/45

Hardy 98 1/37 0/44

Karski 95 3/100 0/50

Katoh 97 0/62 0/31

Katsaros 96 3/104 2/106

8/406 2/306

1,97% 0,65%

RR 2,38 [0,69 - 8,23]

Henry et al, The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999

Acide Amino-Caproïque (Hemocaprol®)

• Le plus ancien

• Moins documenté, pas de significativité statistique de la réduction du risque transfusionnel observé

• Apparemment moins efficace que Aprotinine et Acide Tranexamique

• En transplantation hépatique: incriminé sans preuve formelle dans des complications thrombotiques

Desmopressine ,DDAVP(Minirin®)

• N’est pas un antifibrinolytique

• Analogue synthétique de l’AVP (moins vasoconstricteur, plus antidiurétique)

• Augmente l’expression du FvW par les cellules endothéliales

• Améliore la fonction plaquettaire

• Effet « épuisable » = tachyphylaxie

Desmopressine ,DDAVP(Minirin®)

• Risque d’hyponatrémie

• Risque coronaire +++

• Beaucoup moins efficace que les antifibrinolytiques dans la réduction des besoins transfusionnels

Desmopressine (Minirin®) :Les indications

Les déficits constitutionnels peu sévères

• Willebrand type I

• Hémophilie A peu sévère

• Dose: 0,3 mg/kg IV

• Durée d’action 8 heures

Facteur VIIa recombinant

NovoSeven®

Cellule exprimant le FTCellule exprimant le FT

EndothéliocyteEndothéliocyte

FTFT

VIIVIIXX

XaXa VaVa

IIII

IIaIIa

PlaquettePlaquette

PlaquettePlaquetteactivéeactivée

XaXa VaVa

IIII

IIaIIa

FibrinogèneFibrinogène

FibrineFibrine

Facteur VIIa recombinant

XX

rVIIarVIIa

IIaIIa

1,2 mg 695 €

2,4 mg 1391 €

4,8 mg 2784 €

Use of rFVIIa in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of

pelvis or pelvis and acetabulum

Raobaikady R et al. Br J Anaesth 2005

• Etude randomisée, double aveugle, vs placebo, Etude randomisée, double aveugle, vs placebo,

monocentriquemonocentrique

• 1 injection 90 1 injection 90 g.kgg.kg-1-1 rFVIIa à l’incision rFVIIa à l’incision

• Objectif primaire : réduction de 45% du saignement Objectif primaire : réduction de 45% du saignement

periopperiop

rFVIIarFVIIa

(n=24)(n=24)

PlaceboPlacebo

(n=24)(n=24)pp

SaignementSaignementMesuré mL Mesuré mL (méd)(méd) 20702070 15351535 0,790,79

Calculé mL Calculé mL (méd)(méd) 21462146 27872787 0,50,5

Transfusion periop mL Transfusion periop mL (méd)(méd) 289289 706706 0,330,33

Cell-saver mL Cell-saver mL (méd)(méd) 194194 171171 0,90,9

Unités CGR homologues Unités CGR homologues (méd, extr.)(méd, extr.) 0 (0-4)0 (0-4) 2 (0-16)2 (0-16) 0,340,34

Patients transfusés n (%)Patients transfusés n (%) 11 (46%)11 (46%) 16 (67%)16 (67%) 0,240,24

Factor rVIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured

trauma patients

Boffard KD, et al. J Trauma 2005

Massive transfusion* requirements in the first 48 hours†

0

5

10

15

20

25

30

35

Blunt Penetrating

Pro

pro

tio

n o

f p

ati

en

ts

req

uir

ing

massiv

e t

ran

sfu

sio

ns (

%)

Placebo

rFVIIa

n=20

p=0.03

p=0.068

n=9

n=4

n=8