Rhinite et asthme allergique aux animaux à fourrure « furry animals »

Van-Mai NGUYEN-GROSJEANCabinet d’Allergologie

4 rue des bleuets57070 Metz

Epidémiologie

• Etude internationale Global Gfk Survey : Pets ownership (2016) : 57% de la population mondiale aurait un animal domestique

• Enquête FACCO/TNS Sofres 2014 : Un foyer sur deux, 12,7 millions de chats, 7,3 millions de chiens, 2,8 millions de petits mammifères

• Augmentation significative des propriétaires de NAC (lapin, rongeurs, furets)• Mammifères: importante source d’allergènes respiratoires• Allergie aux chiens, chats, et autres rongeurs : en augmentation dans le monde,

avec un taux de sensibilisation aux phanères estimé à 12,6%• Chez l’enfant, prévalence augmente avec l’âge : 6% entre 3-6 ans, 11% entre 7-10

ans, 17% entre 14-17 ans

Van Hage, EAACI molecular user’s guide 2016

Epidémiologie (2)

• Allergènes présents dans salive, urine, poils, squames• Allergènes très volatiles et « collants », expliquant leur caractère ubiquitaire, leur

présence aux sein des foyers sans animaux, dans les lieux publics (transports en commun, écoles, commerces…)

• Etude Naples : moins de 50 % des patients sensibilisés aux animaux à fourrure directement exposés (implication de familles de protéines ubiquitaires : lipocalines, albumines) Liccardi, Allergy, 2011

• Inflammation chronique des voies aériennes : Fel d1 et Can f1 et 2 ubiquitaires, présents dans l’environnement

Konradsen, JACI 2014

Epidémiologie (3)

• Sensibilisation à certains allergènes d’animaux à fourrure corrélée au risque d’asthme et de sévérité de l’allergie

• Réactions par : - Contact direct ou aéroporté : rhino-conjonctivite, asthme, urticaire, eczéma

• - Anaphylaxie : souvent liée à la morsure de l'animal

• 2 superfamilles d'allergènes chez les mammifères : lipocalines et serumalbumines, responsables de réactivités croisées

• Plus rarement : secrétoglobulines, immunoglobulines, kallicréines, latherins

Lipocalines

Petites protéines de transport des phéromones et vitaminesActivité enzymatique et rôle dans homéostasie cellulaireDans urines (+++), salive, squames, mucus nasalProtéines urinaires majeures (alpha2u globulines) en sont 1 sous familleArchitecture commune : 8 feuillets bêta antiparallèles, formant une cavité centrale, accueillant le ligand hydrophobe.

Lipocalines

• 50% des allergènes animaux connus

• Homologie entre lipocalines de mammifères

• Réactivités croisées importantes entre Can f 6, Fel d 4, Equ c 1, Cav p 6, Mus m 1, Rat n 1, Ory c 4

• Egalement lipocalines individuelles (Can f 1 et 2, Cav p 2 et 3, Pho s 1), marqueurs de sensibilisations primaires

Lipocalines

• Lipocalines endogènes humaines : dans les larmes (homologie avec Can f 1) et dans les glandes salivaires de Von Ebner

• Reconnaissance en partie par le système immunitaire→ faible activation des T cells → induction d’une réponse Th2 (expliquerait l’allergénicité)

Virtanen, Clin Exp Allergy, 2012

Serum albumines

Protéines principales du plasma, mais aussi dans squames,

urines, salive, viande, lait

Contrôle de la pression osmotique vasculaire et transporteur de

ligands

66-69 kDa, allergènes mineurs dans les squames, mais majeurs

dans la viande

.

Liccardi, Translational Medicine, 2016

Serum albumines

• Réactivités croisées entre Can f 3, Fel d 2, Equ c 3, Cav p 4, Sus s 1, Bos d 6

• Expliquent des sensibilisations à des animaux sans exposition

• Monosensibilisation à Fel d2 sans Fel d1 : recherche de sensibilisation primaire via autre animal

• Allergies squames-viande (sd porc-chat, mais aussi squames de hamster-viande de cheval)

• Femmes allergiques aux squames d’animaux via leur SA : risque d’anaphylaxie en cas de FIV ou insémination (SAB ajoutée aux cultures de spermatozoïdes)

Hilger, Cur Allergy Asthma Rep, 2017

Secrétoglobulines

• Produites par les glandes sébacées, anales, salivaires

• Fonction biologique inconnue

• Allergènes majeurs : Fel d 1 (salivaire) du chat et Ory c 3 du lapin

• Pas de réactivité croisée connue entre ces 2 molécules

Nilsson, Méthodes, 2013

Chat (felis domesticus)

• 500 millions de chats dans le monde, 13 millions en France

• Prévalence de l’allergie 20% dans la population atopique

• Chats « à la mode »: chat-thérapie, bars à chats, réseaux sociaux Grumpy le chat,…

• Allergènes ubiquitaires, présence dans lieux et transports communs, commerces, adhèrent aux vêtements

• Proviennent des poils, squames, peau, salive, urine

• Fel d 1,2,4,5,6,7,8

Curin, Allergologie Select, 2017Grumpy

Chat (felis domesticus)

• Fel d 1 : Secrétoglobuline, A majeur du chat, reconnu par 90% des patients allergiques, marqueur spécifique de l’allergie au chat

• Taux élevé d’IgE spécifiques chez les enfants → marqueur d’asthme (Gronlund et al.)

• Présence d’IgE spécifiques dans l’enfance → facteur prédictif d’allergie symptomatique au chat à l’âge de 16 ans (Asarnoj et al.)

• Fel d 2: Serum albumine, allergène mineur (20%), responsable de réactivité croisée +++(Can f 3; equ c 3), et du syndrome porc-chat. Une monosensibilisation (sans Fel d1) doit faire rechercher une sensibilisation primaire à un autre animal

• Fel d 4 : Lipocaline, allergène majeur reconnu par 63% des allergiques, croise avec Can f 6, equ c 1, a minima Can f 1

Chat (felis domesticus)

• Fel d 5 et 6 : Immunoglobulines A et M, dont galactose alpha-1-3 galactose serait un épitope → piste pouvant expliquer des co-allergies chat-alpha-gal (Grönlund, JACI 2009)

• Fel d 7 (lipocaline) et 8 (latherin) : allergènes mineurs

• Chat dit « hypo-allergénique » : chat sibérien, peu sécréteur de Fel d 1

• Vaccination des chats en cours d’études Hypocat®, laboratoire vétérinaire suisse Hypopet : sécrétion par les chats d’anticorps anti-Fel d 1

Chat sibérien

Chien (canis familiaris)

• Prévalence de la sensibilisation au chien : 10%

● 5 à 10 % des adultes

● 6 allergènes identifiés (Can f 1 à 6)

● Profils de sensibilisation ≠ selon la race, le sexe et les allergènes en cause, ≠ chat où Fel d 1 quasi-toujours en jeu

● Expliquerait l’échec fréquent de l’ITA

● Can f 1 et 2 (idem Fel d 1) ubiquitaires, retrouvés dans lieux publics sans passage de chiens (écoles, hôpitaux…). Font partie de la poussière de maison

Chien (canis familiaris)

● Can f 1 : 50 % des sujets sensibilisés, lipocaline croisante

● Can f 2 : 20 %, lipocaline croisante

● Can f 3 : 30 à 40 %, albumine croisante

● Can f 4 : lipocaline de découverte plus récente

● Can f 5 : kallicréine prostatique

● Can f 6 : lipocaline

● Can f 1,2,5 marqueurs spécifiques de sensibilisation primaire au chien

16

Can f 5

● Kallicréine prostatique uniquement présente chez les mâles

● Allergène majeur et spécifique selon certains auteurs (prostate, urines, épithélium)

● Peu d’homologie retrouvée avec d’autres espèces (max 50 %) hormis liquide séminal humain (80-90 %) Sensibilisation = facteur de risque chez les femmes d’allergie au liquide séminal

● Protéine a priori peu présente dans l’environnement, d’où sensibilisation directe par les propriétaires

● Patients monosensibilisés tolèrent les femelles et animaux castrés (Schoos, case report)

Liccardi, JACI, 2019Uriarte, Allergy, 2016

Cheval (equus caballus)

• Essor des sports équestres• Allergies ont doublé en 20 ans, passant de 5 à 10% chez les atopiques entre

1970 et 1990 (Lelong et al), sous-estimées• Asthme par procuration : exposition à allergènes importés au domicile par

cavaliers de leur fratrie (Roberts, BMJ, 2000)• Sensibilisation par contact direct avec l’animal, indirect avec les

propriétaires de chevaux, et parfois sans aucun contact connu→ présence d’allergènes dans l’environnement (volatiles ++) ou cross reactivity via albumines d’autres squames animales ou de viande

• Allergènes : Equ c 1 à 5, allergènes majeurs: Equ c 1, 2 et 3• Equ c 1 et 2 : lipocalines, Equ c 3 albumine• Equ c 1: homologie avec la MUP de souris mus m 1

Dutau, La lettre d’ORL, 2014

Cheval (equus caballus)

• Symptômes: conjonctivite, asthme, rhinite, moins fréquents : urticaire, angiodème

• 2 cas d’anaphylaxie après morsure de cheval, via les lipocalines(Guida, Allergy, 2005/ Gawlik, WAO journal, 2009)

• Différentiel : allergie aux acariens, moisissures, graminées présents dans les box

• Importante réactivité croisée avec poney, mulet, âne

• Allergies professionnelles : vétérinaires, jockey…

• Diagnostic : prick test disponible (ALK), IgE

• Traitement : éviction, symptômes. Pas d’immunothérapie disponible

Lapin (oryctolagus cuniculus)

Ne sont pas des rongeurs Allergènes de salive ++, fourrure, urines Lipocalines : Ory c 1 17 kDa, Ory c 2 21 kDa, Ory c 4 46 KDa Ory c 4 : réactivité croisée IgE médiée très probable avec Fel d 4, Can f 6 et Equ c 1

d’où sensibilisations sans contact possible Secrétoglobuline : Ory c3 Monosensibilisation au lapin rare Prick test non disponible, IgE spécifiques .

Curin, Allergologie Select, 2017

Allergies professionnelles communes (rats de laboratoire) : très nombreux cas rapportés depuis les 1950’, dont anaphylaxies après morsures

Touche 11-44% des personnels exposés, survient dans les premières années d’exposition

FDR : terrain atopique, exposition à des rats mâles Rat n 1 allergène majeur : 17 kdA, lipocaline (urines++) grande

identité avec Mus m1 de la souris Allergène d’origine hépatique, produit sous l’influence d’hormones

androgéniques (mâles ++)

Rat (rattus)

Kampitak, J Occup Health, 2016Jeal, Clin exp allergy, 2010

Souris (mus musculus)

Idem professionnels travaillant en laboratoire A majeur Mus m 1 = lipocaline comportant 2 isoformes (MUP) 19 kDa, urines+++, poils, squames, idem rat, sécrétions ++ par les

mâles Mus m 2 : glycoprotéine située sur les poils et les pellicules Mus m 4 : albumine sérique, allergène mineur reconnu par 30 % des

allergiques

Hentges, Revue française d'allergologie

2012

Démarche diagnostique et thérapeutique

• Diagnostic par l’anamnèse, les tests cutanés et IgE spécifiques

• Défaut de pertinence des extraits commerciaux lié au manque de standardisation

● Etude de la représentativité des extraits commerciaux de chien de 5 laboratoires européens (Alyostal, Allergopharma, ALK Abello, Bencard, Hal) :

● Certains extraits comportent jusqu’à 20 fois plus d’allergènes que d’autres, Les taux d’allergènes représentés diffèrent. Dans un des 5 extraits, ni Can f1 ni Can f2 n’a été détectés

● Explications : source (poils, squames, et/ou epithelia, pas urine), sexe et race de l’animal source

● Parfois : contamination par allergènes d’acariens (sur les poils et squames) ou serumalbumine humaine

→ Parfois nécessité de confirmer le diagnostic et d’affiner le profil de sensibilisation pour adapter le traitement : aide de la biologie moléculaire

Curin, Int Arch Allergy and Immunology, 2010

Cas clinique 1

• H 29 ans

• Rhinite perannuelle depuis 2 ans, pas d’asthme hormis oppression thoracique à l’effort, déviation septale modérée

• Possède un chien Jack Russel depuis 5 ans, se rend dans le lit, sur le canapé, non castré, urine très souvent dans l’appartement

• Pneumallergènes : monosensibilisation aux poils de chien à 5 mm (H=9mm), reste négatif : acariens DP/DF, poils de chat, alternaria, pollens

• CAT ? Bilan complémentaire ? Immunothérapie ?

Cas clinique 1

• Biologie moléculaire :

→ Monosensibilisation à Can f 5

• Conduite à tenir?

IgE spécifiques Taux (KU/L)

Chien 7,01

Can f 1 Nég

Can f 2 Nég

Can f 3 Nég

Can f 5 23,30

Cas clinique 1

• Conduite à tenir :• Pas d’immunothérapie spécifique (mauvaise représentativité de Can f 5 dans

l’extrait de désensibilisation)

• Traitement symptomatique

• Castration du chien

• Evolution :• Amélioration franche des symptômes

• Le chien a pu être gardé au foyer (en sus, n’urine plus partout)

• Conseil d’adopter des femelles à l’avenir

Cas clinique 2

• Fillette 8 ans

• Pas d‘antécédents hormis DA modérée

• Adoption d’un chaton il y a 2 mois, depuis 1 mois : rhinorrhée, obstruction nasale à recrudescence nocturne (dort avec)

• Consultation allergologique :• Pneumallergènes : acariens DP+, chien +, chat +, cheval+, négativité pour :

alternaria, pollens

• Bilan biologique :

Cas clinique 2

• Biologie moléculaire

• Qu’en conclure?• Sensibilisation à Fel d 1, allergène majeur et spécifique du chat, facteur

prédictif d’asthme et d’allergie avérée à 16 ans chez l’enfant

IgE spécifiques Taux (KU/L)

Chat 18

Fel d 1 12,9

Fel d 2 5,2

Chien 0,8

Can f 1 Nég

Cas clinique 2

• Y –a-t-il un intérêt à demander un complément biologique?

• Oui :

→ Renseigne sur la sensibilisation retrouvée aux chiens et chevaux: pertinence? Sensibilisation primaire ou secondaire?

→ Prédit la probabilité de survenue d’un asthme, et la sévérité de l’allergie: argument pour la mise en route d’une désensibilisation

Cas clinique 2

• Biologie complémentaire:

→ Négativité de Can f 1, 2 et 5 : sensibilisation secondaire probablement via Can f 3 (SAB)

→ Négativité de l’allergène spécifique Equ c 1 : possible sensibilisation via Equ c 3 (SAB)

→ Positivité de 3 composants moléculaires : facteur prédictif de sévérité de l’allergie

→ Arguments en faveur d’une immunothérapie au chat

IgE spécifiques Taux (KU/L)

Fel d 4 2,4

Fel d 7 (récemment disponible) Nég

Can f 2 Nég

Can f 5 Nég

Equ c 1 Nég

Recombinants disponibles Espèce Composant Famille

Chat Fel d 1 secrétoglobuline

Fel d 2 albumine

Fel d 4 lipocaline

Fel d 7 lipocaline

Chien Can f 1 lipocaline

Can f 2 lipocaline

Can f 3 albumine

Can f 4 lipocaline

Can f5 kallicréine

Can f 6 lipocaline

Cheval Equ c 1 lipocaline

Porc Sus s PSAS albumine

Vache Bos d 6 albumine

Recombinants nouvellementdisponibles

Biologie moléculaire pratique

• Distinguer une sensibilisation primaire d’une sensibilisation croisée en vue d’une éventuelle immunothérapie :

• Doser les marqueurs de sensibilisation primaire, marqueurs prédictifs d’allergie : Fel d 1, Can f 1, 2, 5 et Equ c 1

• Fel d 1 : reconnu par 90% des patients allergiques, bien corrélé au taux d’IgE spécifiques au chat, marqueur de sévérité et facteur de risque d’asthme dans l’enfance

• Can f 1 : moins sensible que Fel d 1 (50% des patients allergiques au chien), marqueur de sévérité et fdr d’asthme dans l’enfance, N’est pas le seul marqueur de sensibilisation primaire, intérêt de doser aussi Can f 2 et 5

Uriarte, Allergy, 2016

Biologie moléculaire pratique

• Can f 5 : co-sensibilisation avec Can f 1 peut expliquer un échec de désensibilisation, étant peu représenté dans les EC. Monosensibilisation→ pas de désensibilisation, tolérance possible des femelles, mâles castrés

• Equ c 1 : allergène majeur spécifique (sensibilisation primaire au cheval)

• Doser les albumines, marqueurs de sensibilisation secondaire : pertinence clinique souvent limitée, intérêt en cas de polysensibilisationà des animaux (sensibilisation par réactivité croisée), ou d’allergie associée à la viande, indisponibilité des albumines de rongeurs : demander Fel d 2 ou Can f 3

Biologie moléculaire pratique

• Prédire la survenue d’un asthme et la sévérité de l’allergie : • Des sensibilisations à plusieurs recombinants animaux (chiens, chats, chevaux) sont

un facteur de risque de sévérité de l’allergie (Au moins 2 chez le chien et le cheval dans l’étude d’Uriarte, Allergy, 2016; 3 selon Nordlung, Allergy, 2012)

• Une sensibilisation à Can f1, Can f2 ou Feld 1 est un facteur de risque d’asthme (Grolund, Int arch allergy; Berj, Pediatr allergy Immunol,2015)

• Un taux d’IgE spécifiques plus élevé est corrélé à un asthme moins contrôlé chez l’enfant (Konradsen , Pediatr Allergy Immunol 2014)

• Rechercher des marqueurs de l’inflammation :• Sensibilisation vis-à-vis de Can f 1, 2 ou 3, de Fel d 1 associée à élévation du FeNo et

du taux d’éosinophiles• Fel d 2,Fel d 4 et Fel d 7 seraient des marqueurs d’inflammation persistante de type

Th2 (Tsolakis, Clin Exp Allergy, 2018)

Conclusion

• Animaux à fourrure : source allergénique importante, avec augmentation du nombre d’animaux domestiques dans les foyers français

• Faible standardisation et reproductibilité des EC pour prick tests

• Biologie moléculaire (Component-resolved diagnostic) : aide au diagnostic , permet de préciser le profil de sensibilisation et guider la prise en charge thérapeutique (éviction ou immunothérapie spécifique)

• Implication de la médecine vétérinaire