Rôle de la grossesse dans la réponse au traitement antirétroviral 1 Antoine Rachas Mémoire de Master Recherche Santé Publique Directrices : Laurence Meyer

Rôle de la grossesse dans la réponse

au traitement antirétroviral

1

Antoine RachasMémoire de Master Recherche Santé PubliqueDirectrices : Laurence Meyer et Josiane Warszawski

Recommandations du groupe d’experts (Yéni 2010)• Hors grossesse : CV à atteindre après initiation ARV

<400 cp/ml à 3 mois <50 cp/ml à 6 mois

• Pendant la grossesse : Indétectabilité visée à l’accouchement

Mais lorsque les ARV sont initiés pendant la grossesse :• Durée médiane de traitement à l’issue = 3 mois• 1/4 à 1/3 ont une CV >50 cp/ml à l’issue (Briand 2011, Patel 2007)

Problématique

2

La grossesse a-t-elle un impact sur la réponse immuno-virologique précoce au traitement ARV ?

Etat des connaissances• Grossesse modifications physiologiques, métaboliques,

immunologiques

• Diminution des concentrations d’IP pendant la grossesse (Acosta 2004, Stek 2006)

• Pas de différence d’échec virologique pendant et hors grossesse rapportée (Keiser 2008)

mais l’étude incluait des femmes traitées avant la grossesse

• Aucune étude sur la cinétique de la réponse virologique pendant la grossesse

Objectif Comparer la réponse immuno-virologique au traitement à M1, M3 et M6 chez des femmes initiant un cART pendant ou

en dehors de la grossesse

Populations sources

• 3 cohorte ANRS :– EPF (inclusion pendant la grossesse)– COPANA (inclusion au diagnostic VIH)– PRIMO (inclusion en primo-infection)

• Critères retenus :– Diagnostic VIH-1 ≥2003, ≤45 ans – Patientes naïves d’antirétroviraux– Initiant un cART

• Non inclusion :– Traitement tardif pendant la grossesse (≥32 SA)– Début du traitement <6 mois de la primo-infection

4

Caractéristiques à l’initiation du cART (1)

• Les femmes enceintes étaient :

– Plus souvent :• jeunes (médiane d’âge : 29,3 versus 32,7 ans)• originaires d’Afrique subsaharienne (78% vs. 67%)• en couple (50% vs. 36%)• co-infectées par hépatite B (10% vs. 1%)• diagnostiquée récemment pour le VIH (délai médian : 2,8 vs. 9,3 mois)

– Moins souvent :• au stade C / SIDA

5

6

*p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes

Non enceintes

Enceintes

ToutescART <15

SA

N=113 N=779 N=78

CV (log cop./ml)

Médiane 4,4 3,9 * 4,3 *

> 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% *

CD4 (/mm3)

Médiane 232 355 * 216

< 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8%


Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART.

7

*p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes

Non enceintes

Enceintes

ToutescART <15

SA

N=113 N=779 N=78

CV (log cop./ml)

Médiane 4,4 3,9 * 4,3 *

> 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% *

CD4 (/mm3)

Médiane 232 355 * 216

< 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8%


Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART.

Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml

Analyse univariée Analyse multivariée

N % RR RRa (1) RRa (2)

M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 1.0 1.0

Enceintes 528 80.91.7 [1.2-

2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-

2.0]


Enceintes 519 92.51.2 [0.9-

1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-

1.4]


Enceintes (cART <15 SA)

39 100.0 nc nc nc





Enceintes 528 80.91.7 [1.2-

2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-

2.0]


Enceintes 519 92.51.2 [0.9-

1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-

1.4]



39 100.0 nc nc nc





Enceintes 528 80.91.7 [1.2-

2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-

2.0]


Enceintes 519 92.51.2 [0.9-

1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-

1.4]



39 100.0 nc nc nc





Enceintes 528 80.91.7 [1.2-

2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-

2.0]


Enceintes 519 92.51.2 [0.9-

1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-

1.4]



39 100.0 nc nc nc




Enceintes 528 35.61.9 [1.0-

3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]


Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]



39 82.1 0.8 [0.5-1.4]

0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]





Enceintes 528 35.61.9 [1.0-

3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]


Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]



39 82.1 0.8 [0.5-1.4]

0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]





Enceintes 528 35.61.9 [1.0-

3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]


Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]



39 82.1 0.8 [0.5-1.4]

0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]


15Délai (jours) depuis le début du traitement

0

EnceintesNon enceintes

Résultats (3) : Réponse immunologique(courbes lowess)

1 - Réponse virologique à 400 cp/ml – meilleure à M1 chez femmes enceintes– similaire à M3 et M6 : 90% à M3 et 95% à M6 Après ajustement sur la CV initiale et autres facteurs initiaux :

aucune association entre grossesse et réponse virologique

2 - Réponse virologique à 50 cp/ml – 61,5% (enceintes) vs 67,9% à M3 – 82,1% (enceintes) vs 87,0% à M6Après ajustement sur la CV initiale : moins bonne réponse

chez femmes enceintes

3 - Réponse immunologique – similaire chez femmes enceintes ou non

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Synthèse

• Forces :– 3 cohortes multicentriques avec une couverture nationale– Coordination par la même équipe de recherche, sujets recrutés dans les

mêmes centres, dosages CV dans les mêmes laboratoires– Prise en compte de nombreux facteurs de confusion :

• CV et CD4 à la mise sous traitement• Facteurs sociodémographiques• Infection par le virus de l’hépatite B

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DISCUSSION

• Limites :– Nombre de sujets limité, notamment les femmes non enceintes

du aux critères d’inclusion, pour permettre une comparabilité optimale– Analyse de survie aurait pu être plus appropriée, mais délai entre 2 CV

successives + court pendant la grossesse (en médiane : 1,0 vs. 1,9 mois)inhérent aux recommandations et design observationnel

CONCLUSION

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• Efficacité similaire et excellente au seuil 400 cp/ml après initiation cART pendant ou hors grossesse Le principal facteur limitant pour atteindre une CV

indétectable avant l’accouchement est probablement le temps imparti après l’initiation de cART pendant la grossesse.

Initiation recommandée plus tôt depuis 2010 (rapport Yéni)

• On ne peut tout à fait exclure que certains facteurs liés à la grossesse pourraient expliquer la plus faible proportion de CV <50 copies/ml à 3 et 6 mois de traitement chez les femmes enceintes.

Remerciements

19

• Toute l’équipe 4 de l’INSERM U1018, notamment :Laurence MeyerJosiane WarszawskiJérôme Le ChenadecCamille LegeaiRémonie SengNaima BouallagNelly BriandJean-Paul TeglasPaulette HuynhLeila OuzroutElisa RamosCamille Aupiais• Ce travail a été réalisé grâce à une bourse de master attribuée par la Fondation

pour la Recherche Médicale

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Diapos supplémentaires

21

Distribution des durées de traitement à M1

22

05

10

15

20

%

10 20 30 40 50jours

Non enceintes

p=0,635

05

10

15

%

10 20 30 40 50jours

Enceintes <15 SA

p=0,207

05

10

15

%

10 20 30 40 50jours

Enceintes 15-25 SA

p=0,034

05

10

15

20

%

10 20 30 40 50jours

Enceintes 26-31 SA

Distributions des durées de traitement à M1 par rapport à la prescription d'ARV


23

05

1015

%

40 60 80 100 120 140jours

Non enceintes

p=0,868

05

1015

20%

40 60 80 100 120jours

Enceintes <15 SA

p=0,829

05

1015

%

40 60 80 100 120 140jours

Enceintes 15-25 SA

p<0,0001

05

10%

40 60 80 100 120jours

Enceintes 26-31 SA



24

05

10

15

%

140 160 180 200 220jours

Non enceintes

p= p=0,088

05

10

15

20

%

140 150 160 170 180 190jours

Enceintes <15 SA

p= p<0,0001

05

10

15

20

25

%

140 150 160 170 180jours

Enceintes 15-25 SA


EPF CO-01/CO-11 : 16 182 grossesses (1985-2010)

N=3 260 femmes

Diagnostic VIH depuis 2003

N=1 585

1er traitement ARV pendant la grossesse

N=922

N=894 femmes enceintes

Sélection 1ère grossesse à partir de 2004

Infections à VIH-2 : 28

- Date début ARV manquante : 179- Début ARV hors gross. ou lors d’une gross. antérieure à 2004 : 484

Diagnostic VIH avant 2003 : 1 675

25

COPANA : 800 sujets (2004-2008)dont 236 femmes

ARV initiés au cours du suiviN=167


DDR ou date accouchement manquante : 9

Non traitées aux dernières nouvelles : 69

Pendant une grossesseN=14

Hors grossesseN=103

N=103 femmes non enceintes

26

Age > 45 ans : 41

Doublons EPF : 7

PRIMO : 1291 sujets (1996-2010)dont 189 femmes

Diagnostic VIH depuis 2003N=80


DDR ou date accouchement manquante : 2

Diagnostic VIH <2003 : 109

Pendant une grossesseN=4

Hors grossesseN=13

N=13 femmes non enceintes 27

Age > 45 ans : 8

Traitement >6 mois de la primo-infectionN=27

Doublons EPF : 2


Au total

Début ARV tardif (≥32 SA) : 69


28

Traitement autre que cART : 56



Traitement autre que cART : 3

• À 50 cp/ml, efficacité moindre à M3 et M6 dans les modèles multivariés– Sous-analyse chez les femmes initiant un cART comprenant IP boosté résultats

similaires– Analyses en ITT : différences d’observance, de fréquence de modifications de

traitements ?pas de différence de fréquence d’interruptions >15 jours (3%)délai avant premier changement de traitement >chez les femmes enceintes

– Beaucoup de femmes enceintes ont déjà accouché : troncation à droite ?Ajustement sur la durée de traitementRésultats similaires en forçant une troncation à droite chez tous les sujets

– Analyse sur la période 2007-2010 différence NS et RR proches de 1Donc possible « effet-période »

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DISCUSSION

Documents

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