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Essais thérapeutiques

Essai de supérioritéEssai d’équivalence /de non inf.

Sandra DAVID TCHOUDA

sdavidtchouda@chu-grenoble.fr

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Plan (1)

Pourquoi faire des essais thérapeutique ?Principe général en recherche cliniqueCritère d’évaluation en recherche clinique

L’essai de supériorité– Plan expérimental– Risque statistique et calcul du nombre de sujet– Principaux biais– BPC des essais de supériorité

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Plan (2)

L’essai de non infériorité / équivalence– Introduction et justification– définition– Calcul du nombre de sujet– Principe généraux et population d’analyse– Seuil de non infériorité / marge d’équivalence– Exemple : l’harpagophyton dans l’arthrose– Inconvénients/ contraintes– BPC des essais de non inf. / équ.

LCA aide-mémoire

Références du cours

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Pourquoi faire des essais ?

Une petite histoire ...

Hypothèse– Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires

augmente le risque de mort subite– Les traitements antiarythmiques suppriment les Extra Systoles

Pas d’essais sur des critères cliniques mais uniquement sur des critères de rythme cardiaque (critères intermédiaires)

A partir de ces donnés, les antiarythmiques ont été prescrits pour prévenir la mort subite...

Ça marche!– moins de troubles du rythme– Et pourtant …

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CAST (1991)

DC / n Mortalité (%)groupe Antiarythmiques 39 / 432 9%groupe Placebo 18 / 423 4%

RR=2.13, p<0.05

Entre 50 et 80 000 décès induits par le traitement aux USA– plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Les effets indésirables du traitement étaient très supérieurs au bénéfice– Via l’aggravation de l’insuffisance cardiaque décès par IA +++

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3

Antiarythmiques en post infarctus

Extrasystolesventriculaires Mort subite

Flécaïnide

Augmentation démontré

Dim

inut

ion

dém

ontré

non vérifié dans la confrontation à la réalité

DiminutionSpéculative

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Mise sur le marché du médicament

Commercialisation

Phase 4Pharmaco-vigilancePharmaco-ÉpidémiologieRegistres

ActivitéSélectivitéMécanismeToxicité

Phase 1 : est-il sûr ?Pharmacocinétique

(peu de volontaires sains)Phase 2 : effets ? (PD)

Dose-effet ?(peu de patients)Phase 3 : Preuve

d’efficacité comparativevs placebo ou produit

de référence : Meilleur que ?

Bcp de patients

InvestigationsInvestigationsAMM

Etude in vitro

Essai chez l’animal

Etudes post AMM

Essaiclinique

Synthèsechimique

ProduitsBiologiques

Produit de base

Expirationdu brevet

Années

Génériques

0 2 4 10 20

Mais pourquoi faire !

À long terme, pour les industriels et/ou la société, pour l’AMM…

À court terme, pour vous, pour l’ECN !– pour la LCA– Pas loin de 1 chance sur 2 pour que ce soit un essai…

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4

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Démarche, objectifs et cadre règlementaire en recherche clinique

La démarche de recherche clinique (1)

On part d’une hypothèse clinique – Physiopathologie

• Ex les IEC devraient faire baisser la tension artérielle– Observation clinique– Intuition …..

Pour aller vers une significativité statistique– Vérification statistique de l’hypothèse

• Permet d’affirmer avec un risque d’erreur connu que la différence observée entre 2 TTT n’est pas due au hasard

– Grand nombre de patients

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Avant de pouvoir discuter la significativité médicale– Lien de cause à effet ?– Absence de biais ?

• Le résultat n’est pas du à un troisième facteur (facteur confusion)– Extrapolation ?

• Le résultat peut est il être généralisé ? • A quelle population de patient ?

– Intérêt clinique /Enjeux de santé publique• Service Médical Rendu ou amélioration du SMR

– Dépend de la nature de l'affection traitée (gravité), niveau d'efficacité et du rapport bénéfices/risques, Des alternatives thérapeutiques

• Service Médical Attendu– Diffusion réelle

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La démarche de recherche clinique (2)

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L’essai thérapeutique?

Etudes permettant, – avec un risque d’erreur connu et minimisé,– D’établir une relation causale – entre un succès thérapeutique et une TTT innovante

(médicament, dispositif médical, prise en charge infirmier…etc.)

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Le cadre légal et éthique des essais

Les essais thérapeutiques chez l'homme sont régis par un certain nombre de lois internationales, européennes ou nationales:

Au niveau européen : la Déclaration d’Helsinki. Au niveau national, – la loi «Huriet», voté en 1988 et modifiée en 2004, établit le cadre légal de la

réalisation des essais • permet de protéger les personnes participantes à une recherche biomédicale • s'assurer de la qualité scientifique et méthodologique de ces recherches

– Le Comité de Protection des Personnes (CPB) dont l'avis est nécessaire avant de commencer un essai est le garant de l’éthique et de la transparence de l’information au patient

– Le ministère de la Santé (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé –ANSM, ex-Afssaps ) ainsi que la commission scientifique de la CNIL peuvent aussi être appelé à donner leur avis

Au niveau individuel : le consentement « éclairé » signé du sujet se prêtant à une recherche biomédicale

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Critère d’évaluation en recherche clinique

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Critère d’évaluation ?

Critère de jugement– Un principal– Plusieurs secondaires

Qualités attendues :– fiable, – reproductible, – cliniquement pertinent,

qu’il soit objectif ou subjectif– « dur »

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Critère de jugement : problème du critère intermédiaire (1)

Hypertension

Objectif thérapeutiquePrévenir les accidents cardiovasculaires

Critère cliniqueaccidents cardiovasculaires

pression artérielle = critère intermédiaire

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Critère de jugement : problème du critère intermédiaire (2)

L'hypertension augmente le risque cardiovasculaireObjectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires – et non pas baisser la pression artérielle

Démonstration de l'efficacité clinique– essai de mortalité ou de morbi-mortalité

Critère dur

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Critère de jugement : Pertinence de l'outil de mesure

Artériopathie des membres inférieurs– Mesure du périmètre de marche est un mauvais critère

• augmentation significative de 20 m• quel est le service médical rendu au patient ?• Quel intérêt de passer de 200m à 220m

– On préférera la fréquence d’un succès cliniquedéfini par

• Variable binaire : fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

La question à se poser est « quel est le bénéfice clinique pour le patient ? »

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L’essai de supériorité

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Plan expérimental

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1ère idée : est-ce que ça marche ?

1000 patients

hypertendusTraitement durant 5 ans 6 décès

Efficacité du traitement ?

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Facteurs influençant la guérison

Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladieImportance de l’effet placeboImportance du retour spontanée à la moyenne

Ces 3 facteurs expliquent un % plus ou moins important de guérisons

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Pour évaluer l’effet propre d’une nouvelle TTT, il faut un groupe de comparaison

2ème idée : avoir un groupe de comparaison…

Pas de traitement

Traitement étudié

5 %

12 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans

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…Pour éviter des biais de sélection

La différence de mortalité entre les groupes peut êtredue à un autre facteur que le traitement

Les groupes n’étaient pas comparables au départAucune conclusion possible sur le rôle du traitement

5% DCD

12% DCD

Mais Patients peu

hypertendus

Versus Patients sévèrement hypertendus

Groupetraité

Groupe contrôle

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3ème idée : avoir des groupes comparables de même pronostic a priori…

Groupes identiques– même type de patients– même stade de la maladie, etc.

qui ne diffèrent que par le traitement appliquéSi, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement : Argument de causalité

Grp T

Grp C

Traitement

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…la randomisation

La répartition dans chaque groupe ne doit dépendre– ni du patient– ni de la maladie– ni du médecin– ni du médicament

Par tirage au sort– Allocation aléatoire, randomisation– Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront

strictement comparables

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En pratique… la randomisation

Centralisée– Pas de possibilité de changement de groupe

stratifiée – Dans un sous groupe défini à l’avance on établi une

liste de randomisation entre TTT A et B pour qu’il y ait autant de A que de B

– Permet des analyses de sous groupes car défini a priori et randomisé à l’intérieur des sous groupes• Ex Chimiothérapie et stade de cancer

En cluster ou individuelle ?– Randomisation du patient ou du centre ?

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Exemples de mauvais groupes contrôles : pronostic différent

Contrôles historiques– par exemple, patients traités l'année dernière– ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter

actuellement, l’environnement à changer ….

Contrôle géographique– patients d'un autre service

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Importance de la randomisation : illustration (1)

Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)– Études non randomisées :

17 études positives sur 19 (89%)

– Essais randomisés :2 positifs sur 17 (12%)

2

1517

2

0

5

10

15

20

Essaisrandomisés

Etudes nonrandomisées

Résultat positif Résultat négatif

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Importance de la randomisation : illustration (2) : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

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4ème idée : Maintien de la comparabilité pdt toute l’étude…

Les deux groupes doivent être suivis de la même façonLes deux groupes doivent être évalués de façon objective

double aveugle et placebopas de perdus de vue

Grp T

Grp C

Évaluation du critèreSuiviTrt concomitant

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…Avec le double insu

Double insu– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature

réelle du traitement– évaluation du critère de jugement en aveugle– double aveugle

Simple insu– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient– simple aveugle

Ouvert– le traitement est connu de tous

• p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux33

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5ème idée : le bonus : l’aspect multicentrique

Etude multicentrique– Plus grande représentativité de la population– Augmente la possibilité de généralisation– Augmente la vitesse d’inclusion– Plus complexe et plus cher

• Logistique +++• Attaché de recherche clinique• Cahier d’observation électronique

– Attention au risque d’effet centre• Ex A > B partout mais B>A dans un seul centre car conditions

très différentes

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35

Schéma synthétique

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparable Maintien de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais de subjectivité

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITTcontrôle

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Quid des risques statistiques ?

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Les risques en recherche clinique

Risque alpha (risque d’erreur) : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas – Alpha a priori = 0,05– p-valeur a posteriori !

Risque bêta (défaut de puissance) : ne pas conclure alors que le traitement est efficace– Bêta entre 0,1 et 0,2

Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace– Puissance c’est 1 - Bêta donc entre 80 et 90 %

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Interprétation des tests statistiques (1)

Différence observée Test

Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard

Différence significative

la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte

Différence non significative (NS)

p > 5%

p < 5%

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Interprétation des tests statistiques (2): différence NS ?

RésultatNS

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

?

Impossible de conclure– Bcp de sujets, faible variabilité alors absence d’effet probable mais

non démontré– Peu de sujets et / ou forte variabilité : on ne peut rien dire sinon

qu’il ne fallait pas faire l’étude dans ces conditions (échec programmé…)L’absence de preuve n’est pas une preuve de l’absence d’effet thérapeutique...

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Test 1

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 2

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 4

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 3

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Globalement, le risque deconclure à tort à une différencelors de ces 4 comparaisons estbien plus important que 5%.

n risque global

2 0.10

3 0.13

5 0.23

10 0.40

Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul

A éviter : la multiplication des tests

Inflation du risque alpha

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Critère principal

• Décès de toute cause

Critères secondaires

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

• Décès de toute cause

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

Pas de définition de critère principal

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%

7 tests statistiques

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Définition a priori d ’un critère principal

Un seul test statistique

Exemple sur la multiplication des tests

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Calcul du nb de sujet (1) : paramètres nécessaires

Le calcul dépend :Du risque d’erreur α de rejeter H0 à tort,Du défaut de puissance ß ( puissance = 1 – ß) à montrer la supériorité quand elle existe,

De l’hypothèse faite sur la différence d'efficacité entre les deux traitements,De l’hypothèse faite sur la variabilité de cette différence σ.

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Calcul du nb de sujet (2) : Formules

Dans le cas d'une différence de moyennes :

N = 2 σ² / ∆² × (Z1-α + Z1-ß)²

Avec ∆ = moy1-moy0

Dans le cas d'une différence de proportions :

N = p1(1-p1)+ p0(1-p0) /∆² × (Z1-α + Z1-ß)²

Avec ∆ = p1-p0

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Pourquoi l’inscription en ligne a priori?

Inscription a priori dans un registre international d’essais thérapeutiques

Ex Clinicaltrial.gov http://www;clinicaltrial.govDécrit avant la première inclusion toute la méthodologie de l’étudeQuand vous publiez, le rédacteur va vérifier si ce que vous montrez est bien ce que vous aviez prévu de faire– Plus de tricherie en changeant le critère de jugement– Plus de multiplication des tests dans des analyses de

sous groupes non définis a priori– Plus d’étude non significative passées sous silence

Site accessible à tous

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Les principaux biais des essais de supériorité

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Les principaux biais (1)

Biais de recrutement (de sélection)– différence dans le pronostic de base des patients

• RandomisationBiais de déception : recrutement difficile quand le patient sait qu'il peut être /sera dans un bras « placebo », – Arrêts de traitement plus fréquents si inefficacité perçue.

• Double aveugle

Biais de confusion– Le résultat positif est du à un autre facteur que la TTT à l’étude

• Contrôle / Randomisation

Biais de réalisation (de mesure)– différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients

• Double aveugle

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Les principaux biais (2)

Biais d'évaluation (de mesure)– différence dans l'évaluation du critère de jugement

• Double aveugle• Critère de jugement reproductible • analyser par des médecins extérieurs à l’étude qui ne connaissent pas le

groupe de TTT des patients

Biais d'attrition– différence au niveau des « sorties » d'étude

• Analyse en intention de traiter – on analyse les résultats selon les groupes définis par la randomisation même si

le schéma TTT n’a pas été respecté.– A l’inverse on parle d’analyse per protocole (après exclusion des patients

n’ayant pas eu le schéma TTT prévu)– Seule l’analyse en intention de traiter est valable méthodologiquement

Biais d’analyse– Le statisticien ne connaît pas la signification des groupes d’attribution

• Triple aveugle• Il ne voit que des groupes A et B• Levé d’aveugle à la fin de l’analyse

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Indicateurs de résultats

RR = r1/r0 (ou OR)

DR = r1 – r0

Le Nombre de sujet Nécessaire de Traiter (NNT) correspond au nombre moyen de sujets qu'il est nécessaire de traiter pour éviter 1 événement

Il est égal à l'inverse de la différence des risques :

– NNT = 1/DR = 1/(r1 – r0)

– Si le risque de décès est de 5 % dans un groupe et de 7 % dans l’autre groupe alors la différence de risque vaut - 0,02 et le NNT est de 1/ (0,07-0,05) = 1/0,02 = 50 patients

– Intérêt collectif mais non applicable à l’échelle individuelle

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Finalité de la méthodologie de l’essai (1)

Optimiser la probabilité d’avoir un test statistiquement significatif– Permettre à l’étude de porter une conclusion

Pour ce faire, 3 paramètres à optimiser :– La force de l’hypothèse initiale (amplitude de l’écart

attendue• Ex différence de TA diastolique de 20 mm de Hg

– La variabilité du critère de jugement (plus elle faible plus le test est puissant)

• Ex MAPA >>> TA prise au brassardLe nombre de sujets à inclure dans l’étude

Tout en limitant le nombre de testsune étude, un objectif, une conclusion

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Finalité de la méthodologie de l’essai (2)

Optimiser la probabilité d’avoir une conclusion médicalement significativeLimiter les biais– Critères d’inclusions objectifs et reproductibles

• Ex définition stricte de l’hypertension– Rôle du double aveugle, de la randomisation

• Limite les biais d’interprétation– Critère de jugement objectif et reproductible

• Double lecture, lecture centralisée– Ex MAPA lecture automatisée

• Pas de critère de substitution– Ex diminuer la TA c’est bien diminuer la fréquence d’AVC c’est

mieux, diminuer la mortalité c’est parfait

Extrapolation en fonction des critères d’inclusions et de non inclusion

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Avantages et inconvénients de l’essai de supériorité

Le plan expérimental idéal :– Prospectif – Comparatif +++

• Groupe parallèle • Cross over…etc.

– Randomisé +++– En double aveugle +++

Par opposition à simple aveugle >> ouvert– Multicentrique

Par opposition à monocentrique

Mais problèmes éthiques et pratiques : – Biais de déception fréquent dans les essais en ouvert

• Arrêts de traitement plus fréquents si inefficacité perçue.– Standardisation nécessaire de toutes les co-interventions

• Traitement associées interdits….Contraintes fortes pour le patient

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Alternatives à l’essai de supériorité en recherche clinique

Essai de supériorité : B est plus efficace que A.– L'essai de supériorité demande de définir une différence minimale

d'efficacité ∆sup que l'on veut mettre en évidence avec une puissance suffisante (calcul de taille d'échantillon)._________________________________________

Essai d'équivalence : B et A sont thérapeutiquement équivalents.Essai de non-infériorité : B n'est pas plus mauvais que A. – Ce type d’essai demande de définir une marge d'équivalence à

partir d'une grandeur ∆eq qui correspond à la plus grande perte d'efficacité que l'on peut tolérer pour conclure que l'un des traitements n'est pas inférieur à l'autre. ∆eq < ∆sup.

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BPC des essai de supériorité.

Guidelines internationales

reference du « CONSORT Group » – Kenneth F Schulz, Douglas G Altman, David Moher, for

the CONSORT Group. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials BMJ 2010;340:698-702

– Marion K Campbell, Gilda Piaggio, Diana R Elbourne, Douglas G Altman, for the CONSORT Group, Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials BMJ 2012;345:e5661 doi: 10.1136/bmj.e5661 (Published 4 September 2012)

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20

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L’essai de non infériorité et d’équivalence

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Introduction et justification de l’essai de non inf. / d’équ.

21

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Introduction à l’Essai de Non-Inf. / Eq.(1)

Les essais de non infériorité («non-inferiority trial»), parfois appelé par abus de langage essais d’équivalence («equivalence trial»), sont de plus en plus fréquents.

Malgré tout, méthodologie et techniques statistiques sont relativement peu connus depuis 30 ans (Blackwelder 1982).

En particulier, le processus décisionnel nécessite l’introduction d’un seuil d’équivalence choisi arbitrairement.

Or de la valeur de ce seuil dépend le résultat de l’essai.

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Introduction à l’Essai de Non-Inf. / Eq. (2)

L’essai de « non infériorité » ne permet pas de conclure que le nouveau ttt a une efficacité identique à celle du ttt de référence mais simplement qu’il a une efficacité « suffisante ».

A l’issu d’un essai de non inf. concluant, seule chose acquise (avec un risque α de 5%) : la perte d’efficacité est inf. à la limite que les investigateurs sont prêts à perdre compte tenu des avantages qu’offre le nouveau ttt par ailleurs.

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Justification d'un Essai de Non-Inf. / Eq.

L'innovation n'est pas supérieure en efficacité au TTT de référence, mais doit apporter d'autres avantages :

Avantage en terme de tolérance– Fréq. des effets secondaires moindre / effets secondaires

moins gravesFacilité d’utilisation plus grande :– voie d’adm. plus simple ou moins longue– absence d’ajustement de dose

Inconvénients plus faibles du ttt– ttt médical à la place d’un ttt chirurgical– chirurgie moins délabrante / radiothérapie moins prolongée

Coût plus faible

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Définition de l’essai de non inf. / d’équ.

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Essai de non infériorité (1) : hypothèses

On veut montrer que deux traitements sont comparables, mais on accepte que le nouveau ttt fasse un peu moins bien que celui de référence :

∆ = µ1 - µ0 > -∆eq.– H0 : ∆ ≤ -∆eq (traitement inférieur à la référence).– H1 : ∆ > -∆eq (non-infériorité).

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Essai de non infériorité (2) : démonstration

On « déplace » la valeur de référence de notre échelle : ce n’est plus « 0 », c’est « -∆eq. »

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Essai d’équivalence (3) : hypothèses

On veut montrer que |∆| = |µ1 - µ0| > ∆eq– H0 : ∆ ≤ -∆eq ou ∆ ≥ ∆eq (non équivalence).– H1 : -∆eq < ∆ < ∆eq (équivalence).

Essai de non infériorité bilat

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Essai d’équivalence (4) : démonstration

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Calcul du nombre de sujet

24

70

Formules nécessaires au calcul du nb de sujet dans l’Essai de Non-Inf. / Eq.

Dans le cas d'une différence de moyennes :

Supériorité : N = 2 σ² / ∆sup² × (Z1-α/2 + Z1-ß)²

Equivalence : N = 2 σ² / (∆eq-δ)² × (Z1-α+ Z1-ß /2)²

Non-infériorité : N = 2 σ² / (∆eq-δ)² × (Z1-α+ Z1-ß)²

Comme ∆sup >> ∆eq, les tailles d'échantillon sont plus importantes en non-infériorité qu'en supériorité.

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Principe généraux et population d’analyse dans l’essai de non inf. / equ.

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Principes généraux

Bien choisir la marge d'équivalence ∆eq (consensus stat et clinique)Avoir un objectif secondaire sur la supériorité du nouveau TTT (EI, facilité, cout…) +++

Dogme :– Passage non-infériorité supériorité possible:

• Non-infériorité démontrée,• δ > 0 (par intervalle de confiance, ou par test statistique de

supériorité ).Le mettre en objectif secondaire

– Passage supériorité non-infériorité : jamais.

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Population d’analyse de l’Essai de Non-Inf. / Eq.

Analyse en Intention de Traiter (ITT) : tous les patients randomises, dans leur groupe de randomisation.– Recommandée pour l'essai de supériorité, déconseillée

SEUL en équivalence.

Analyse Per Protocole (PP) : analyse sur les patients n'ayant pas eu de changement/arrêt de traitement, ni violation de protocole. – Recommandée en équivalence, et à compléter par une

analyse ITT

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Seuil de non infériorité / marge d’équivalence

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Seuil de non-infériorité / marge d’équ. ∆eq

La signification du seuil est importante: Il s’agit de la plus grande perte d’efficacité par rapport au ttt de référence que l’on consent.

Par exemple, un seuil relatif de 10% signifie que l’on considérera le nouveau ttt comme « équivalent » (non inférieur) tant que son efficacité ne sera pas inférieure, en relatif, de 10% à celle du ttt de référence. Au maximum, le nouveau ttt, déclaré comme « équivalent », pourra entraîner une augmentation relative de la fréquence du critère de jugement de 10%.

Apparaît ici l’ambiguïté du terme « non inférieur » (ou équivalent). Si le seuil choisi correspond à une perte importante d’efficacité, dire que le nouveau ttt est « non inférieur » est un abus de langage.

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76

Choix de ∆eq

Détermination de la borne ∆eq ?Consensus (clinique et/ou statistique)

Certains pense qu’il est préférable d’exprimer ∆eq non pas en différence absolue mais en risque relatif

Ex : hypothèse de 5 % d’échecs, borne ∆eq identique mais exprimée différemment en :– En différence absolue : ∆eq = + 1%– En risque relatif ∆eq = +1% de 5% = 6%/5% = 20 %

d’augmentation du risque, soit RR = 1,2.De fait, le RR tient compte des incidences réellement observées

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Exemple d’un essai de non inf. : l'harpagophyton dans l'arthrose

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Exemple : Harpagophyton equ. Trial (1)

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of Harpagophytum in the treatment of hip and knee osteoarthritis comparatively with the slow-acting drug for osteoarthritis, diacerhein. – primary evaluation criterion was the pain score on a visual analog scale

PATIENTS AND METHODS: – A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study was

conducted in 122 patients with hip and/or knee osteoarthritis. – Treatment duration was four months – Harpagophytum 2,610 mg per day vs diacerhein 100 mg per day.

27

79

Exemple : Harpagophyton equ. Trial (2)

Extrait de l’article : Leblan D, Chantre P, Fournié B. Harpagophytum procumbens in the treatment of knee and hip osteoarthritis. Four-month results of a prosTTTtive, multicenter, double-blind trial versus diacerhein. Joint Bone Spine. 2000;67(5):462-7 (Laboratoires Arkopharma, Carros, France.)

Le but de cet essai était démontrer l’efficacité de l'harpagophyton dans l'arthrose sur une durée de ttt suffisamment longue = quatre mois. traitement comparateur : anti-arthrosique d'effet différé et prolongée de référence : la diacerhéine, qui a fait l'objet de nombreux essais cliniques, démontrant son efficacité à la fois dans des études contre placebo ou contre AINS

H non inf : ∆eq de 10 mm (sur l’EVA)

80

Exemple : Harpagophyton equ. Trial (3)

Analyse Harpagophyton Diacerhéeine ∆ M3 IC95%

PP -30,6 mm -25,5 mm -5,1 (-13,1 ; 3,0)

ITT -28,8 mm -22,1 mm -6,7 (-14,2 ; 0,9)

Comme une différence négative indique une diminution de la douleur, un δ négatif indique qu'Harpagophyton est plus efficace que la Diacerhéeine pour diminuer la douleur. La non-infériorité est rejetée si l'intervalle de confiance coupe la valeur ∆eq = +10.

CONCLUSION:– TTT non inf en termes de douleurs (CJP)– Significativement moins d'AINS dans le groupe harpagophyton.– Significativement moins de patients avec EI dans le groupe

harpagophyton

81

En conclusion: Inconvénient et contraintes de l’essai de non inf. / d’équ.

28

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Inconvénients de l’essai de Non-Inf. (1)

Un essai d’équivalence ou de non infériorité nécessite un plus grand nombre de patients qu’un essai de supériorité, simplement pour le critère principal Les objectifs secondaires peuvent aussi faire croitre les effectifsIl est moins spectaculaire !– Difficulté à publier

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Inconvénients de l’essai de Non-Inf. (2)

Un essai d’équivalence ou de non infériorité au niveau du critère principal impose un test de supériorité sur un critère secondaire– Il doit mettre en avant l’avantage du nouveau TTT

EX :– équivalence sur le contrôle tensionnel en CJP– Gain sur la qualité de vie, les coûts, les effets

secondaires …… en CJS

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Contraintes de l’essai de Non-Inf. (3)

Un essai d’équivalence ou de non infériorité doit a priori s’analyser en per protocole plutôt qu’en intention de traiter– L’analyse en intention de traiter minimise la différence

entre A et B• C’est un atout en essai de supériorité• C’est un biais possible en équivalence

– Il suffirait de saborder la prise en charge du groupe de référence pour démontrer la non infériorité

29

85

BPC des essai de non inf. / equ.

86

Table 3. Practical Recommendations for Planning and Reporting the Analysis of Data From Noninferiority or Equivalence Trials.

Le Henanff, A. et al. JAMA 2006;295:1147-1151Copyright restrictions may apply.

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Table 2. Methodological Quality of Reports of Randomized Controlled Trials of Noninferiority or Equivalence.

Le Henanff, A. et al. JAMA 2006;295:1147-1151

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LCA « essai thérapeutique » aide mémoire

LCA Aide mémoire (1) : quelle type d’essai ?

Essai de supériorité– Hypothèse annoncée (calcul du nombre de sujet) ?

Essai de non infériorité– Seuil d’équivalence ANNONCÉ– Piège grossier à éviter :« Résultats similaire car NS »

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LCA Aide mémoire (2) : le résultat est-il valide ?

Existe-t-il un groupe contrôle (comparaison)– L’absence de groupe de comparaison interdit toute

conclusionRandomisation– Stratifiée ? Centralisée ?

• La centralisation (internet, serveur vocable) empêche la manipulation par l’investigateur local des affectations de TTT

– changer de TTT après avoir randomisé

– randomisation équilibrée ?• Est-ce que les groupes étaient initialement comparable

– Stat descriptive des deux populations sur les facteurs pronostiques

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LCA Aide mémoire (3) : le résultat est-il valide ?

L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?• Si oui : Le respect du double aveugle est il plausible ?

– Ex Héparine et prévention thrombose (hématome lève l’aveugle….)

• Si non pourquoi ? – si l’aveugle aurait été possible c’est un défaut majeur – Si l’aveugle était impossible (Ex chirurgie) mais le critère de jugement est

objectif, évalué de manière objective alors l’étude reste interprétable » Ex mesure de la taille d’une tumeur en TDM par un radiologue ne

connaissant pas le groupe de TTT

– A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été géré de façon identique (TTT associé, nb de consultations….)

• Tout au long de l’étude ? • Au recueil du CJP ?

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LCA Aide mémoire (4) : le résultat est-il valide ?

Pour un essai de supériorité, est ce que tous les sujets inclus sont pris en compte dans l'analyse ?– Bien regarder les effectifs dans les différents tableaux et graphes

• Ils doivent être « identique »Pour un essai d’équivalence / de non inf, at-on réalisé une analyse per protocole?

Combien de perdu de vue ?– 5 % c’est banal – Autant de PDV dans chaque groupe ? Sinon risque de biais…– Analyse en intention de traiter pour un essai de supériorité?

• mais encore faut-il avoir le critère de jugement (DM) ….

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LCA Aide mémoire (5) : le résultat est-il réel ?

Différence statistiquement significative– L'hypothèse est formulée a priori– Absence d'inflation du risque alpha par multiplication des tests

• Critère de jugement principal – un seul, fiable, reproductible, cliniquement pertinent– qu’il soit objectif ou subjectif

• pas d'analyse en sous groupe– Sauf cas particulier prévu dans le protocole et en adaptant le risque alpha

• Le bon test dans les bonnes conditions

Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances (au moins physiopathologiques)?

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LCA Aide mémoire (6) : le résultat est-il pertinent ?

Quelle est l’ampleur de l'efficacité (force RR)– l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de

précision ?– le critère de jugement est-il pertinent ?– la balance bénéfice-risque est-elle favorable ?

Extrapolation des résultats?

Aparté : pas de lien linéaire direct entre la p-valeur et la pertinence clinique !!!

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Références du cours

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Bibliographie du cours

Bibliographie– Les essais thérapeutiques (définition et lecture critique)

www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique– Elie C, De Rycke Y, Jais JP, et al. Aspects méthodologiques et statistiques des

essais d'équivalence et de non-infériorité. RESP. 2008;56:267-77.– EMEA/CHMP. Points to consider on switching between superiority and non-

inferiority. July 2000.– EMEA/CHMP. Guideline on the choice of the non-inferiority margin. July 2005

Je remercie les 3 personnes suivantes pour leurs enseignements relatifs à l’essai d’équivalence ou de non infériorité dont je me suis inspiré :

– Jean-Luc BOSSON (CIC Grenoble)– Michel CUCHERAT (HCL Lyon) www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique– Lionel RIOU FRANCA (Inserm U669)