74 (1955) RECUEIL 1555

517.551 ‘1 26.85

SUR DES DkRIV kS DELA 4-RHODANANILINE.D’INTk~T PHARMACOLOGIQUE.

PAR

N. P. BUU-HOI, T. B. LOC et N. D. XUONG (Departement de Chimie organique, Institut du Radium de 1’Universite de Paris).

Les propriktbs chimiques de la 4-rhodananiline ont ete etudikes. et cette amine utilisee avec succes pour la synthese de plusieurs composks posse- dant une activite antibacterienne importante contre divers microorganismes (bacilles tuberculeux, streptocoqws. pneumocoques, mCningocoques) , et appartenant aux groupes des thiocarbanilides et des sulfanilamides.

On sait que le radical rhodane -S-C=N fait partie du groupe des radicaux .,pseudohalogenes” ( avec le radical analogue -0-C=N etc.), ainsi appeles en raison des analogies de certaines de leurs propietes avec celles des radicaux halogenes 1). Au point de vue biologique, le radical rhodane confere souvent aux molecules organiques des propri6tCs biologiques interessantes; ansi, certaines substances rhodankes liposolubles telles que le rhodanate d’oleyle, ou les rhoda- nates derives des alcools chaulmoogrique et hydnocarpique possedent une activitk bacteriostatique importante vis-a-vis des mycobacteries *). D’autre part, de nombreux rhodanates ont et4 prkoni& comme substances fongicides et antiseptiques, et le rhodanate de calcium lui- &me est utilisee en therapeutique . (en association avec la N,N-di- ethyhicotinamide sous le nom de ,,calcio-coramine Ciba) .

Un des compos6s aromrrtiques rhodank les plus accessibles est la 4-rhodananiline ( I ) , analogue de la p-chloroaniline et de la p-bromo- aniline: or, la p-chloroaniline prbente un grand int&Et biologique, car elle-mEme et plusieurs de ses derives sont tuberculostatiques, et dautre part, on trouve le radical p-chhanilino dam la mol6cule de medicaments antimalariques importants tels que la paludrine: de meme, certains dkrivts de la p-bromoaniline sont fortement tuberculostati- ques s) .

1) Voir E. Sde&ck, Ann. 419, 306 (1919); 443, I55 (1925). *) Voir Th. Wagner -Jamegg, Die Chemie 55, 195 (1942). *) P. C. Eismsn, E. A. Konopka et R. L . Mayer, Am. Rev. Tubcrc. 70, 121 (1951).

1556 N . P . Buu-Hoi. T . B. LOC et N . D. Xuong,

Nous nous sommes donc demand& si, en partant de la 4-rhodan- aniline, on ne pourrait pas faire la synthbe de composCs presentant de 1’intCrEt au point de vue pharmacodynamique: l’exptrience nous a montre qu’effectivement, c’est 15 une voie fructueuse vers des composts antibacteriens tres actifs, en particulier contre les MycobactCries.

S

111; R=CH,--CH, 11; R=CH,

1 IV; R=CH,-CH,-CH(CH,), La condensation de la 4-rhodananiline avec les isothiocyanates de

p-mtthoxyphenyle, de p-Cthoxyphenyle et de p-isoamyloxyphhyle s’effectue normalement, et nous a fourni respectivement le 4-methoxy- 4’-rhodanothiocarbanilide ( 11) , le 4’-&hoxy-4’-rhodanothiocarbanilide (111) ,e t le 4-isoamyloxy-4’-rhodanothiocarbanilide ( IV) . La recherche

Na-A- m-C-NH-/ \-R L/- 11 a

S

V R=F VI R=Q

VII; R=Br

VIII; R-Q 1 IX; R=-H,

du pouvoir tuberculostatique de ces thiocarbanilides montre que les deux composes (111) et (IV) possedent une activite intense sur Myco- bacterium tuberculosis var. hominis (souche H 37 Rv, cultures faites sur milieu de Dubos-Davis, lectures faites jusqu’au 1 %me jour) , nette jusqu’a des concentrations de 10-6; l’activite tuberculostatique in oioo. en cours d’ttude actuellement, semble etre tgalement importante chez la Souris. I1 est 8 remarquer 8 ce sujet que, d’aprks les travaux d’Eisman, Konopka et Mayer 3), les 4-ethoxy- et 4-butoxythio- carbanilides portant en position 4’ un substituant F, C1, Br, et I possb dent une activitt tuberculostatique in vitro importante. A ce point de we, il y a donc analogie complete entre les haloghes et le radical rhodane. D’ailleurs, d’apres nos essais, la 4-rhodananiline elle-mEme est tuberculostatique in vitro 8 la concentration de lW, ce qui la rapproche de la p-chloroaniline, dont l’activitt est du meme ordre de grandeur.

La condensation de la 4-rhodananiline avec les isothiocyanates de p-fluoro-, p-chloro-, et p-bromophknyle a fourni respectivement le 4-fluoro-4’-rhodanothiocarbanilide ( V) , le 4-chloro-4‘-rhodanothio-

Sur dcs dkdvtr de fa f-rhodenanlline, etc. 74 (1955) RECUEIL 1557

carbanilide (VI) , et le 4-bromo-4‘-rhodanothiocarbanilide (VII) ; nous avons synthktise ces composh en raison de l’activite chimiothera- peutique de plusieurs thiocarbanilides fluores et chlores contre le virus de l’influenza 4) . Enfin. la reaction sur la 4-rhodaniline des isocyanates de p-chlorophenyle et de p-ethoxyphknyle conduit au 4-chloro- 4’-rhodanocarbanilide (VIII) et au 4-tthoxy-4’-rhodanocarbanilide (IX): ces deux substances ont CtC synthetiskes en vue de comparer leurs activites tuberculostatique et antivirale 5) eventuelles B celles de leurs analogues soufres (VI) et (111): on sait en effet que dans ces deux ordres dactivites, le remplacement du groupement fonctionnel thiouree par le groupement uree conduit B une perte de ces propriktks.

On sait que certaines sulfanilamides N1-substitukes par des radi- caux haloghoaryles ou dihalogenoaryles ont des proprietes pharmaco- dynamiques interessantes: par exemple, 1e 4-sulfanilamido (3’,5’-di- bromobenzene) possede des proprietes antimalariques du meme ordre de grandeur que celles de la quinine 6) . Nous avons etk ainsi amen& h prkparer et etudier la N1-4-rhodanophknylsulfanilamide (XI). Ce

compose est obtenu par saponification de son derive N4-acetyl6, lui- mCme prepare en faisant rkagir le chlorure de 4-acetaminobenzene- sulfonyle sur la 4-rhodananiline; la conversion de ( X ) en (XI) s’effectue aiskment au moyen de l’acide chlorhydrique en milieu alcoolique. Par contre, I’action de la soude alcoolique conduit, non pas h une saponification, mais h la disparition classique de la fonction rhodane, avec formation du 4,4’-di- (p-ac~taminobenzenesulfonyl-

C H , C O - N H - ~ ~ SO~-NH-- / \ -s-s- / \ -NH-SO~- \=/- 0 \/Iz> (XII) - /L> / \ -NH-COCHs \-

amino) diphenyldisulfure (XII) . Cette derniere substance, desacktylee par l’acide chlorhydrique en milieu alcoolique, conduit au 4,4’-di- ( p-aminobenzenesulfonylamino) diphenyldisulfure (XI11 ) , qui a etb brievement decrit dans un brevet par Paris 7) .

4) N . P . Buu-Hoi. P. Gley, N . D. Xuong, A. Bouffanais et N . H . Nam, J. G e m .

6 ) N. P. Buu-Hoi, P . Gley, N . D, Xuong et A. Bouffanais, Compt. rend. 238,

6 ) 4. Behnisch. Ber. 81, 297 (19%). 7 L. Paris, brevet frangais (U.C.L.A.F.) no. 992.716 Chem. Zentr. 1953, 4570.

SOC.. sous presse.

2582 (1954).

1558 N . P. Buu-Hoi. T . B. Loc et N. D. Xuong,

Letude biologique des sulfanilamides ainsi preparbes montre que les composes (XI) et (XIII) possedent une activite tuberculostatique notable in uitro, la N-acetylation (cas des composes (X) et (XII)) portant prejudice B cette activitt Les essais in vivo chez la souris montrent que les sulfanilamides (XI) et (XIII) possedent une activite considerable contre I'infection streptococcique. aux doses de 2 2.5 g par kg de poids d'animal; cette activitk est comparable h celles des sulfanilamides habituellement utilisees en thtrapeutique. Particularite interessante, si le derive acetyle (X) est nettement moins actif que la sulfanilamide libre correspondante (XI), le derive (XII) manifeste lui aussi une activite antistreptococcique considerable aux doses de 2 2.5 g par kg d'animal, pour une toxicite aigiie nettement plus faible que celle de son produit de saponification (XIII). En outre, une activite notable contre les infections meningococcique et pneumococci- que chez la souris a pu Ctre observee chez les trois composes (XI) , (XII). et (XIII), les tests sur l'activitk Cventuelle de ces produits dans les maladies h protozoaires (malaria) et dans les coccidioses sont en cours.

RCsumC. Nous croyons avoir montrk que de nombreux derives de la 4-rhodan-

aniline presentent un grand int6rE.t pharmacodynamique comme sub- stances antibacteriennes, et la presente etude est actuellement etendue

des homologues de la 4-rhodananiline et h d'autres amines aroma- tiques et heterocycliques rhodanees.

P a r t i e e x p t r i m e n t a l a

Preparation des mati&es premihes La 4-rhodananiline a ete preparee par la methode de Kaufmannn), qui consiste

a traiter l'aniline par le rhodane naissant form6 a partir du thiocyanate de sodium et du brome au sein de l'alcool mbthyliqw; il est toutefois a signaler que les rendements enregistrks au cows de ce travail ont toujours 6te nettement moins eleves que celui indiqu6 par Kaufmann (97 yo). Les isothiocyanates daryles ont etb prepares par action de l'anhydride acetique SLU les thiocarbanilides symetriques correspondantss), lesquels ont etb eux-mEmes pr6par6s par action du sulfure de carbone SLU les arylamines appropriees en pdsence de soufre et au sein de I'ethanol10).

8 ) H . P . Kaufmann, Ber. 62, 390 (1929). *) Voir N. P. Buu-Hoi, N. D. Xuong et N. H. Nam, J. Chem. Soc. 1955, 1573. ' 0 ) A. H u g e d o f f . Ber. 32, 22% (1899).

Sur des dtriues de fe 4-rhodenendine, efc. 74 (1955) RECUEIL 1559

4-M6thosy-Y-rhodanotbio~~& (II) . A une solution tiede (SO a M)" C) de 4-rhodananiline dans le minimum d&hanol,

on ajoute par petites portions et en agitant, une quantite equimol&ulaire de p-methoxyph6nylsknevol (16.5 g). et le melange est ensuite lais6 quelqws minutes g 50-60" C. Les cristawr obtenus par refroidlsstment sont essores t t purifib par redissolution dans le methanol bouillant. Rendement: plus de 90% en Slg- incolores. brillantes, fondant vers 166' C.

Trouvk C 56.8; H 3.9. Calcule pour C,,H,,ON,S, (315): ,, 57.1; ,, 4.1.

443th0~y4'-ihodan0thihiararbanilide (m) Prepare de facon analogue a partir de la 4-rhodananiline et du p-CthQxypMnyl-

senevol (17.9 g) ; cristallise du methanol en fines aiguilles incolores, brillantea, fondant vers 150" C.

Trouve: C 58.2; H 4.3. CPlcul6 pour C,,H,,ON,S, (329): ,, 58.3; ,. 4.5.

4-Isoamylosy4'rMy-YrhodanotbiocarbeDilide (N). Prepare ia partir du p-isoamyloxyphhyl&nt?vol (22.1 g); cristallise d t l'ethanol

en aiguilles incolores, fondant vers 130" C. Trouvk: C 61.1; H 5.5. Calcule pour Cl,H,,ONIS, (371): ,, 61.4; ,, 5.6.

4 - f l ~ d ' - ? h o d a n o ~ ~ & (v). PdparC I partir du p-fluorophenyMn&ol (15.3 g); cristailise de l'4tlm.d en

aiguilles brillantes, incolores, fondant vers 151" C. Trouve: c 55.3; H 38. Calcule pour C,,HloN,Sp (303): ,. 55.4; 33.

4 & & ~ 0 4 ' d - (VI). Prepare ti partir du pchlorophenylsen6vol (17 g) ; cristallise de 1'~thanal en Hat

prismes brillants, incolores, fondant vers 168' C. Trouvk C 52.2; H 3.0. Calcule pour C,,HMN,StCl (319.5): ,, 52.5; ,, 3.1.

4-Btomo4'4hodenothiocarhnllMc- (W). Prepare a partir du p-bromophhylshevol (21.4 g) ; crijtallise dt l'ethanol en

prismes incolores. billants. fondant YCM 16rt' C. Trouvk C 46.0; H 2.7. CalcuX pour C,,H,,N,S,Br (364): ,, 46.1: ,, 2.7.

4 m 0 ? 0 4 ' - r l l ~ o c a r ~ (vm), A une solution de 15 g de 4-rhodananiline dans du benzene anhydre. on ajoute

par petites portions. et en agitant, 15.5 g d'isocyanate de p-chlorophhyle; le muange est port6 ensuite pendant quelques minutes ti 50' C. Le produit qui se separe avec un rendement quantitatif cristallise de l'alcool en paillettes incolores, brfflates, fondant vem 235' C.

Trouve: C 55.1; H 3.3. Calcule pour C,,H,,,ON,SCl (303.5): ,, 55.3: ,, 3.2.

4-Ethoxy-4'~b~ibodanocerbanilldc (a), Prepare amme ddeseup B partir de I'isocyanate de p-&hoxyphenyie (16.3 0);

cristallise de l'ethanol en paillettes incolores, fondant vers 204" C.

1560 P. N. Buu-Hoi and co's, Sur des derives de la 4-rhcdananiline, etc.

Trouvk C 61.0 H 4.8. Calcule pour G,H,,O,N,S (313): ,, 61.3; ,, 4.7.

N'-Acetyl-NU~l~~da~~~ph&~l~dhihd& (X) . A une solution de 15 g de 4-rhodananiline dans 150 ml de pyridine anhydre, on

ajoute une solution egalcmcnt pyridinique de chlorure de p-acetaminobenzenesuf~ nyle (20 g), et on tiedit le melange au bain-marie pendant 15 minutes. O n verse ensuite sur de la glace, et addifie avec une solution aqueuse P 1 yo d'adde chlar- hydriquc; le prkipite indore form4 presque quantitativemcnt est essore, lave B l'eau, seche, et recristallid dans la pyridine aqueuse. On obtient ainsi des prismes incdores, fondant vers 203' C.

Trouvk N 11.8; S 18.0. Calcule pour C,,H,,O,N,S, (347) : ,, 12.1 ; ,, 18.4.

NU-Rh&Oph&ybdfdhd& (XI). Le derive acetyle prkedcnt est dissous dans le minimum dethanol bouillant et

on ajoute. pour chaque partie de derive acetyle, 20 cms dadde chlorhydrique concentre. Le melange est chaufft! au reflux, pendant 4 heures, et l'ethanol est ensuite c h a d sous vide au bain-marie. Au residu. on ajoute de l'eau, et neutralise par du bicarbonate de sodium; la sulfanilamide (XI) predpitet est essoret, lavee B l'eau, et recristallisk dans l'ethanol. Rendement: 75% en prismes incolores, fondant vers 166" C.

Trouve: N 13.5; S 20.6. Calcule pour G,H,,O,N,S, (305): ,, 13.7; ,, 20.9.

L'acetylation de ce produit en solution dans la pyridine par le chlorure d'acetyle redonne le dtrivt monoac&yle (X). 4 , 4 ' ~ D I ( p - ~ y ~ ) d i p h e n y l ~ ~ e (W).

A une solution de 10 g de la sulfanilamide acetylee (X) dans le minimum dethanol, an ajoute une solution aqueuse it 25% de soude caustique (100 ml). et abandonne le melange B temperature ordinaire pendant 5 heures"); on Cvapore ensuite l'ethanol sous vide #I temperature ordinaire, ajoute de l'eau, et addifie par l'adde chlorhydrique; le disulfure (XU) pnkipite est lave et recristallise dans l'ethanol ou la pyridine aqueuse. Rendement: 5 g de microcristaur incolores. fondant vers ux)" C, tr&s peu solubles dans les solvants habituels.

Trouvk N 8.5; S 19.6. Calcule pour GaH,,0,N4S4 (642): ., 8.7; ,, 19.9.

4,4'-M ( p a m i n - ~ ~ ~ y l a n h ~ ) diphbyldfrtllftue (Xm) . Za desacetylation de ce compose s'opere exactement dans les memes conditions

que pour celle du compose (X). Le produit de desacetylation crhtallise de l'ethanol sous forme de prismes microscopiques incolores. fondant vers 183' C; la litterature lndique 183' egalement.

Trouve: N 9.9: S 22.7. Calcule pour ~ ,H, ,04N4S, (5581 : ,, 10.0; ,, 22.9.

( R e p le 13 aoiit 1955).

11) Methode inspirk de celle de H. P. Kaufmann et E. Rossbach, Ber. 58, 1556 (1925).