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Traitements des maladies rares
P. de Lonlay
Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Necker-Enfants Malades
Traitements médicamenteux d’aujourd’hui, demain, après-demain
Maladies métaboliques
Maladies génétiques traitables
A BIntoxication
Déficita b
Vit
Pourquoi il faut comprendre le mécanismeLes ttt cités s’appliquent à beaucoup de maladies
Principes de traitementsTraitements médicamenteux/diététiques palliant le déficit (A/B)
Déficit B: substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Traitement enzymatiqueEnzymothérapie (maladies du RE; bientôt maladies à expression hépatique)Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)Chaperonnes (stabilisation protéine, moins de dégradation; plusieurs maladies)
Traitement cellulaireTransplantation d’organeTransplantation de cellules
Thérapie moléculaireAugmentation transcription (fact Tp / ARN-miR) : selon gèneSelon mutations
Translecture mutations stopMutations missense (protéasome) > chaperonesSaut d’exon (exon skipping; antisense oligonucleotides)
Thérapie génique
A Ba b
Enzyme
Principes de traitements
Traitements palliant le déficit (A/B)
Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Traitement enzymatique
Traitement cellulaire
Thérapie moléculaire…
A Ba b
Enzyme
Même pour des symptômes neurologique, retard psychomoteurTraitements simples, parfois très récents
Déficits en Créatine• Tableau Clinique:
Retard psycho-moteur– + Syndrome Autistique– + Epilepsie (pharmacorésistante)
• 2 déficits de synthèse:– arginine,glycine amidinotransférase : AGAT– guanidinoacetate methyltransferase: GAMT
• 1 déficit du transporteur cérébral (SLC6A8)
Evolution:Pic de créatineSpectroscopie TE 144
A
Patient 1avant ttt par creatine
Après 12 mois de tttAprès 6 mois de ttt
Traitement par créatine, par voie orale
Déficit en sérine
– Microcéphalie anté et postnatale– Hypomyélinisation cérébrale– Convulsions, retard mental, décès
• CAA LCR
– Traitement Serine (500 mg/kg/j) • + Glycine (200mg/kg/j)
– Traitement anténatal (De Koning TJ, 2004)• Serine administrée à la maman (per os) pdt la grossesse• Normalisation de la microcéphalie anténatale; enfant N,
recul de 3 ans
Sciences, sept 2012Mutations in BCKD-kinase and potentially treatable form of autism with epilepsy
• Autisme• RPM• Epilepsie• Diminution AA
ramifiés
• BCKDK– Kinase phosphoryle
(inhibe) E1-alpha– Le contraire d’une
leucinose (3 ss-u BCKDH)
– Diminution Val, Leu, Ile
• TTT– Ces AA traitent la
souris
3 ex de ttt avec maladie neurologique
• Ttt à la naissance: – Traitement!
• Plus âgé: – Ttt épilepsie– Mémoire ou langage..
CDG Ib•Fibrose hépatique
• Diarrhée (parentérale)
• Hypoglycémie (hyperinsulinisme)
• Déficit PMI
•Décès
PMIHexokinase
- 6
guanidyl-transférase
Man 1
- 1 P
PMM
-6 PGI
Hexokinase
- 6
GDP-
MILIEU EXTRACELLULAIRE
CYTOSOL
Hexokinase
= Glucose
= Mannose
= Fructose
P
PPP
MANNOSE
1998
Déficit en transporteur de la carnitine
�Signes cliniques : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque,faiblesse musculaire OAG/Carnitine ? Pompe ?
�Données biochimiques : taux plasmatique effondré de carnitine
�Traitement : carnitine 100 mg/kg/jour, ajustement en fonction de la clinique
½-vie courte > plusieurs décèsSent mauvais > ttt 2011 à l’essai !
Production d’énergie
Glucides Acides gras
Acétyl-CoA
Krebs
Ch. RespiÉNERGIE
Glycolyse β-oxydation
Corps cétoniques(Foie)
Muscle
Cœur
Foie
CerveauEt glucose
Formes sévères: corps cétoniquesFormes partielles: augm expression
TRES Récent
Actions et Indications du régime cétogène> pallier un déficit énergétique
– GLUT1, PDH (Klepper 2005; Cornejo 2007)
– CI, II (via succinate, NADH); def. TCA ? TCA/CRM fonctionnels
Glucides Acides gras
Acétyl-CoA
KrebsCh.
RespiÉNERGIE
Glycolyse β-oxydation
Corps cétoniques
(Foie)
Cerveau
Cerveau
GLUT1 PDH AGCM: def AGCL(liprocil, liquigen)
Muscle
Cœur
CI (NADH)
CII (succinate)
Principes de traitements
Traitements palliant le déficit (A/B)Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Régime d’urgence sans protéine + traitements
A Ba b
Enzyme
Maladies d’intoxication
INTOXICATIONAccumulation d’un composé toxiquePas de conséquence foetaleIntervalle libreSignes cliniques d’intoxication (Neuro-hépatiques)EnvironnementTraitable
Astreinte 24h/24Clinico-biochimique
Phenylalanine
Tyrosine
4-OH phenylpyruvate
homogentisate
Maleyl acetoacetate
Fumaryl acetoacetate
Fumarate Acetoacetate
Tyrosine aninotransferase
4-OH phenyl-pyruvate dioxygenase
Fumarylacetoacetate hydrolase
Succinylacetoacetate Succinylacetone
∆ ALA PBG
Hème
PBG synthase
TyrosinemiaType I
NTBC
Maladie d’intoxication1989 presented toxic effects of a herbicide1991 pilot study on NTBC in tyrosinemia1992 first publication on 5 patients 2002 368 patients enrolled2005 420 patientsFemmes enceintes ?
ET bientôt l’alcaptonurie
Maladie d’intoxication, autre chélateur
• Hallucinations olfactives, 17 ans
• A 20 ans: dysarthrie, sd extra-pyramidal
• Hémolyse
Anneau de Kayser-Fleischer
•Diminution cuivre et céruloplasmine •Augmentation cuivre urinaire•Augmentation cuivre ds foie •ATPase 7B = Maladie de Wilson
1ers S: 3 à 50 ansfoie, neurologie, psychiatrie, hémolyse
Chélateurs avec élimination urinaire (D-Pénicillamine, Trientine)Inhibiteurs absorption intestinale (Tétrathiomolybdate, Zinc)
Glucosylcéramide
GM3
Voie de synthèse des gangliosidesinhibition de synthèse = réduction du substrat
Miglustat
GM2
GM1
Lactosyl céramide
Lysosome: «poubelle» de la cellulePlusieurs maladies lysosomales
Leucinose – Benzoate de sodiumObservation
• Traitement des déficits cycle de l’urée par le benzoate de sodium > diminution de métabolites qui sont très élevés et toxiques dans la leucinose
• Traitement de la leucinose par le benzoate de sodium > diminution des toxiques et augmentation de l’activité enzymatique résiduelle (par inhibition d’une enzyme régulatrice)
• Phenylbutyrate = possible traitement pour certaines leucinoses
Hum Mol Genet. 2011
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)– Diminuer A / Augmenter B
• Traitement enzymatique– Enzymothérapie– Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)– Chaperones
• Traitement cellulaire
• Thérapie moléculaire
A Ba b
Enzyme
Démence à 31 ansSon frère: retard mental et
épisodes psychotiquesGrande taille, aspect marfanoide
Anémie macrocytaire
Maladie d’intoxication, vitamine
Forme B6 sensible : 25-50 % Sinon régime hypoprotidique
(150 à 200 mg methionine/j)Chirurgie d’une ectopie cristallienne
Embolie pulmonaire
B6
Vitaminothérapie = cofacteurs d’enzymes
hyperlactacidémie, Coma ou ataxie aigu, alopécie, pseudoconjonctivite (B8)
Ectopie du cristallinEmbolie pulmonaireRetard mental, troubles psychiatriques (B6)
Acidose, pancytopénie (B12)
Acidose, myocardiopathie (B1, carnitine)
Quinones (Ubiten* )
Cocktail vitaminiqueB8, B6, B1, B2, carnitine*Ne passe pas la BHM
Principes de traitementsTraitements palliant le déficit (A/B)
Traitement enzymatiqueEnzymothérapie Vitaminothérapie Chaperones
Traitement cellulaire
Thérapie moléculaire
A Ba b
Enzyme
Activité « chaperone », BH4• Phénylcétonurie
• PHE > TYR par la Phénylalanine Hydroxylase
• pour certaines mutations de la PAH localisées sur la zone de dimérisation de la protéine
– Favorise la formation de dimères et de tétramères : augmentation de la stabilité de la protéine
Pey, Human Mutation, 2004 ; 24:388-399
Sensibilité au BH4
• Définition :– Baisse du taux de phénylalanine plasmatique d’au
moins 30 % après une charge en BH4• 10 ou 20 mg/kg/j • Évaluation de la chute du taux à H24 ou H48
0
5
10
15
20
25
30
H0 H2 H4 H6 H8 H12 H24 H48
Lisa
Sacha
Hugo
mg/dl
1 cp / jour: évite un régime contraignant
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)
• Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, – ET ENZYMOTTT
• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules
• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutationsTranslecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)miRExon skippingThérapie génique ALD;
Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire
A Ba b
Enzyme
Man-6-P > R Man-6-P
Lysosome: organelle contenant enzymes cataboliquesAccumulation macromolécules non digéréesPlus de 40 maladiesCause de maladie neurodégénerative
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)
• Traitement enzymatique
• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules
• Thérapie moléculaire
A Ba b
Enzyme
Thérapie non médicamenteuse
Thérapie cellulaireTransplantation d’organe
Foie : AVB, α1AT, maladies métaboliques (intoxication, glycogénose…)
Rein : PKD, nephronophtise, Alport, AMMMoëlle osseuse : SCID, maladies lysosomales
Ac mévaloniqueAnémie, fièvre, hypothermie, rashs cutanés, douleurs abdominales
hospitalisé 15j / mois depuis la naissanceComposante inflammatoire, enzyme ubiquitaire, D’où e ssai de GMO
Wolmann
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)
• Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, ENZYMOTTT
• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules
• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutationsTranslecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)miRExon skippingThérapie génique ALD;
Faire programme in silico pour chaque gène et mutation; voir conséquences et se demander que faire
A Ba b
Enzyme
Actions et Indications du régime cétogène> stimuler l’expression de gènes
énergétiques
• Régime cétogène ↑ transcription de gènes énergétiques – Augmentation du nbre de mitochondries ds le cerveau de rat
(NGC, N dentelé, hypocampes) et du ratio phosphocreatine (PCr):creatine (Cr)
• Restore ATP chez souris Aldh5a1-/- (analogue SDH deficiency) et augmentation activité SDH – dans cell de Purkinje de rats– Myocarde rat…
Bough 2006, 2008, Balietti 2008, Nylen 2009, Sato 1995
Balietti 2010
Autres déficits ?
Gènes énergétiques
AGCLGlucides AGCM
AcétylCoA
Krebs Ch Respi Énergie
Rétablir l’activitéenzymatique ?
Autres sourcesd’acétyl-CoA et
d’énergie> Corps cétonique
Déficits de l’oxydation des acides gras
Bézafibrate • Bézafibrate :
– Fibrate, largement utilisé comme hypolipémiant,– Agonistes PPARα � un facteur de transcription nucléaire
� active expression des enzymes de la β-oxydation
ββββ-ox
Rétablir l’activitéenzymatique
Pour les déficits partiels0 x 1000 = 0 (corps cétoniques)
Douleurs musculaires
Resvératrol, in vivo
• Beta-oxydation des acides gras• Déficits de la chaîne respiratoire
mitochondriale• Autres, essais cliniques
• cardio- et neuro-protection, régulation immune, tumeurs(SO, tumorigenese, inflammation, facteurs de Tp Sirt1, PGC-1α, …)
• Protéasome – CBS (Homocystinurie)– Mutation missense > altération du folding (protéine
“mal faite”) et non du site catalytique– Médicaments qui agissent sur le système du contrôle
de qualité des protéines– Drogues > induction de Hsp70, qui répare la protéine
• Augmentation de CBS
• Autres maladies ? Mutation dépendante!
Mutations missensesAutres chaperones
2011
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)
• Traitement enzymatique
• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules
• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutations
Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)
miRExon skippingFaire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faireThérapie génique (ALD)
A Ba b
Enzyme
Pharmacologie
Une même maladie plusieurs essais de traitements
Maladies lysosomales
• Enzymothérapie• Réducteurs de substrats• Chaperones• Thérapie cellulaire (GMO)• Thérapie génique
Déficit oxydation des acides gras
• Régime / Corps cétoniques
• Aug expression gène• Protéasome ?
Des traitements récents
Production d’énergie
Glucides Acides gras
Acétyl-CoA
Krebs
Ch. RespiÉNERGIE
Glycolyse β-oxydation
Corps cétoniques(Foie)
Muscle
Cœur
Foie
Cerveau
Cerveau
Et
Corps
Céton.
TUMEURSglycolyse anaérobie
Tumeursglycolyse anaérobie (glucose/lactate>glucose – Cori cycle)
• Glycolyse anaérobie = Avantage sélectif > Tumeurs sont dépendantes du glucose
• > Pyruvate > Energie, et Synthèse de substrats pour les voies biosynthétiques (Cell x)
• ↑ niveaux de GLUT1 > n’est pas en pénurie de glucose• Régime cétogène limite/arrête la prolif cell (en particulier 3-omega et TGCM)
– Inhibiteurs glycolyse; Inhibition de la voie des pentosesphosphates…
– Rôle antiangiogénique de 3-omega (↓ L/P ds T qui stimule angiogenese et active HIF -1α)
– anti-inflammatoire (↑ autophagie), proapoptotique, ↓ insuline (qui ↑croissance T)
– ET ↑ expression SDH…
• Essais cliniques rares avec régime pauvre en glucose et riche en CC: effets bénéfiques
Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998; Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989
Traitements symptomatiques
• Essai clinique Lesch-Nyhan– Bi-sites Montpellier / Necker
• AGEPS– Formulation iv leucinoses++– AMM Benzoate de sodium
• Tous les CMR
– Formes à libération prolongée++
en collaboration avec la mission Web de l’AP-HP et le service de communication de Necker.
Développer une information: le site internet
Maladies d’intoxication
Prise en charge multidisciplinaire au sein du CMR :
exemple d’une situation aigüe : coma métabolique
Exemple clinique : coma métabolique
• Nouveau né J3• Apparition de troubles digestifs avec mauvaise prise des
biberons, vomissements et somnolence• Puis coma J4 avec hypotonie axiale et hypertonie
périphérique• Appel de l’hôpital de proximité (par le bip 210) qui a
réalisé le bilan métabolique biologique de base devant la suspicion d’une maladie d’intoxication
• Bilan : NH3 = 580 µmol/L (réalisable dans tous les hopitaux), pas d’acidose métabolique, pas d’hypoglycémie
• Forte suspicion d’un déficit du cycle de l’urée
Suspicion de MHM=
urgence
Suspicion de MHM=
urgence
Prélèvements
sur place
Mise en route d ’’’’un traitement « urgence-Perfusion glucido lipidique-Médicaments épurateurs-Carnitine
= médicaments à avoir en pharmacie
Contact téléphonique
avec une
unité spécialisée
Organiser
transfert par SAMU
-Plasma-Urines
Suite de la prise en charge (1)
• Le médecin de maladies métaboliques contacté prévient en parallèle avant l’arrivée de l’enfant:
1. Le réanimateur pédiatrique de l’hôpital Necker (histoire clinique, place disponible, préparation pour une épuration extrarénale)
2. La diététicienne du service (calcul du régime d’urgence, appel en biberonnerie pour la commande et préparation du régime)
3. Le biochimiste (tubes à techniquer en urgence: Chromatographie des acides aminés plasmatiques afin d’avoir le diagnostic définitif)
4. Le médecin du SAMU pour la conduite à tenir pendant le transfert
Suite de la prise en charge (2)
• Appel de la pharmacie centrale de l’hôpital Necker pour avoir de disponible en réanimation : l’ammonul (mélange IV benzoate de sodium et phénylbutyrate de sodium)
• Préparation de l’appareil pour l’épuration extracorporelle
• Prescription anticipée en réanimation desautres médicaments (épurateurs, carnitine,Citrulline, arginine…)
Prisma HospalM10 Pre Set
Prise en charge diététique
• Suppression des apports protéiques
• Maintien d’un apport calorique glucido-lipidique suffisant par NEDC en continu
• Savoir penser à une maladie métabolique
• Patient connu avec MHM : Voir le patient avant la décompensation
• Un malade arrive pour décompensation ou prévention décompensation1. Il prend ses produits, sa balance2. Son régime d’urgence3. Son certificat d’urgence
Hôpital de proximité
Urgences métaboliques
JournéePédiatrie 01 44 49 40 00 Bip 210
Adultes 01 44 49 40 00 poste 95445
Nuit, WE, jours fériésListe d’astreinte téléphonique
Standard : 01 44 49 40 00
Poste infirmier : 92697Pharmacie des hôpitaux : ce qu’il faut avoir!
- Glucosé à 10% et médialipides- Benzoate de sodium IV
-L Carnitine (lévocarnil IV)
Pharmacie des hôpitaux : ce qu’il faut avoir!
- Glucosé à 10% et médialipides- Benzoate de sodium IV
-L Carnitine (lévocarnil IV)
Hôpital de proximité
1. Manuel de prise en charge médicale et diététique des maladies héréditaires du métabolisme (Springer, sous presse)
2. Site internet: principales fiches d’urgence
3. Journée Ma.M.E.A dédiée aux pédiatres généralistes, néonatalogistes, médecins adultes neurologues…(dernière journée le 19/10/2012)
4. Cours et formations faites dans les villes de province
Informations données sur les maladies métaboliques (quand penser à une maladie métabolique et prise en charge en urgence) par :
Urgences métaboliquesManuel de Prises en charge
Guide