UE4 : Sciences thérapeutiques · 2020. 10. 3. · Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS Année universitaire 2020-2021 UE4 : Sciences thérapeutiques Pr. Bris et

Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS

Année universitaire 2020-2021

UE4 : Sciences thérapeutiques Pr. Bris et Pr. Eveillard

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Département PluriPASS


SOMMAIRE

SCIENCES THERAPEUTIQUES ............................................................................3

CHAPITRE N°1 : LE DIAGNOSTIC ..................................................................3

I. PRESENTATION DE LA FAMILLE TARTEMPION ............................................................... 3

II. PRÉAMBULE ....................................................................................................................... 9

III. OBJECTIFS DU COURS ....................................................................................................... 9

IV. LES EXAMENS PARACLINIQUES ..................................................................................... 10

Introduction : ............................................................................................................................. 10

A) L’examen paraclinique idéal .............................................................................................. 10

B) Sensibilité, spécificité et valeur prédictive ........................................................................ 12

EXERCICE :................................................................................................................................. 13

C) Justesse et fidélité ............................................................................................................. 13

EXERCICE :................................................................................................................................. 14

D) Résolution ......................................................................................................................... 14

E) Balance bénéfice/risque .................................................................................................... 15

V. INDICATION DES EXAMENS PARACLINIQUES ............................................................... 15

Introduction : ............................................................................................................................. 15

VI. ÉVALUATION DES EXAMENS PARACLINIQUES ............................................................. 18

Récapitulatif .............................................................................................. 19

Entrainements ........................................................................................... 20

Correction .................................................................................................. 21

Notes ........................................................................................................ 22

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Sciences thérapeutiques CHAPITRE N°1 : LE DIAGNOSTIC

I. PRESENTATION DE LA FAMILLE TARTEMPION

La famille Tartempion souffre de diverses pathologies dont nous allons parler dans cette UE. C’est au travers de leurs pathologies que nous aborderons les différents points de cette matière : diagnostics ; origine des médicaments ; pharmacologie ; formes galéniques et pharmacocinétique ; prévention, sécurité et prise en charge du patient.

Le grand-père :

Il est fumeur. Il fume 1 paquet de cigarette par jour depuis 60 ans ce qui correspond à 60 paquets par années. Le fait de fumer est associé chez lui à une bronchopneumopathie obstructive chronique qui est une maladie chronique inflammatoire des bronches entrainant une gêne respiratoire. Depuis 3 jours il tousse et une fièvre à 39,5 accompagnée de frisson est apparu. Il est amené aux urgences puis, son état s’aggravant, est transféré dans le service de réanimation. Les examens paracliniques comprenant une radio du thorax, une analyse sanguine, une analyse bactérienne sont réalisés.

La radiographie de thorax va permettre de diagnostiquer une pneumonie.

L’analyse sanguine permet de compter les globules blancs (leucocytes), les globules rouges (hématies) et les plaquettes. On dose également la C-réactive protéine (CRP) qui est une protéine de l’inflammation. Une augmentation des leucocytes et de la CRP sont des signes d’un phénomène inflammatoire et permettre de confirmer l’infection.

L’analyse bactériologie consiste à mettre en culture l’expectoration du patient sur des milieux gélosée (boite de pétri) et permet de cultiver des bactéries potentiellement pathogène et impliqué dans une infection des voies respiratoires.

Les hémocultures permettent de recherche des bactéries dans le sang. Cette présence de bactéries dans le sang peut s’expliquer par le passage des bactéries des poumons vers le sang.

Les acteurs de cette démarche diagnostique :

• Le médecin qui réalise l’examen clinique puis prescrit des examens complémentaires qui dépendront de l’examen clinique initial.

• Manipulateur radio qui effectue la radiographie du thorax. C’est le médecin radiologue qui interprète la radio

• Les techniciens de laboratoire qui effectuent les analyses sanguines et bactériologique. La responsabilité et l’interprétation des résultats sont le fait du pharmacien biologiste ou du médecin biologiste.

Retour sur les résultats des examens complémentaires : la radio du thorax a montré des images anormales évoquant une infection, les analyses sanguins ont montré des signes d’une inflammation (augmentation de la CRP et des leucocytes) et l’hémoculture a montré un résultat positif à Streptococcus pneumoniae (pneumocoque). Les résultats de la radio et des analyses sanguines sont disponibles dans la journée et en cas d’urgence dans l’heure. En revanche, les résultats de l’analyse bactériologique ne seront rendus au médecin que dans 48h. cela s’explique par le fait qu’il faut attendre que les bactéries « poussent » dans notre boite de pétri.

L’analyse bactériologique permet d’identifier une ou des bactéries et permettent également l’étude de la sensibilité de la bactérie identifié aux antibiotiques, c’est ce que l’on appelle l’antibiogramme. Cela permet de guider le médecin sur le traitement adéquate.

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Dans le cas de notre grand-père, la bactérie identifiée est apparue sensible à l’amoxicilline. En première intention, comme le patient est allergique aux pénicillines, il a été traité par la clarithromycine. Lorsqu’il est arrivé aux urgences, du fait de la gravité de son état, il a été traité par céfotaxime pendant 10 jours.

Pour l’analyse bactériologique, il est également possible, à la place de faire des cultures comme dans notre cas ici, d’utiliser des techniques de biologie molécule basée sur des PCR multiplex. Cela permet d’identifier des génomes de différentes bactéries et permet d’identifier certains gènes de résistances aux antibiotiques. Cela existe aussi sur liquide céphalo-rachidien pour les méningites et pour des prélèvements respiratoires profond.

La grand-mère :

Elle a 78 ans et présente depuis 2 jours de la fièvre (40°C) sans causes apparentes. Après avoir consulté son médecin généraliste, elle est hospitalisée en médecine interne où on lui réalise des analyses sanguines pour rechercher un syndrome infectieux, ainsi que des analyses bactériologiques afin d’identifier l’origine de l’infection. Des hémocultures sont réalisées lors des analyses biologiques car il n’y a pas de foyer infectieux apparent. Les hémocultures permettent de détecter les bactéries ou levures responsables de l’infection dans le sang et d’étudier leur sensibilité aux anti-infectieux.

Les analyses sanguines prescrites sont la NFS et la CRP (vus précédemment avec le cas du grand-père).

Suite à l’auscultation de la grand-mère par le médecin, celui-ci lui prescrit donc des analyses complémentaires qui seront effectuées par les techniciens de laboratoire et interprétées par le médecin ou le pharmacien biologiste.

Concernant les résultats de la NFS, on observe une présence de blastes (cellules hématologiques non matures, provenant de la moelle osseuse et passées dans le sang sans avoir maturé, ne sont pas utiles au niveau du sang mais sont les précurseurs des leucocytes en faible quantité dans la moelle). On observe également une diminution de la quantité de cellules matures dans le sang :

- Diminution des globules blancs (leucocytes) : risque d’infection

- Diminution des globules rouges (hématies) : risque d’anémie

- Diminution des plaquettes : risque hémorragique

Dans ce contexte, on suspecte une prolifération des blastes au niveau de la moelle osseuse (phénomène néoplasique) empêchant les cellules normales de se développer et de maturer. Le médecin prescrit donc un myélogramme (analyse des cellules présentes dans la moelle osseuse) prélevé par le médecin qui prescrit ou par le pharmacien ou médecin biologiste.

Concernant les hémocultures, au terme d’une incubation de 48 heures à 37°C, elles montrent la présence de levures. Elles sont adressées au laboratoire de parasitologie pour identification et étude de leur sensibilité aux antifongiques (anti-infectieux efficaces sur les levures) : antifongigramme.

A la suite des premiers résultats, la patiente est transférée en service spécialisé d’hématologie clinique (étude et diagnostic et traitement des maladies du sang.

Myélogramme : excès important de blastes et étude de la morphologie des blastes au microscope après coloration par MGG et une réaction cytochimique orientent vers une leucémie aiguë lymphoblastique. Immunophénotypage confirme le diagnostic. La recherche de l’anomalie cytogénétique peut apporter des informations sur le plan du pronostic de la maladie et peut orienter vers un traitement particulier.

Hémocultures : les levures retrouvées sont identifiées par spectrométrie de masse qui identifie la levure comme un Candida albicans. Les résultats sont disponibles en moins de 15 min.

Pour les laboratoires qui n’ont pas de spectrométrie de masse, il est fréquent d’utiliser des milieux de cultures gélosés chromogènes contenant des substrats colorés pouvant réagir ou non avec les enzymes produites par les micro-organismes (réactions enzymes-substrats). Les colonies peuvent prendre différentes couleurs en fonction

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de l’espèce de la levure et des enzymes qu’elle élabore. Résultats d’indentification en plus de 24h (le temps que les levures cultivent). L’antifongigramme est donné entre 48 à 72h d’incubation.

L’immunophénotypage : les antigènes exprimés par une cellule permettent de la caractériser à l’aide d’anticorps couplés à des fluorochromes, analyses réalisées sur un prélèvement sanguin mais possible aussi sur un prélèvement de moelle osseuse.

Technique de cytométrie de flux : un échantillon est mis en contact avec un panel d’anticorps adaptés à la pathologie recherchée, marqués par des fluorochromes. On a une réaction antigène-anticorps qui donne lieu à de la fluorescence. Le cytomètre de flux permet l’alignement de cellules dans un liquide de gaine et leur passage une par une, devant des lasers et des détecteurs de fluorescence. Il permet l’analyse de plusieurs dizaines à plusieurs centaines de milliers de cellules par échantillon.

Utilisation majeure de l’immunophénotypage : hémopathies malignes pour le diagnostic des leucémies. Dans le cas des leucémie aiguës, il permet de :

• Confirmer la nature blastique des cellules par l’expression de marqueurs d’immaturité

• Déterminer la lignée de ces cellules blastiques : B ou T (LAI) ou myéloïdes (LAM)

Principe de l’analyse de MALDI-TOF : utilisée pour la détection de micro-organismes. Une des caractéristiques de cette méthode est la rapidité d’obtention des résultats (10min), ainsi que le faible coût de fonctionnement car, bien que l’investissement de départ soit important dû au coût de la machine, elle fonctionne sans utiliser de réactif.

1. Co-cristallisation d’une matrice et d’un échantillon et le dépôt cristallin est introduit sur une lame

2. Le dépôt cristallin est irradié par des impulsions laser

3. Désorption et ionisation des molécules de la matrice et de l’échantillon

4. Accélération des ions formés dans un champ électrique en source

5. Séparation des ions selon leur rapport m’z (masse sur charge) dans le tube de vol

6. Détection des ions et mesure du temps écoulé entre TD et l’impact sur le détecteur

On obtient un spectre de masse : succession de piques dépendante de la vitesse de migration des différents ions et différentes molécules résorbées initialement. L’appareil est relié à une banque de données, il y a une comparaison entre cette banque de donnée et le spectre analysé.

Lorsqu’il y a une similitude entre le spectre résultant de l’analyse et un spectre issu de la banque de données, cela permet de faire l’identification de la bactérie.

Donc la grand-mère souffre d’une leucémie aigüe lymphoblastique et d’une infection profonde à levures (candidémie), infection grave liée à l’immunodépression de la patiente. C’est l’absence de lymphocytes normaux et efficaces pour la défense antimicrobienne qui favorise l’infection. Un traitement est prescrit :

- Pour la LAL : utilisation d’antinéoplasiques (vincristine, cytarabine) et de corticoïdes (prednisone)

- Pour l’infection fongique : antifongique ( caspofungine)

Le père :

Il a 54 ans et est suivi et traité pour une hypertension artérielle. Il a fait un voyage d’affaire en Afrique de l’ouest et au retour de son voyage, il éprouve de la fièvre, des frissons et des courbatures. Il est amené aux urgences où il est pris en charge par un interne de garde. Au vu de ce tableau évocateur d’une infection, l’internet prescrit des analyses sanguines dont une numération de la formule sanguine et un dosage de la CRP. Il prescrit également une analyse bactériologique avec des hémocultures. Il va demander en plus un diagnostic de paludisme en raison d’un voyage raison dans une zone à risque.

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Le diagnostic du paludisme relève en grande partie d’un examen micrologique, le biologiste intervient donc dans la lecture des lames colorées.

Les résultats montrent une thrombopénie (diminution des plaquettes), qui est une anomalie souvent présente avec le paludisme et une augmentation de la CRP. Les hémocultures sont négatives ce qui est le témoin d’une absence de bactéries dans le sang qui aurait pu expliquer le syndrome de l’infection. Le diagnostic du paludisme est une urgence et les résultats doivent être donné dans les 2h.

Principe du diagnostic du paludisme : 2 méthodes

• Examen microscopie

2 types de préparation peuvent être réalisée : le frottis mince et la goutte épaisse.

Le frottis mince consiste à étaler une goutte de sang sur une lame de verre et est destiné à rechercher les formes parasitaires dans les globules rouges au microscope optique. L’oculaire grossit 10 fois (c’est un paramètre fixe) et on utilise un objectif qui grossit 100 fois donc on grossit 1000 fois. Avant observation, la préparation est colorée afin de voir les hématies et les formes parasitaires. La sensibilité du test est un paramètre important et est de 100 à 300 parasites par µL de sang. Cela veut dire qu’en dessous de 100 parasites/µL de sang, l’observation peut conduire à un résultat faussement négatif. Plus le nombre d’hématies infecté par le parasite est important et plus la pathologie est grave.

La goutte épaisse consiste à lyser les hématies qui vont libérer les parasites à l’extérieur. L’avantage par rapport au frottis est de l’on a beaucoup plus de prélèvement et donc on augmente la sensibilité. En effet, ici la sensibilité est de 10 à 20 parasites/µL donc cette technique est 10 fois plus sensible que le frottis. Cette technique présente toutefois des inconvénients. Le principal inconvénient est qu’il faut un biologiste expérimenté pour faire la lecture car elle est difficile.

• Test de diagnostic rapide

Le principe est la détection de différent antigène par chromatographie du sang total. La plaque de chromatographie est une membrane de nitrocellulose possédant des anticorps monoclonaux spécifiques des antigènes recherchés. La sensibilité est de 100 parasites/µL et le temps d’exécution est de 25 à 30 min avec une lecture facile. Pour que le test soit valide, il faut voir apparaitre une bande de contrôle qui permet de nous indiquer que la migration s’est bien déroule. Si on a d’autres bandes, cela signifie que le patient à un paludisme.

Une stratégie de diagnostic est de réalisé un test de frottis mince en plus du test de diagnostic rapide.

Pour le père, le test de diagnostic rapide est positif et le frottis mince également. La parasitémie est évaluée à 5% des hématies infectées. Un traitement antipaludéen à base d’artésunate est prescrit en complément de son traitement habituel pour son hypertension artérielle.

La mère :

Elle à 53 ans. Dans ses antécédents, on retrouve un diabète de type 1 diagnostiqué à l’âge de 15 ans pour lequel elle suit un traitement par insuline. Récemment, on lui a détecter un cancer du sein dans le cadre du programme de dépistage organisé du cancer du sein. La prise ne charge associée à son cancer du sein est la chirurgie, la chimiothérapie par taxotère et la radiothérapie.

Le diabète est considéré par l’OMS comme la première épidémie de nature métabolique. En effet, dans les années 80, on estimait le nombre de diabétique à environ 100 millions. Il a augmenté de plus de 400 millions en 35 ans soit environ 1 personne sur 11. En France, la prévalence du diabète est estimée à 5,4%. Cette prévalence est un peu plus faible dans la région pays de la loire.

Le diagnostic du diabète repose sur un examen paraclinique simple : le dosage de la concentration en glucose dans le sang = la glycémie. Pour pouvoir la mesurer, le patient doit être à jeun depuis au moins 10 heures car la glycémie est influencée par les repas avec un pic glycémique 2heures après un repas puis un retour à la normale. C’est l’hyperglycémie qui permet de diagnostiquer le diabète. Actuellement, l’OMS définit 3 seuils d’hyperglycémie permettant de faire le diagnostic du diabète :

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• Glycémie à jeun supérieure à 7mmol/L

• Association de symptômes de diabète + glycémie supérieure à 11 ,1mmol/L

• Glycémie supérieure à 11,1mmol/L 2h après l’ingestion de 75g de glucose

Le diabète est une maladie grave car elle est responsable de nombreuses complications que l’in peur répartie en 3 grandes catégories :

• Macroangiopathie : infarctus du myocarde et AVC

• Microangiopathie : insuffisance rénale ou atteinte ophtalmologique

• Neuropathies

Ces complications sont la conséquence de modifications physico-chimique au niveau de protéines liés à un phénomène de glycation lié à l’hyperglycémie. Du fait de ces complications, les patients diabétiques bénéficient d’un suivi régulier cardiologiques, ophtalmique et dentaire. Ils bénéficient également d’un suivi biologique fréquent dont l’objectif est double :

• La surveillance thérapeutique en surveillant l’équilibre glycémique et de l’hémoglobine glyquée qui est un marqueur d’hyperglycémie à long terme

• Suivi des complications : bilan rénale et facteurs de risques cardiovasculaires

Comme tous les 6 mois, la mère consulte son médecin traitant pour le suivi de son diabète. Il lui prescrit une analyse sanguine avec une mesure de la glycémie à jeun, mesure de l’hémoglobine glyquée, un bilan lipidique et rénal avec pour objectif de voir l’efficacité de son traitement et de détecter d’éventuelles complications. Il lui prescrit également une analyse de la micro-albuminurie afin de détecter une éventuelle atteinte rénale.

Contrairement à ses bilans précédents, la mère à une hyperglycémie et une hémoglobine glyquée supérieure à la normale. Cela peut révéler une inadaptation de son traitement ou une mauvaise observance. Les bilan lipidique et rénaux sont normaux mais on note également une micro-albuminurie positive qui est un marqueur précoce de néphropathie diabétique.

La mère a bénéficié d’un dépistage du cancer du sein par mammographie. Lors de cette mammographie, une masse suspecte à été identifiée. Elle a donc fait une biopsie pour faire une analyse anatomopathologie dans le but d’identifier de potentielle cellule tumorale à partir de cette masse suspecte. Des cellules anormales ont été identifié sur cette biopsie permettant de diagnostiquer son cancer. Pour confirmer cela, on a procédé à une analyse des marqueurs tumoraux dans le but de doser des molécules sécréter par les cellules tumorales. 2 marqueurs ont été évalués afin de préciser le choix thérapeutique :

• Les récepteurs hormonaux qui sont négatifs : dans le cas de la mère, il n’y a pas d’intérêt à l’hormonothérapie

• Gène HER2 : chez la mère, on note une amplification de ce gène ce qui laisse la possibilité à l’oncologue de pratiquer une thérapie ciblée avec des anticorps contre le HER2

La fille :

Elle a 15 ans, mesure 1m66 et pèse 50 kg. Elle a peu d’antécédant médicaux : un reflux gastro-œsophagien traité par oméprazole et de puis quelques temps de l’acné traité par isotrétinoïne. Ce médicament contre l’acné étant tératogène, une contraception oestro-progestative (pilule) lui a été prescrite. De nombreuses études ont montré une légère augmentation du risque d’infarctus du myocarde ou d’AVC avec ce type de contraception. Le médecin traité souhaite donc évaluer le risque cardiovasculaire de la patiente. Après l’avoir interrogé sur sa consommation de tabac, son activité physique et ses antécédant familiaux, le médecin lui prescrit une exploration d’une anomalie du bilan lipidique. En effet, les dyslipidémie, hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie favorisent l’apparition de la plaque d’athérome à l’origine d’un possible risque cardio-vasculaire. Chez cette patient, un bilan d’hémostase ne sera pas réalisé car elle n’a pas d’antécédant de maladie thrombo-embolique.

Enfin, au cours de la consultation, le médecin traitant évoquera avec la patient l’intérêt de la vaccination contre le papillomavirus humain afin de la protéger contre le cancer de l’utérus

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Le fils :

Il a 16 ans et se plaint d’avoir mal à la gorge quand il avale, c’est ce que l’on appel une odynophagie, donc il a donc des difficultés à s’alimenter et à s’hydrater. De plus, il présent des ganglions douloureux et une fièvre à 39. Sa maman regarde dans sa gorge et constate que son pharynx et ses amygdales sont rouges avec des dépôts blanchâtres. C’est ce que l’on appelle une angine érythémato pultacée. Il ne tousse pas et n’est pas enrhumé. Sa mère sait que dans les officines, on peut faire des TROD (test rapide d’orientation diagnostic) pour savoir su l’angine est du à un streptocoque du groupe A ou non. Ils se rendent à l’officine et le pharmacien va pouvoir intervenir directement dans le diagnostic et la décision thérapeutique du patient.

Si l’angine à pour cause un streptocoque du groupe A, il va falloir traiter le patient par un antibiotique. Si ce n’est pas du au streptocoque du groupe A, il est très probable que l’angine soit d’origine virale et donc on ne traite pas par des antibiotiques car il y a un risque de sélection des bactéries résistante. Cependant, il y a des angines qui sont dues a des bactéries autres que le streptocoque A et donc le pharmacien doit bien avertir le patient qu’il doit aller voir son médecin si les symptômes persistent.

Le pharmacien va calculer le score de Mac Isaac chez le fils car ce score va avoir un impact sur la prise en charge du patient. Ce score est basé sur un certain nombre de critères.

Source : diaporama du cours « Introduction – Le diagnostic – Présentation de la famille Tartempion » Mme Bris et Mr Eveillard

Le score pour le fils est de 4 points. Ce score est important car pour l’adulte il va entrer dans l’arbre décisionnel pour savoir si on dose une antibiothérapie ou non. Pour l’enfant de moins de 3 ans, on considère qu’il y a très peu de chance de faire une infection au streptocoque A. pour l’enfant de 3 à 15 ans, on va toujours faire un TROD, s’il est négatif pas d’angine à streptocoque A et un traitement antalgique va être administré et s’il est positif c’est une angine à streptocoque A associé à une antibiothérapie. Actuellement, le pharmacien va réadresser le patient à son médecin pour qu’il lui fasse une ordonnance mais très prochainement, dans ce cas-là, le pharmacien va pouvoir délivrer l’antibiotique sans prescription du médecin.

Source : diaporama du cours « Introduction – Le diagnostic – Présentation de la famille Tartempion » Mme Bris et Mr Eveillard

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Comme le fils à 16 ans, il est considéré comme un adulte et donc il entre dans cet arbre décisionnel.

• Si le score de Mac Isaac est inférieur à 2, il à une angine à streptocoque A très faible et donc pas besoin d’antibiotique

• Si le score est égal à 2, le risque est plus important et donc on doit faire un TROD :

o Si négatif, pas d’angine à streptocoque A

o Si positif, angine à streptocoque A

Qu’est-ce que le TROD ? peut être réalisé par le médecin ou par le pharmacien à l’officine. On utilise un abaisse langue et un écouvillon stérile. On fait un prélèvement du pharynx. Si le streptocoque est présent, on extrait des antigènes spécifiques et on les met en contact avec des anticorps dirigé contre le streptocoque du groupe A. Une bandelette va être immergée dans la solution contenant les anticorps et les antigènes. Il va y avoir une migration. On doit voir une bande correspondant au contrôle pour que le test soit valide. Si on a une autre bande qui apparait, le test est positif et donc il y a infection par streptocoque de type A.

Chez le fils, le test est positif et il est traité par amoxicilline et par paracétamol.

II. PRÉAMBULE

Comme nous vous l'avons présenté en introduction, des pathologies diverses ont été diagnostiquées chez

les différents membres de la famille Tartempion. Selon l'académie de médecine, le diagnostic permet de

reconnaître une maladie pour en assurer une prise en charge appropriée.

La démarche diagnostique repose sur la hiérarchisation des informations recueillies à l'interrogatoire et des

signes observés au cours de l'examen clinique, mais également sur les informations complémentaires fournies

par les examens paracliniques (ex : examens de biologie, imagerie médicale). L'utilisation et le développement

de ces examens paracliniques est en constante progression pour le diagnostic et le suivi des patients (Figure 1).

On estime actuellement par exemple que des examens de biologie médicale sont prescrits dans 60 % à 70 % des

diagnostics médicaux et que dans certaines situations la prescription des examens complémentaires représente

jusqu'à 15% du coût total de la prise en charge d'un patient. Cependant, l'académie de médecine note que les

examens complémentaires ne sont souvent pas correctement formulés et hiérarchisés, et des économistes de

la santé estiment que 30% d’entre eux sont prescrits inutilement, représentant plus de 3 milliards d'euros en

France et 750 milliards de dollars aux Etats-Unis.

La rationalisation des prescriptions d'examens biologiques et d'imagerie est donc indispensable, dans un

but à la fois d'efficacité dans la prise en charge des patients, mais également d'économie de temps et de

moyens.

III. OBJECTIFS DU COURS

L'objectif de ce premier cours va donc être de vous présenter, à travers des exemples issus de la famille

Tartempion et de l'actualité, les différents paramètres qui permettent de caractériser les examens paracliniques

(sensibilité, spécificité, résolution, bénéfice/risque...) et les méthodes permettant d'évaluer la pertinence d'un

nouvel outil diagnostic. L'objectif est que vous soyez capable d'argumenter l'apport d'un examen paraclinique

pour le dépistage, le diagnostic, l'évaluation pronostique ou le suivi thérapeutique d'un patient à partir ses

caractéristiques. Ceci vous permettra ensuite de pouvoir critiquer la prescription d'un examen complémentaire

chez un patient.

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IV. LES EXAMENS PARACLINIQUES

Introduction :

Si les informations recueillies à l'interrogatoire et lors de l'examen clinique sont indispensables dans la prise

en charge d'un patient, les examens paracliniques, comme l'analyse de biomarqueurs grâce aux examens de

biologie, l’imagerie médicale (IRM, Scanner, échographie ...), les examens anatomopathologiques ou la

génétique par exemple, peuvent fournir des informations complémentaires, parfois déterminantes.

A) L’examen paraclinique idéal

Dans l'idéal, les examens complémentaires devraient présenter les caractéristiques suivantes :

- Ils devraient être simples de mise en œuvre ;

- Peu couteux ;

- Sans risque ;

- Un résultat positif devrait être observé chez tous les individus présentant la maladie (sensibilité) ;

- L'intensité du résultat devrait être proportionnelle à la gravité de la maladie ;

- Un résultat négatif ne devrait être observé que chez individus indemnes de la maladie (spécificité) ;

- Le résultat ne doit pas dépendre d'une technique ou d’un opérateur (reproductibilité et répétabilité).

Si l'on prend par exemple du cancer du sein de Mme Tartempion, un biomarqueur diagnostique idéal présenterait par exemple les caractéristiques suivantes (Figure 2) :

- Pouvoir être dosé dans tous les laboratoires simplement avec des résultats identiques quelle que soit la méthode de dosage ;

- Son résultat ne doit pas dépendre des caractéristiques intrinsèques de la patiente (âge, origine ethnique, fond génétique ...) ou du prélèvement (moment, type de tube ...)

- Permettre un diagnostic très précoce du cancer du sein sans faux positif ;

- Permettre d'identifier s'il s'agit d'un cancer localisé ou métastatique ;

- Diminuer si le traitement mis en place est efficace ;

- Augmenter de nouveau en cas de rechute.

Figure 2 : Représentation schématique de concentration d'un biomarqueur « idéal » dans la prise en charge d'un

cancer.

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Malheureusement aucun n'examen paraclinique n'est idéal, chacun d'entre eux présentant des avantages et des limites qu'il est nécessaire de connaitre afin de les prescrire à bon escient et interpréter leurs résultats correctement.

Par exemple, si on prend le cas du CA 15-3 qui est un marqueur tumoral utilisé dans le cancer du sein :

• Il n'est pas spécifique, car on le retrouve également augmenté dans d'autres types de cancers (ovaire, foie, poumon ...) mais également des pathologies non cancéreuses (insuffisance rénales, pathologies hépatiques ...)

• Il n'est pas sensible, car même si en moyenne les concentrations en CA 15-3 sont plus élevées chez les patientes ayant un cancer du sein que les contrôles, moins de 30% des patientes présentant un cancer du sein non métastatique ont des valeurs de CA 15-3 augmentées.

• Les résultats de son dosage vont dépendre de plusieurs paramètres comment le moment du cycle menstruel chez la femme (Figure 3), varier en fonction de la technique de dosage

Figure 3 : Concentrations de CA 15-3 chez 23 patientes en fonction du moment du cycle menstruel : phase

folliculaire ou phase lutéale (Erbağci et al, 1999).

Tableau 1 : Concentration en CA 15-3 dans une population de femme présentant un cancer du sein à différents stades et de contrôles (Zajkowska et al, 2018)

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Au travers d'exemples issus de la famille Tartempion, nous allons vous présenter certaines caractéristiques présentées ci-dessus et qui vous permettront de vérifier l'adéquation entre l'examen prescrit et les réponses aux questions suivantes que vous devez systématiquement vous poser.

• Pourquoi ? Est-ce que cet examen paraclinique va permettre de répondre à la question que vous vous posez : le patient présente-t-il la maladie ? le traitement est-il efficace ? ....

• Pour qui ? Est-ce que cet examen paraclinique est adapté à votre patient ? Les bénéfices et les risques sont-ils acceptables ?

• Quand ? Est-ce que le moment où vous proposez cet examen paraclinique est adapté ?

B) Sensibilité, spécificité et valeur prédictive

La sensibilité d'un test correspond à la probabilité que le résultat de ce test soit positif si le sujet est atteint de la maladie considérée.

La spécificité d'un test correspond à la probabilité que le résultat de ce test soit négatif si le sujet n'est pas atteint de la maladie.

Ainsi, pour un examen complémentaire idéal (n'étant à l'origine d'aucune erreur), les valeurs de la sensibilité et de la spécificité devraient être égales à 1. Un test présentant une spécificité de 0,5 serait en revanche équivalent à un tirage au hasard.

Pour déterminer ces 2 paramètres, on réalise un tableau de contingence (Tableau 1) reportant les résultats du test (positif/négatif) en fonction du statut de l'individu testé (malade/non-malade).

La sensibilité (Se) correspond à la proportion de malade présentant un test positif : 𝑆𝐸 = 𝑉𝑃

𝑉𝑃+𝐹𝑁

La spécificité (Sp) correspond à la proportion de non-malades présentant un test négatif : 𝑆𝑃 = 𝑉𝑁

𝑉𝑁+𝐹𝑃

Malade Non Malade

Test + VP FP

Test - FN VN

Tableau 2 : Tableau de contingence des résultats d'un test dans une population de sujets malades et non malades. Vrais positifs (VP) : nombre d'individus déclarés positifs par le test et qui le sont effectivement. - Faux positifs (FP) : nombre d'individus déclarés positifs par le test mais qui sont en réalité négatifs. - Vrais

négatifs (FP) : nombre d'individus

Deux autres caractéristiques d'un test peuvent-être déduits de ce Tableau 1 :

• La Valeur Prédictive Positive (VPP) c'est-à-dire la probabilité que le sujet soit atteint de la maladie si

le test est positif ou le signe est présent. 𝑉𝑃𝑃 =𝑉𝑃

𝑉𝑃+𝐹𝑃

• La Valeur Prédictive Négative (VPN) c'est-à-dire la probabilité que le sujet soit indemne de la maladie

si le test est négatif ou le signe est absent. 𝑉𝑃𝑁 =𝑉𝑁

𝑉𝑁+𝐹𝑁

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A noter que les VPP et VPN dépendent aussi de la prévalence de la maladie (p), une donnée indépendante de la qualité du test. On peut donc exprimer ces grandeurs également de la manière suivante (p = prévalence de la maladie) :

𝑉𝑃𝑃 = 𝑆𝑒

[𝑆𝑒 + 1 − 𝑆𝑝)(1 − 𝑝)]

𝑉𝑃𝑁 =𝑆𝑝(1 − 𝑝)

𝑆𝑝(1 − 𝑝) + 𝑝(1 − 𝑆𝑒)

Ainsi par exemple, si on considère un examen dont la sensibilité est de 98% (0,98 dans les calculs) et la spécificité de 99% (0,99 dans les calculs) :

• Dans le cas où cet examen permettrait de diagnostiquer une maladie rare dont la fréquence est de 1/1000, la VPP serait de moins de 5%, mais la VPN de 99,99%.

• A l'inverse si ce test permet d'identifier une maladie plus fréquente comme le diabète (5% de la population française), dans ce cas la VPP sera de 72% et la VPN de 99,95%.

EXERCICE :

Cet exercice est à faire en autonomie et vous permettra d'évaluer votre propre apprentissage.

Le grand père Tartempion est inclus dans une étude conduite pour évaluer les caractéristiques l'intérêt de la recherche d'antigène urinaires de Streptococcus pneumoniae dans le diagnostic des pneumonies à pneumocoque. Au total 169 patients et 178 contrôles (individus sans la maladie) ont été inclus dans l'étude. Le test était positif chez 127 patients et 18 contrôles.

Etablir un tableau de contingence à partir de ces données et déterminer la sensibilité et la spécificité de la recherche des antigènes urinaires de S. pneumoniae dans le diagnostic des pneumonies à pneumocoque.

C) Justesse et fidélité

Les notions de justesse et de fidélité, sont indissociables de celle d'incertitude. En effet, aucune mesure ou calcul n'est parfaitement juste, et il existe un doute sur la validité du résultat de mesurage appelé « incertitude de mesure ». Le résultat d'une mesure est donc la somme de la valeur vraie et de la/des erreur(s) de mesure.

La justesse d'une mesure peut être définie comme l'étroitesse de l'accord entre la moyenne des valeurs mesurées répétées et la valeur vraie (Figure 4A).

La fidélité d'une mesure peut être définie comme l'étroitesse de l'accord entre les valeurs obtenues par des mesures répétées du même objet ou d'objets similaires dans des conditions identiques (Figure 4D)

Dans le cas où une mesure est à la fois fidèle et juste, on peut parler d’exactitude (Figure 4B)

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Figure 4 : Représentation schématique des notions de justesse et de fidélité. La valeur vraie de la mesure

correspond au centre de la cible et chaque point rouge correspond à une mesure. A. Méthode juste, mais non fidèle. B. Méthode Juste et fidèle. C. Méthode ni juste, ni fidèle. D. Méthode fidèle mais non juste.

EXERCICE :

Dans le cadre du suivi de son diabète ? Mme Tartempion réalise un contrôle de sa glycémie à jeun dans un laboratoire de biologie médicale. Avec la technique de référence, connue pour être juste et fidèle, la glycémie de Mme Tartempion est dosée à 6,1 mmol/L. Afin de vérifier un nouvel automate, le dosage du glucose sanguin est réalisé 10 fois sur l'échantillon de Mme Tartempion et on observe les résultats suivants en mmol/L.

5.51 5.52 5.53 5.51 5.53

5.54 5.50 5.52 5.51 5.51

Concernant les données ci-dessus, quelles sont la ou les propositions exactes ?

- Les résultats obtenus sur le nouvel automate sont exacts

- Les résultats obtenus sur le nouvel automate sont justes

- Les résultats obtenus sur le nouvel automate sont fidèles

- Les résultats obtenus sur le nouvel automate ne sont ni justes, ni fidèles

Réponse : Les résultats obtenus sur le nouvel automate sont fidèles

D) Résolution

La résolution correspond à la plus petite variation de la grandeur mesurée qui produit une variation perceptible pour un test. Il est également important pour chaque examen prescrit de connaître sa résolution.

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Si on prend l'exemple de la génétique, de nombreux examens peuvent être utilisés en pratique courante pour analyser la génétique d'un individu. Cependant, du fait de leur résolution, ils ne permettent pas d'identifier les mêmes anomalies moléculaires. Par exemple, la résolution du caryotype est de l'ordre de 2.108 pb, et permet avec robustesse d'identifier les anomalies de nombre (aneuploïdie) ou de structure (translocations) des chromosomes. En revanche, le caryotype ne permet pas d'identifier la variation ponctuelle d'une base. La recherche de ce type d'anomalies moléculaires, nécessitera donc de mettre en œuvre d'autres techniques.

Figure 5 : Résolution des techniques de cytogénétique et biologie moléculaire.

La notion de résolution est également importante en imagerie. Par exemple, la résolution spatiale correspond à la "finesse" de l'image, c'est-à-dire à la taille du plus petit détail que l'on pourra détecter. Pour illustrer ce point, je vous invite à regarder l'animation suivante pour apprécier cette notion de résolution : https://www.imaios.com/fr/e-Cours/e-MRI/qualite-image-artefacts/qualite-image

E) Balance bénéfice/risque

Tout acte médical, qu'il s'agisse d'un soin, d'un traitement, d'un examen ou d'une opération chirurgicale, vise à apporter un ou des bénéfices à la personne à laquelle il est proposé. Mais cet acte peut aussi comporter des risques plus ou moins importants pour cette même personne.

Ainsi, le risque que l'on peut tolérer va varier en fonction du patient ou de la gravité de la maladie.

V. INDICATION DES EXAMENS PARACLINIQUES

Introduction :

La prescription des examens complémentaires ou paracliniques peut avoir des objectifs multiples :

• Dépistage

• Diagnostic

• Pronostic

Point clé :

https://www.imaios.com/fr/e-Cours/e-MRI/qualite-image-artefacts/qualite-image

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• Marqueur prédictif

• Suivi thérapeutique

La place de chaque examen clinique dans la prise en charge d'un patient va dépendre des caractéristiques que nous avons évoqué précédemment, mais également de la balance bénéfice/risque ou de son coût.

A) Le dépistage

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le dépistage consiste à identifier de manière présomptive, à l'aide de tests appliqués de façon systématique et standardisée, les sujets atteints d'une maladie ou d'une anomalie passée jusque-là inaperçue.

Ainsi, pour le dépistage, on privilégiera les tests présentant une bonne sensibilité, c'est-à-dire avec un résultat positif chez presque tous les malades. On cherchera également à utiliser des tests présentant peu de risques, car une partie des individus testés n'ont pas la maladie ; et peu coûteux car la recherche est à l'échelle d'une population.

Il existe en France de nombreux programmes de dépistage, notamment pour la prise en charge des cancers. Par exemple, dans le cas du cancer du sein, il est recommandé aux femmes entre 50 et 74 ans ne présentant ni symptôme, ni facteur de risque, de réaliser une mammographie tous les 2 ans. Il s'agit d'une radiographie des seins qui a pour but de détecter la présence d'un cancer. C'est la meilleure méthode pour dépister le cancer du sein.

B) Le diagnostic

Le diagnostic, comme nous l'avons dit en introduction correspond à l'identification formelle d'une maladie. Ainsi pour réaliser un diagnostic, on privilégiera un test possédant une bonne spécificité, et qui conduira à résultat négatif chez presque tous les non-malades.

Comme nous l'avons présenté au paragraphe précédent, la mammographie est l'élément essentiel du dépistage du cancer du sein. Cependant, s'il existe des anomalies radiographiques, des examens complémentaires seront menés car certaines anomalies correspondant à des tumeurs bénignes et pouvant donc être considérées comme des faux positifs. Ce sont les examens d'anatomopathologie qui permettront de réaliser un diagnostic avec certitude.

Exemple : Afin d'illustrer la différence entre dépistage et diagnostic, et l'importance de connaître les caractéristiques des examens complémentaires, je vous propose de regarder cette vidéo sur un exemple lié à l'actualité de l'épidémie de Sars Cov 2 : https://www.youtube.com/watch?v=4YJVFI1-TwQ

C) Pronostic, marqueurs prédictifs et suivi

Les examens paracliniques peuvent avoir d'autres objectifs :

- Préciser sur la durée et l'issue d'une maladie, c'est ce qu'on appelle le pronostic.

- Prédire l'efficacité d'un traitement, c'est ce qu'on appelle un marqueur prédictif.

Un même marqueur peut répondre à plusieurs objectifs. Si on prend le cas de Mme Tartempion, la recherche de l'analyse du gène HER2 va avoir deux objectifs : orientation du choix thérapeutique car en cas

https://www.youtube.com/watch?v=4YJVFI1-TwQ

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d'amplification d'HER2 la patiente va pouvoir bénéficier d'une thérapie ciblée (le Trastuzumab), mais c'est également un marqueur de mauvais pronostic. (Figure 6).

Figure 6 : Courbe de survie en fonction du l'amplification (courbe jaune) ou non (courbe bleue) du gène HER2

dans une population de femmes présentant un cancer du sein. (Begnami et al, JCO, 2011)

- Prédire la survenue d'une maladie, c'est ce qu'on appelle un marqueur de prédisposition.

Toujours dans le cas du cancer du sein, il existe des facteurs de prédisposition génétique. Les mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2, gène intervenant normalement dans les mécanismes de réparation de l'ADN, augmentent considérablement le risque de développer un cancer du sein (Figure 7).

Figure 7 : Risque de développer un cancer du sein avant l'âge de 70 ans en fonction de la présence ou non d'un

variant pathogène dans les gènes BRCA1 et BRCA2. Source : https://www.cancer.gov/.

Suivre l'efficacité d'un traitement :

Dans le cas de Mme Tartempion, on pourra éventuellement suivre la diminution du CA 15-3, une molécule synthétisée par certaines tumeurs mammaires. En effet, une diminution de ce marqueur après l'initiation d'un traitement sera le reflet de l'efficacité de celui-ci. En revanche, une stabilité ou augmentation du CA15-3 indiquera l'inefficacité de traitement et la nécessité de le ré-évaluer.

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VI. ÉVALUATION DES EXAMENS PARACLINIQUES

Comme pour les médicaments, avant d'être utilisés en pratique courante, les nouveaux biomarqueurs ou autres examens paracliniques doivent être évalués. Selon la Haute Autorité de Santé (HAS), l'évaluation du test diagnostique comporte trois niveaux : l'évaluation de la validité analytique, de la validité clinique et de l'utilité clinique du test.

• La validité analytique correspond à l'aptitude d'un test à réaliser une mesure avec exactitude et fiabilité. En d'autres termes : le test mesure-t-il bien ce qu'il est censé mesurer et de façon correcte ? Cette validation inclut l'étude de la sensibilité et la spécificité analytiques, la reproductibilité, la robustesse et la satisfaction des contrôles qualité.

• La validité clinique d'un test correspond à son aptitude à prédire avec précision et fiabilité le phénotype clinique d'intérêt : y-a-t-il une relation, et laquelle, entre les résultats du test et le phénotype d'intérêt ? La validité clinique inclut la sensibilité et la spécificité cliniques, ainsi que les valeurs prédictives positive et négative du test, paramètres que l'on peut réunir sous l'appellation de « performances diagnostiques » du test.

• L'utilité clinique d'un test diagnostique correspond à son aptitude à améliorer le devenir clinique des patients.

Comme pour les médicaments, les examens paracliniques doivent être évalués et validés par une série d'études.

Si l'on prend par exemple le cas des biomarqueurs, la validation d'un biomarqueur nécessite une série d'étapes depuis la découverte initiale des biomarqueurs dans une cohorte de patients relativement petite à la validation dans des populations de patients plus importantes pour assurer la reproductibilité (Figure 6). La découverte initiale implique généralement la comparaison d'échantillons provenant de donneurs sains et de patients atteints appariés aussi étroitement que possible pour limiter les facteurs de confusion, tels que l'âge et le sexe. Une validation supplémentaire peut impliquer des analyses effectuées dans plusieurs établissements avec des populations de patients plus importantes pour assurer une détection robuste des biomarqueurs. La dernière étape de l'application clinique est le développement d'un test clinique qui peut être réalisé par un laboratoire de service suivi d'une approbation réglementaire pour application dans le cadre clinique.

Figure 8 : Schéma de la validation d'un biomarqueur. (Steven L. Wood, et al, Nature Reviews Urology 10, 2013)

Comme pour les médicaments, la validation des marqueurs biologiques suit un processus de validation en 4 étapes : Découverte – études précliniques, validation sur une petite cohorte de patient, Validation sur de plus

larges cohortes de patients, puis évaluation au cours de la pratique courante.

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Récapitulatif POINTS IMPORTANTS

I. LE DIAGNOSTIC :

➢ L’examen paraclinique idéal : simple, peu coûteux, sans risque, fait preuve de sensibilité, de spécificité, de reproductibilité et de répétabilité, et d’intensité proportionnelle à la gravité de la pathologie

➢ Ne pas oublier de prendre considération les limites et avantages d’un test diagnostic ➢ Importance du rapport/lien entre les notions de justesse, fidélité et exactitude ➢ Notion de résolution indispensable pour n’importe quel examen ➢ Balance bénéfice/risque : le risque varie en fonction du patient et de la gravité de la

maladie

II. INDICATION DES EXAMENS PARACLINIQUES :

➢ Différents objectifs des examens paracliniques : dépistage, diagnostic, pronostic, marqueur prédictif, suivi thérapeutique

➢ Dépister de manière systématique et standardisée ➢ Notions de pronostic, marqueur prédictif et marqueur de prédisposition, importance des

examens paracliniques dans le suivi thérapeutique de la maladie

III. ÉVALUATION DES EXAMENS PARACLINIQUES

➢ Les tests paracliniques sont évalués selon 3 critères : la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique

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Entrainements EXERCICE 1 :

Concernant un test diagnostic, reliez les propositions qui correspondent les unes aux autres :

Utilité clinique

Validité analytique

Validité clinique

EXERCICE 2 :

Concernant le processus de validation d’un biomarqueur, annoter les étapes dans l’ordre :

Découverte du marqueur biologique

Validation sur une petite cohorte de patient

Validation sur de larges cohortes de patients

Études précliniques

Évaluation au cours de la pratique courant

Aptitude à prédire avec précision et fiabilité le phénotype clinique d'intérêt

Aptitude à améliorer le devenir clinique des patients

Réaliser une mesure avec exactitude et fiabilité

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Correction EXERCICE 1 :

Concernant un test diagnostic, reliez les propositions qui correspondent les unes aux autres :

Utilité clinique

Validité analytique

Validité clinique

EXERCICE 2 :

Concernant le processus de validation d’un biomarqueur, annoter les étapes dans l’ordre :

Découverte du marqueur biologique

Validation sur une petite cohorte de patient

Validation sur de larges cohortes de patients

Études précliniques

Évaluation au cours de la pratique courant

Aptitude à prédire avec précision et fiabilité le phénotype clinique d'intérêt

Aptitude à améliorer le devenir clinique des patients

Réaliser une mesure avec exactitude et fiabilité

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Notes

Documents

UE4 : Sciences thérapeutiques · 2020. 10. 3. · Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS Année universitaire 2020-2021 UE4 : Sciences thérapeutiques Pr. Bris et