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Université Ferhat ABBAS-Sétif 1-

Faculté de technologie

Département de génie des procédés

Option : Génie des procédés pharmaceutiques

Matière : Production industrielle de médicaments de forme sèche.

Responsable de la matière et auteur : CHEMSA Saoussene Imane

Grade : MCB

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CHAPITRE I : ART DES FORMES SÈCHES

I.1. Rappels sur les principales formes solides sèches :

Les formes galéniques solides sèches les plus couramment utilisées sont :

a)- le paquet : il est constitué par une feuille de papier convenablement pliée, enveloppant une

prise unitaire de poudre simple ou composée et pesée avec exactitude. Leur préparation est

exclusivement officinale, chaque paquet, une fois réalisé, porte une étiquette avec l’identité du

produit ou le numéro d’ordonnancier.

b)- le sachet : il est constitué d’une feuille de papier convenablement pliée et scellée.

c)- les gélules : les capsules à enveloppe dure ou gélules comportent une enveloppe constituées

par deux parties cylindriques, le corps et la coiffe, ouvertes à une extrémité et dont le font est

hémisphérique. Le ou les principes actifs généralement sous forme solide (pulvérulents ou

granuleux), sont introduits dans le corps puis la coiffe est emboitée sur le corps.

I.2. Production industrielle d’une forme orale solide sèche : « les

comprimés »

- Définition : les comprimés sont des préparations de consistance solide contenant une unité

de prise d’un ou de plusieurs PA, ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume

constant de particules

Avantages :

- Emploi facile ; les comprimés sont d’un volume réduit et leur solidité est suffisante pour

subir les manipulations de transport et de conditionnement ;

- Dosage précis par unité de prise ;

- Milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation ;

- Forme particulièrement intéressante pour les PA peu solubles ;

- Fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé ;

- La saveur désagréable des PA, déjà moins perceptible qu’en milieu liquide, peut être

complétement masquée par enrobage ;

- Les comprimés à couches multiples peuvent résoudre le problème d’incompatibilité ;

Inconvénients : (sont moins nombreux)

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- Le comprimé constitue une forme concentrée, ce qui, si le délitement n’est pas

rapidement assuré, peut être nuisible pour la muqueuse du tube digestif ;

- La mise au point est délicate ;

- Les principes actifs liquides et les mélanges déliquescents, sauf s’ils sont en quantité

très réduite, ne peuvent être mis en comprimé.

Pour leur étude, les comprimés destinés à la voie orale peuvent être classés en :

• Comprimés non enrobés.

• Comprimés enrobés.

• Comprimés spéciaux.

- Les comprimés non enrobés :

NB : Les comprimés non enrobés comprennent les comprimés à couches multiples.

- Fabrication des comprimés

Pour avoir un comprimé, il faut tout d’abord que la poudre à comprimer ou « grain » ait des

propriétés physiques et mécaniques très particulières.

- Le grain doit d’une part avoir une granulométrie et une fluidité qui assure un

remplissage précis et rapide de la chambre de compression et d’autre part être constitué

de particules capables de rester liées les unes aux autres après la compression et donner

ainsi un comprimé solide non friable.

Granulométrie et fluidité remplissage précis et rapide

Le grain particules qui s’agglutinent liées comprimé solide non friable

Forme cristalline

Dans la pratique, la grande majorité des PA nécessite à la fois la présence d’adjuvants

et un traitement spécial, la granulation, pour l’obtention de deux qualités essentielles

des comprimés qui sont :

- Une cohésion suffisante entre les grains ;

- Et un délitement facile.

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Dans la fabrication des comprimés, on va étudier successivement :

• Les adjuvants ;

• Les différentes possibilités de fabrication des comprimés ;

• La préparation du grain ;

• La compression.

A. Les adjuvants :

• Diluants.

• Agglutinants ou liants.

• Lubrifiants.

• Délitants ou désagrégeants.

• Adjuvants divers.

Diluants :

Jouent le rôle de remplissage lorsque la quantité du PA est insuffisante pour faire un comprimé

de taille convenable.

Ex : Amidon, lactose, sels minéraux.

Agglutinants ou liants :

Lient entre elles les particules qui ne peuvent l’être sous la seule action de la pression, ils

réduisent les forces de compression.

Ex : gomme arabique et adragante, MC, CMC, gélatine, amidon, PEG 4000 et 6000 en solution

alcoolique.

Lubrifiants :

• Amélioration de la fluidité du grain ;

• Diminution de l’adhérence du grain aux poinçons et à la matrice ;

• Diminution des frictions entre les particules pendant la compression ;

• Ils donnent un bel aspect, brillant et non poussiéreux aux comprimés.

Ex : Talc, amidon, poudres de silice, acide stéarique.

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Délitants ou désagrégeants :

Leurs rôle est d’accélérer la désintégration du comprimé donc la dispersion du PA.

Ex : Amidon, CMC, poudre de silice.

Adjuvants divers :

• Mouillants ;

• Substances tampons ;

• Colorants ;

• Aromatisants ;

• Absorbants ou adsorbants.

• B. Les différentes possibilités de fabrication des comprimés :

C. Fabrication du grain :

La granulation est précédée du mélange des poudres c’est-à-dire du ou des PA avec une partie

des excipients, l’opération est réalisée dans des mélangeurs classiques pour poudres :

mélangeurs à chute libre surtout ou mélangeurs malaxeurs.

Les deux modes de granulation sont :

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La granulation par voie humide :

Le liquide de mouillage est souvent l’eau ou l’alcool, le mélange se fait dans des mélangeurs

type : pétrin, mélangeurs planétaires, mélangeurs à vis hélicoïdales.

La granulation par voie sèche :

Est utilisée lorsque le PA ne supporte ni l’humidité ni le séchage par la chaleur ou il est très

soluble dans l’eau ou dans l’alcool ; le granulé est moins dur et la fabrication est plus

poussiéreuse.

On a deux étapes dans ce type de granulation :

- Compression : obtention de gros comprimés.

- Broyage et tamisage.

Avant la compression sont ajoutés les derniers adjuvants.

D. Compression :

D1. Machine à comprimer alternative :

Distribution du mélange ou alimentation :

• le poinçon sup est relevé ;

• le poinçon inf est en position basse ;

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• le sabot se trouve au-dessus de la chambre de compression qui est remplie de grain par

simple écoulement.

Elimination de l’excès de grain par arasage ;

• les poinçons sont dans la même position ;

• Le sabot se déplace horizontalement en arasant la poudre au niveau supérieur de la

matrice.

Compression ;

• le poinçon inf ne bouge pas ;

• le poinçon sup descend brutalement et comprime avec force le grain :

Ejection ;

• le poinçon sup se soulève, il revient à sa position initiale ;

• Le poinçon inf se soulève et amène le comprimé au niveau supérieur de la matrice.

• le sabot revient à sa position de départ en déplaçant le comprimé vers une goulotte

d’évacuation et remplie simultanément la chambre de compression pour l’opération

suivante.

• D1. Machine à comprimer rotative :

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Le système de distribution de grain est fixe ;

Matrices et jeux de poinçons mobiles ;

La couronne tournant au tour de son axe constitue le support des matrices ;

Les trous verticaux sont répartis aux périphériques ;

A chaque matrice correspond un jeu de poinçon sup et inf qui tourne en même temps

qu’elle ;

Durant chaque révolution le système matrice-poinçon passe devant différents postes :

Remplissage par passage sous le sabot ;

Arasage

Compression

Éjection.

Le remplissage se fait en deux temps :

Le poinçon inf s’abaisse de telle sorte que la chambre de compression accepte un léger

excès de grains.

Le poinçon inf remonte à la position qui correspond exactement au poids de comprimé

désiré.

E. Opérations annexes :

Dépoussiérage : par passage sur une grille ou une plaque perforée ou par aspiration.

Présentation : ils sont souvent ronds, les matrices sont donc cylindriques, ils peuvent

être ovales, carrés, …etc. Selon la forme des poinçons ils peuvent être plats,

bombés,…etc. Les poinçons peuvent être gravés ce qui permettra par inscriptions en

relief d’identifier les comprimés. Les comprimés sécables comportent une rainure ou

deux rainures en croix.

Conditionnement : boites, tubes, flacons en verre, en métal ou en matières

plastiques.

Les comprimés peuvent être immobilisés par un tampon de coton ou un ressort en matière

plastique pour éviter qu’ils s’entre-choquent et s’effritent au cours des transports.

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Dans certains cas il y a intérêt de les protéger de l’humidité (conditionnement étanche et

cartouche déshydratant) ou de la lumière (conditionnement opaque).

- Essais pharmacotechniques :

Les tests pharmacotechniques occupent une place très importante dans le contrôle de qualité

des médicaments, ils assurent avec les tests physiques, chimiques et biologiques la qualité,

l’efficacité et la sécurité de leur utilisation.

Principaux tests pharmacotechniques :

Résistance à la rupture des comprimés :

La dureté des comprimés est un paramètre qui influence le délitement, pour cela il doit être

contrôlé à intervalle de temps régulier au cours de la compression pour ajuster la force de

compression si nécessaire.

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance à la rupture des

comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur rupture par écrasement.

Le duromètre est constitué de deux mâchoires en faisant face l’une se déplaçant vers l’autre.

La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du déplacement.

La surface d’écrasement des mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact avec le

comprimé.

Généralement la mesure est effectuée sur 10 comprimés et les résultats sont exprimés en

donnant la valeur moyenne, les valeurs minimales et maximales des forces mesurées, toutes

exprimés en Newton.

Friabilité des comprimés :

Cet essai peut estimer la résistance des comprimés lors des opérations de conditionnement,

d’éventuels enrobage et pendant le transport.

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Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la friabilité des comprimés non

enrobés, c’est-à-dire le phénomène par lequel la surface des comprimés présente des signes

d’abrasion ou de rupture sous l’effet des choquent mécaniques.

A chaque rotation les comprimés sont projetés du tambour vers la paroi extérieure par une pale

curviligne, par conséquent, à chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et tombent sur

la paroi.

Généralement si la masse unitaire ≤ 0,65g l’essai se fait sur un nombre de comprimé équivalent

à 0,65g sinon sur 10 unités.

Protocole :

• Elimination des poussières libres

• Peser les comprimés

• Placer les comprimés à l’intérieur du tambour

• Régler l’appareil à 100 rotations (environ 4')

• Mettre l’appareil en marche

• Récupérer les comprimés, éliminer les poussières et repeser le comprimé.

• La perte de masse doit être < 1%

Test de désagrégation des formes orales solides :

Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés ou capsules à se désagréger dans

un temps prescrit en milieu liquide et dans des conditions expérimentales bien définies.

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On note 3 types de délitement :

• - Délitement macrogranulaire : désintégration en particules secondaires (granulés,

agrégats).

• - Délitement microgranulaire : désagrégation en petite particules secondaires et en

particules primaires.

• - Délitement microparticulaire : désagrégation en particules primaires.

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Concernant l’appareillage :

- Appareillage A : formes de taille < 18 mm.

- Appareillage B : formes de taille > 18 mm.

Appareillage A :

Il est composé de :

- Panier porte-tube ;

- Vase cylindrique de 1l ;

- Système thermostatique ;

- Dispositif assurant un mouvement vertical alternatif de monte-descente ;

- Ensemble mobile ;

- Râtelier porte 6 tubes maintenus en position verticale par deux plaques percées.

- Disques cylindriques en plastique.

Appareillage B : il diffère du premier par :

- 3 tubes au lieu de 6 ;

- Diamètres des tubes plus grands.

Le test de désagrégation est généralement effectué sur 6 unités (1 unité par tube), on

place par la suite 1 disque dans chaque tube.

A la fin du temps spécifié, remonter le porte-tubes hors du liquide et on examine les

unités.

Le produit est dit conforme : si les 6 unités sont désagrégées. S’il y a 1 ou 2 unités qui

ne sont pas désagrégées refaire le test sur 12 unités supplémentaires. Le test est

satisfaisant si on a au moins 16/18 unité sont désagrégées.

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Formes galéniques Milieu Temps limites

Comprimés conventionnels Eau 37±2°C < 15’

Comprimés recouverts d’un enrobage ordinaire Eau 37±2°C

Sinon

HCl 37±2°C

< 60’

< 30’

Comprimés solubles dispersibles, orodispersibles. Eau 15-25°C < 3’

Comprimés entérosolubles HCl 0,1 M

Et

Tampon pH= 6,8

>120’

< 60’

Test de dissolution des formes orales solides :

Cet essai est destiné à déterminer la vitesse de dissolution des principes actifs des formes solides

tels que les comprimés et les capsules en utilisant un appareil déterminé et dans des conditions

opératoires bien définies.

Le but principal de cet essai c’est l’estimation de la libération du PA de sa forme

galénique dans le tractus digestif.

Intérêts :

• En préformulation : connaitre la solubilité du PA.

• En développement : aide à l’optimisation de la formule et du process de fabrication.

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• En contrôle de routine : assure la qualité et les performances des produits

pharmaceutiques.

• Etude d’équivalence in-vitro : comparaison des profils de dissolution entre princeps et

générique.

Le plus souvent 2 équipements sont utilisés pour les formes orales solides :

Appareil 1 : à panier

Appareil 2 : à palette

Le dissolutest est équipé :

• D’un récipient cylindrique muni d’un couvercle ;

• D’un agitateur constitué d’une tige qui se termine par le mobile tournant ;

• Bain d’eau avec thermostat (37±0,5°C).

- Comprimés spéciaux :

Comprimés effervescents

Comprimés gastro-résistants

Comprimés solubles

Comprimés dispersibles

Comprimés orodispersibles

Comprimés à utiliser dans la cavité buccale

Lyophilisats oraux

Comprimés à libération modifiée

Comprimés effervescents: comprimés non enrobés, comprenant des acides, des

principes actifs et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent en présence d’eau en

libérant du CO2 destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration.

Comprimés gastro-résistants : comprimés destinés à résister aux sucs gastriques et à

libérer au niveau intestinal, préparés à partir de particules déjà recouvertes d’un

enrobage gastro-résistant ou en recouvrant le comprimé d’une enveloppe gastro-

résistante.

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Comprimés solubles : comprimés non enrobés ou pelliculée destinés à être dissous dans

l’eau avant administration.

Comprimés dispersibles : comprimés non enrobés ou pelliculés destinées à être

dispersés dans l’eau avant administration en donnant une dispersion homogène.

Comprimés orodispersibles: comprimés non enrobés destinés à être placés dans la

bouche où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés.

Lyophilisats oraux : préparations solides destinées à être placées dans la bouche, ces

comprimés sont dissous ou dispersés dans la salive.

Comprimés à utiliser dans la cavité buccale :

• soit la libération est lente et l’action est locale : comprimés à sucer ou à croquer.

• Soit il assure la libération et l’absorption du PA dans une partie définie de la cavité

buccale ; comprimés sublinguaux : absorption accélérée, pas de 1er passage hépatique,

c’est une voie d’administration très rapide et de thérapie d’urgence.

Comprimés à libération modifiée : comprimés enrobés ou non visant à modifier, la

vitesse, le lieu ou le moment de libération du ou des PA(s).

I.2.1. Principaux groupes de comprimés suivant l’enrobage :

I.2.1.1. Comprimés non enrobés :

- les comprimés effervescents : formes à libération accélérée par le simple fait qu’ils sont

administrés après désagrégation dans un verre d’eau. La biodisponibilité des PA est ensuite plus

rapide. Il s’agit généralement d’un comprimé de taille importante, non enrobé, ayant subi une

compression comparable au comprimé conventionnel, mais qui a la particularité d’associer dans

sa formule un composé acide et un carbonate. Lors de la mise au contact de l’eau, il se produit

une réaction chimique formant des sels et un dégagement de CO2.

I.2.1.2. Comprimés enrobés :

- les comprimés à revêtement gastro-résistant : formes à libération retardée, ces comprimés

sont recouverts d’un revêtement formé d’une ou plusieurs couches destinées à résister à l’action

du suc gastrique et à ne se désagréger que dans le suc intestinal. Les comprimés sont placés

dans une solution d’acétophtalate de cellulose (produit insoluble en milieu acide). Cette

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technique est utilisée pour les substances irritantes pour l’estomac (Aspirine pH 8, Voltarène)

ou pour les PA détruits en milieu acide. Concernant leur utilisation, il faut :

- les avaler avec de l’eau plate ;

- ne pas employer d’eau alcaline ;

- ne pas croquer, ni fractionner ;

- prendre de préférence une heure avant les repas pour éviter toute variation de pH.

I.2.2. Principaux groupes de comprimés suivant le mode de libération :

I.2.2.1. Comprimés à libération programmée :

Ces comprimés peuvent être enrobés ou non. Ils sont préparés avec des adjuvants particuliers

et/ou des procédés spéciaux. Le but est de modifier la vitesse de libération du PA dans le tractus

digestif, généralement pour la prolonger.

- Comprimés à libération accélérée :

Ex : Comprimés effervescents, lyophilisats oraux.

- Comprimés à libération fractionnée : le but de ces comprimés est de modifier la vitesse de

libération des PA dans l’organisme. Le temps de présence du PA dans l’organisme est allongé,

il y a donc une augmentation de la durée de l’effet thérapeutique. Ces formes libèrent le PA en

plusieurs fractions échelonnées dans le temps. Les comprimés sont formés de sous unités qui

se dissolvent plus ou moins dans le liquide digestif selon le pH.

Les formes galéniques spécifiques sont :

a)- les comprimés à double noyau : réalisés par compressions successives à partir de granulés

de compositions différentes, on obtient une libération du PA en étape successives, ce qui au

final allonge le temps de libération.

b)- les comprimés à couches multiples : pour différencier le temps de délitement entre les

différentes couches, on joue sur la quantité de substances liantes dans les granulés, mais on peut

là encore agir sur la compression en obtenant une dureté différente des deux couches.

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Remarque :

Si le transit est trop rapide, la dissolution des sous-unités est trop rapide, donc la

concentration plasmatique est trop forte.

Si le transit est trop lent, la dissolution des sous-unités est trop lente, donc la

concentration plasmatique est trop faible.

- Comprimés à libération prolongée LP (continue) : Ces formes libèrent une quantité initiale

de PA qui permet d’atteindre la zone d’efficacité thérapeutique ; puis la libération continue à

une vitesse telle qu’elle compense l’élimination du PA. Le comprimé est constitué par un

support inerte auquel est incorporé le PA qui diffuse régulièrement dans le tube digestif.

a)- les comprimés matriciels : les comprimés matriciels sont des comprimés dont la structure

(plus ou moins complexe) occasionne une libération régulée du PA. La substance active est

incorporée dans une « matrice ».

Les matrices sont des supports constitués d’excipients physiologiquement tolérés, plus ou

moins inerte qui ne se désagrègent pas et forment un réseau piégeant le médicament. Les

matrices comportent des canalicules où se trouve emprisonné le principe actif.

Ces formes sont destinées à prolonger l’action de molécule à demi-vie courte ou à réduire un

pic de concentration plasmatique important et précoce source d’effets indésirables. Ces formes

sont essentiellement représentées par les matrices.

La libération du PA hors de la matrice se déroule en trois phases :

Pénétration des liquides digestifs dans les canalicules de la matrice,

Dissolution du PA par les liquides digestifs,

Diffusion de la solution de PA de l’intérieur de la matrice vers la surface du

compartiment médicamenteux.

Selon la nature du support et le mécanisme de libération, on distingue :

- Les matrices inertes : elles sont composées de supports indéformables qui après dissolution

et diffusion du PA seront éliminées intactes dans les selles. Elles assurent une libération

prolongée grâce à leur structure poreuse (squelette insoluble) et à un médicament très peu

influencé par les variables physiologiques.

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En fonction de la nature de l’excipient, on distingue :

Les matrices minérales : composées d’un excipient minéral.

Les matrices plastiques : composées d’un polymère thermoplastique.

- Les matrices hydrophiles : elles ont la propriété de gonfler après hydratation par les liquides

digestifs. L’excipient utilisé est un polymère hydrophile qui au contact de l’eau gonfle et forme

une barrière gélifiée qui s’oppose à la libération rapide du PA.

- Les matrices érodables : elles ont la particularité de s’éroder lors du transit gastro-

intestinal sous l’action des enzymes ou de pH.

On distingue :

Les matrices lipidiques ou hydrophobes : constituées de corps gras (glycérides,

acides ou alcool gras, cire,…) qui s’érodent lentement sous l’action de la lipase

pancréatique.

Les matrices polymériques : composées par un polymère de solubilité pH

dépendante (phtallate de l’hydroxypropylméthylcellulose, sels minéraux insolubles,

acétate de vinyle,…)

La libération résulte à la fois de l’érosion se produisant à la surface du comprimé et de la

diffusion du PA à l’intérieur de la matrice.

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b)- les résines échangeuses d’ions : dans ce type de préparation, le PA est fixé sur des résines

échangeuses d’ions, puis il est libéré sous l’action des sucs digestifs. Il y a échange avec les

ions H+ dans l’estomac, puis avec les ions OH- dans l’intestin. Le PA est libéré selon le pH

d’ionisation.

- Comprimés à libération contrôlée (les systèmes osmotiques) : c’est le système "Oros"

push-pull (pousser-tirer) qui est utilisé pour réaliser ces comprimés. Ils sont enrobés d’acétate

de cellulose réalisant une membrane semi-perméable qui par la suite est percée d’un micro-

orifice. Le noyau est un comprimé bicouches :

La partie supérieure contient le PA et des substances auxiliaires.

La partie inférieure englobe un mélange constitué par des dérivés de cellulose et un

agent osmotique (par exemple le chlorure de sodium).

Lors du contact avec le liquide stomacal, l’eau diffuse à l’intérieure des deux parties du

comprimé à travers la membrane semi-perméable. Le compartiment contenant l’agent

osmotique gonfle par absorption et pousse le PA vers l’extérieur du comprimé ; il faut dire que

dans ce cas la libération est indépendante du pH.

Les formes sèches sont les formes les plus couramment rencontrée dans les rayons de la

pharmacie aujourd’hui. Ceci pour de nombreuses raisons :

- Taille généralement réduite facilitant l’administration,

- Variété des modes d’administration (voie orale directe, après dispersion ou dissolution, autres

voies),

- Présentation unitaire,

- Bonne protection du PA et très bonne conservation,

- Précision du dosage,

- Possibilité de réaliser des formes à libération modifiée.