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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNEE : 2016 THESE 2016 /TOU3/ 2028
TTHHEESSEE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement par
Maxime BACROT
Les plans de gestion des risques
03 juin 2016
Directeur de thèse : Pr Taboulet Florence
JURY
Président : Pr Taboulet Florence 1er assesseur : Pr Fontes Cécile
2ème assesseur : Dr Juillard-Condat Blandine 3ème assesseur : Dr Bourgogne Inès
PERSONNEL ENSEIGNANT de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de l’Université Paul Sabatier
au 1er octobre 2015
Professeurs Émérites
M. BASTIDE R M. BERNADOU J M. CAMPISTRON G M. CHAVANT L Mme FOURASTÉ I M. MOULIS C M. ROUGE P
Pharmacie Clinique Chimie Thérapeutique Physiologie Mycologie Pharmacognosie Pharmacognosie Biologie Cellulaire
Professeurs des Universités
Hospitalo-Universitaires Universitaires
M. CHATELUT E M. FAVRE G M. HOUIN G M. PARINI A M. PASQUIER C (Doyen) Mme ROQUES C Mme ROUSSIN A Mme SALLERIN B M. SIÉ P M. VALENTIN A
Pharmacologie Biochimie Pharmacologie Physiologie Bactériologie - Virologie Bactériologie - Virologie Pharmacologie Pharmacie Clinique Hématologie Parasitologie
Mme BARRE A Mme BAZIARD G Mme BENDERBOUS S M. BENOIST H Mme BERNARDES-GÉNISSON V Mme COUDERC B M. CUSSAC D (Vice-Doyen) Mme DOISNEAU-SIXOU S M. FABRE N M. GAIRIN J-E Mme MULLER-STAUMONT C Mme NEPVEU F M. SALLES B M. SÉGUI B M. SOUCHARD J-P Mme TABOULET F M. VERHAEGHE P
Biologie Chimie pharmaceutique Mathématiques – Biostat. Immunologie Chimie thérapeutique Biochimie Physiologie Biochimie Pharmacognosie Pharmacologie Toxicologie - Sémiologie Chimie analytique Toxicologie Biologie Cellulaire Chimie analytique Droit Pharmaceutique Chimie Thérapeutique
Maîtres de Conférences des Universités
Hospitalo-Universitaires Universitaires
M. CESTAC P Mme GANDIA-MAILLY P (*) Mme JUILLARD-CONDAT B M. PUISSET F Mme SÉRONIE-VIVIEN S Mme THOMAS F
Pharmacie Clinique Pharmacologie Droit Pharmaceutique Pharmacie Clinique Biochimie Pharmacologie
Mme ARÉLLANO C. (*) Mme AUTHIER H M. BERGÉ M. (*) Mme BON C M. BOUAJILA J (*) Mme BOUTET E M. BROUILLET F Mme CABOU C Mme CAZALBOU S (*) Mme CHAPUY-REGAUD S Mme COSTE A (*) M. DELCOURT N Mme DERAEVE C Mme ÉCHINARD-DOUIN V Mme EL GARAH F Mme EL HAGE S Mme FALLONE F Mme FERNANDEZ-VIDAL A Mme GIROD-FULLANA S (*) Mme HALOVA-LAJOIE B Mme JOUANJUS E Mme LAJOIE-MAZENC I Mme LEFEVRE L Mme LE LAMER A-C M. LEMARIE A M. MARTI G Mme MIREY G (*) Mme MONTFERRAN S M. OLICHON A M. PERE D Mme PORTHE G Mme REYBIER-VUATTOUX K (*) M. SAINTE-MARIE Y M. STIGLIANI J-L M. SUDOR J Mme TERRISSE A-D Mme TOURRETTE A Mme VANSTEELANDT M Mme WHITE-KONING M
Chimie Thérapeutique Parasitologie Bactériologie - Virologie Biophysique Chimie analytique Toxicologie - Sémiologie Pharmacie Galénique Physiologie Pharmacie Galénique Bactériologie - Virologie Parasitologie Biochimie Chimie Thérapeutique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Pharmaceutique Toxicologie Toxicologie Pharmacie Galénique Chimie Pharmaceutique Pharmacologie Biochimie Physiologie Pharmacognosie Biochimie Pharmacognosie Toxicologie Biochimie Biochimie Pharmacognosie Immunologie Chimie Analytique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Analytique Hématologie Pharmacie Galénique Pharmacognosie Mathématiques
(*) titulaire de l’habilitation à diriger des recherches (HDR)
Enseignants non titulaires
Assistants Hospitalo-Universitaires
Mme COOL C Mme FONTAN C Mme KELLER L Mme PALUDETTO M.N (**) M. PÉRES M. Mme ROUCH L Mme ROUZAUD-LABORDE C
Physiologie Biophysique Biochimie Chimie thérapeutique Immunologie Pharmacie Clinique Pharmacie Clinique
(**) Nomination au 1er novembre 2015
Remerciements
Cette thèse ne saurait clore convenablement mes années d’études sans remercier tous ceux qui ont contribué à les rendre inoubliables :
Mes parents Cécile et Loïc pour tout ce qu’ils m’ont apporté,
Mes chères sœurs Eugénie et Agathe, mon beau frère Guillaume, sa sœur et future consœur Mathilde,
Mes grands parents Jacqueline et Carlos Bacrot,
Ma grand-mère Jacqueline ainsi que mon grand-père Edmond Cousin, chirurgien dentiste, qui, je l’espère, aurait été fier de moi,
L’ensemble des maitres de stage et des pharmaciens qui m’ont transmis leur vision de la pharmacie ainsi que tout spécialement que les docteurs Annick et Jean-Claude Aubry,
Alexandre Fischer qui fut mon premier ami à la faculté,
Mes binômes Jean Christophe Tilhac et Jacques Beringuier pour avoir fièrement bravé les travaux pratiques et s’être prêté à nombre de débats,
Mes comparses d’étude et complices Geoffroy Delozzo et Arnaud Mallinger. Le club œnologie aura muri nos amicales inclinaisons. Geff, je savoure nos désaccords et encore plus nos accords, surtout les plus abscons ; c’est grâce à toi que je ne regretterai pas mes années d’études.
Mes compagnons : mon vieil ami Baptiste (ainsi que tous les Gendre), Manu, Sylvain et Thomas pour nos inénarrables exploits. Une pensée à toutes ces personnes que j’ai le plaisir de fréquenter en concert et qui se reconnaitront.
Sevan Arabaciyan pour son aide toujours bien venue et Claire Bigot,
Romain Haquet pour notre estime mutuelle, sa bonne humeur et sa capacité à faire la part des choses entre ses multiples engagements,
Mon amie Priscilla Adera pour son immense gentillesse et sa bonne humeur ainsi que les rayonnantes Claire, Jasmine et Margie.
Les études de pharmacie, c’était aussi et surtout de joyeux personnages dont Mayé et son Trianon, Inès, Morgane, Marina, Johanna, Marie, tous les étudiants de pharma et issus d’autres formations que j’ai eu la chance de côtoyer.
Mes études n’eurent pas été les même sans la musique, c’est pourquoi je remercie Raji Elmasri de m’avoir tout appris à la guitare.
5
Merci aussi aux musiciens membres de mes différents groupes. Alexandre Pierre pour son jeu de batterie sur lequel j’ai eu le bonheur de broder tant de notes.
Les membres de Leydig et Sepsis pour les décibels, les membres des différentes incarnations d’In Nomine pour leur engagement. Etienne Lloret pour sa fidèle amitié et Morgane Casimir pour avoir sublimé mes accords de sa voix. Plus récemment, les jeunes de Pharmusic dont Gregory Lancréot, Ludovic Leguillon et Paul Henry Touzac.
Et tout spécialement Vincent Prat, docteur en astrophysique et compositeur de talent. Je salue aussi chaleureusement toute la fine équipe d’aventuriers aux glorieux hauts faits.
L’ensemble de mes sources d’inspiration, tous ceux avec qui j’ai mené projets et collaborations, J.R.R.T.
Pour les mois à Montpellier et je remercie chaleureusement Claire, Jean-Claude et Gaëtan Assemat de leur accueil, ma réussite n’y est pas étrangère. Mes pensées vont à Abdennour, Adrien, Guillaume, Romuald et à Marie pour sa patience mémorable ; l’oenologue Maxime Crouzet, ami de longue date a su colorer de sa présence cette ultime étape. Merci à Laura de m’avoir introduit aux concerts montpelliérains et à Ralf pour son blues qui m’accompagne encor sur la route. Enfin, mais non des moindres, merci à Laurent Cholet, pour son professionnalisme, sa chaleur et l’ensemble de son œuvre.
Je tiens également à remercier celles et ceux qui ont participé à l’élaboration de cette thèse :
Le Docteur Anne de la Burgade, maître de stage et supérieure hiérarchique pour m’avoir fait découvrir la réalité des affaires règlementaires. Ses conseils lors du stage, de la rédaction du rapport et au quotidien dans l’univers professionnel sont particulièrement précieux. Je salue également l’ensemble de l’équipe des AR PFCHC pour leur cordialité et leur sérieux, c’est un plaisir de travailler avec vous tous.
Le Maître de conférences Jean-Paul Mestres de l’université de Montpellier pour ses cours de veille stratégique et pour m’avoir donné l’opportunité d’axer le rapport de veille stratégique sur les plans de gestion des risques.
Le Docteur Abdennour Bouhroum pour son concours à la distinction de termes de l’anglais britannique dans la bonne humeur qui le caractérise.
Le chanteur Mauro Gonzales pour son aide précieuse et déterminante dans la compréhension de l’anglais américain. The vocalist Mauro Gonzales for his precious
and significant help in the understanding of the american english.
6
A mes juges,
Madame le Professeur Cécile Fontes, Professeur des Universités à l’université de
Montpellier pour la qualité de son master 2 ainsi que sa constante disponibilité pour
ses étudiants et pour avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse
Madame le Docteur Blandine JULLIARD-CONDAT, Maître de Conférences en Droit
pharmaceutique et Economie de la Santé, Praticien hospitalier au CHU de Toulouse
- UMR 1027 Inserm-Université de Toulouse III
Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et
handicaps - Faculté des Sciences pharmaceutiques, Docteur en Pharmacie, Docteur
ès Sciences pharmaceutiques pour avoir accepté de prendre part au jury de ma
thèse ainsi que pour l’ensemble de ses enseignements que j’ai eu la chance de
suivre au cours de mon cursus.
Madame le Docteur Inès Bourgogne, Docteur en Pharmacie, chef de projet Affaires
Règlementaires chez les laboratoires Pierre Fabre pour son professionnalisme au
quotidien ainsi que pour m’avoir fait l’honneur de bien vouloir prendre part au jury de
thèse.
A mon président de thèse,
Madame le Professeur Florence TABOULET, Professeur de Droit pharmaceutique et
Economie de la Santé - UMR 1027 Inserm-Université de Toulouse III
Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et
handicaps - Faculté des Sciences pharmaceutiques, Docteur en Pharmacie, Docteur
en Economie de la santé
J’adresse mes plus chaleureux remerciements pour son soutien, ses conseils avisés
et son aide déterminante dans mon orientation, pour avoir fait vivre pendant tant
d’années le café bioéthique ainsi que pour m’avoir fait l’honneur de diriger et présider
cette thèse, aboutissement de mes années d’étude de la pharmacie.
7
Liste d’abréviations ..................................................................................................... 9
Table des figures ...................................................................................................... 10
Introduction ............................................................................................................... 11
Partie 1: L’évaluation des risques, limites de la pharmacovigilance et cadre juridique
des plans de gestion des risques ............................................................................. 12
1. Chapitre 1. Les vigilances ................................................................................. 12
1.1. Section 1. L’élaboration de la vigilance ....................................................... 12
1.1. Section 2. Organisation de la pharmacovigilance ....................................... 13
1. Chapitre 2. Le plan de gestion des risques ....................................................... 17
1.2. Section 1. Le PGR, un prolongement et un complément de la
pharmacovigilance ............................................................................................. 17
1.2. Section 2. Cadre juridique du PGR en Europe et en France ....................... 20
Partie 2 : Composition et application du PGR au sein de l’Union européenne,
résultats et potentiel en France ................................................................................ 23
2. Section 1. Composition du PGR ........................................................................ 23
2.1 Chapitre 1. : Partie I – Vue d’ensemble du produit ....................................... 25
2.1. Chapitre 2. : Partie II – Spécifications de sécurité ....................................... 26
2.1. Chapitre 3. : Partie III – Plan de pharmacovigilance ................................... 32
2.1. Chapitre 4. : Partie IV – Plan des études d’efficacité post-autorisation ....... 33
2.1. Chapitre 5. : Partie V – Mesures de minimisation des risques .................... 34
2.1. Chapitre 6. : Partie VI - Résumé du plan de gestion de risques ................. 37
2.1. Chapitre 7. : Origine des données scientifiques du PGR ............................ 37
2. Section 2. Application du PGR .......................................................................... 40
2.2.2. Exécution du PGR en Europe .................................................................. 40
2.2.3. L’insertion du PGR au sein des différents statuts de prescription, le cas de
la France ............................................................................................................ 41
Table des matières
8
2. Section 3. Résultats et potentiel des PGR ........................................................ 46
2.3. Chapitre 1. Résultats des PGR en France .................................................. 46
2.3. Chapitre 2. Potentiel des PGR .................................................................... 80
Partie 3 : Evolution du concept de minimisation des risques aux USA ..................... 88
3. Section 1. Les «Risk Minimization Action Plan» aux USA ................................. 88
3.1. Chapitre 1. Place du «Risk Minimization Action Plan» dans le système de
pharmacovigilance américain ............................................................................. 88
3.1. Chapitre 2. Conception des «Risk Minimization Action Plan» (design issue)
........................................................................................................................... 90
3.1. Chapitre 3. Soumission du «Risk Minimization Action Plan» ...................... 91
3.1. Chapitre 4. Développement d’un «Risk Minimization Action Plan» : ........... 92
3.1. Chapitre 5. Conclusion sur les «Risk Minimization Action Plan» .............. 101
3. Section 2. Le « Risk Evaluation and Mitigation Strategies » ........................... 102
3.2. Chapitre 1. Contexte législatif et règlementaire, principes du « Risk
Evaluation and Mitigation Strategies » ............................................................. 102
3.2. Chapitre 2. Evolution du contexte règlementaire des «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies»....................................................................................... 104
3.2. Chapitre 3. Composition d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
......................................................................................................................... 107
3. Section 3. Liens entre les «Risk Minimization Action Plan» et les « Risk
Evaluation and Mitigation Strategy » ................................................................... 115
3. Section 4. Réflexion sur les différences entre gestion des risques américaine et
européenne ......................................................................................................... 119
Conclusion .............................................................................................................. 121
Bibliographie ........................................................................................................... 123
9
AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
AMM Autorisation de mise sur le marché
ANSM Agence national de sécurité du médicament et des produits de santé
ATC Système de Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique
ATMP Advanced therapeutic medicinal product = médicament de thérapie
innovante
CRPV Centre régional de pharmacovigilance
CHMP Comitee for medicinal product for human Use = Comité des
médicaments à usage humain
CMDh Coordination group for Mutual Recognition and Decentralised
procedures – human = groupe de coordination des procédures de reconnaissance
mutuelles et décentralisées
CNPV Centre National de Pharmacovigilance
DL Dose Létale
EMA European Medicine Agency
FDA Food and Drug Administration
LEEM Les Entreprises du médicament
RCP Résumé des Caractéristiques du Produit
PGR Plan de Gestion des Risques = RMP Risk Minimisation Plan
PRAC Pharmacovigilance Risk Assesment Comitee/ comité pour l’évaluation
des risques en matière de pharmacovigilance
PRM Procédure de reconnaissance mutuelle
PSMF Pharmacovigilance System Master File : dossier permanent de
pharmacovigilance
PV Pharmacovigilance
REMS Risk Evaluation and Mitigation Strategies
RiskMAP Risk Minimization Action Plan
UE Union européenne
USA Etats-Unis d’Amérique
Liste d’abréviations
10
Figure 1 : Organisation modulaire du PGR ............................................................... 24
Figure 2 : Correspondance entre modules du PGR et CTD telle que proposé dans le
module V des GVP ................................................................................................... 38
Figure 3 : « Risk Minimisation Cycle » tel que proposé dans le module V des GVP 39
Figure 4 : Tableau des PGR actuellement approuvés en France et rendus publics . 47
Figure 5 : Tableau récapitulatif du nombre de substance en fonction de la nature de
leur PGR ................................................................................................................... 77
Figure 6 : Liste des médicaments pour lesquels un « Risk Evaluation and Mitigation
Strategies » a été approuvé en remplacement d’un « Risk Minimization Action Plan »
au 7 octobre 2011 ................................................................................................... 104
Figure 7 : Plan d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ........................... 108
Table des figures
11
Le médicament n’est pas un produit de consommation classique. Son but premier est
en effet thérapeutique et sa nature le rend intrinsèquement dangereux. Outil de soin,
outil de mort. La prise de conscience de la particularité du médicament s’est faite
progressivement au fil des siècles. Très tôt l’apothicaire a prêté serment et a été
désigné comme le « gardien des poisons ». L’établissement du monopole
pharmaceutique impliquant le pharmacien et la règlementation sur les substances
vénéneuses témoignent de l’évolution de la conception du médicament. Les
scandales sanitaires issus de l’industrialisation de la production des médicaments
ont mis au jour la nécessité d’un contrôle du médicament et de ses effets nocifs et
ont été à l’origine de la pharmacovigilance.
La pharmacovigilance est en constante évolution et amélioration et sa conception
tend vers une attitude active de prévention des risques en parallèle avec une attitude
plus passive à l’égard des effets indésirables. A cet effet, les plans de gestion des
risques (PGR) ont été mis en place en 2005 au niveau de l’Union européenne (UE).
Cette thèse se propose de s’intéresser dans un premier temps à l’origine des PGR et
à leur cadre juridique européen et national. Dans un deuxième temps seront
abordées les règles d’application des PGR dans l’Union européenne ainsi que la
place et le potentiel des PGR en France. Enfin, l’application du concept de gestion
des risques aux Etats-Unis d’Amérique fera l’objet d’une dernière partie et amènera à
une comparaison des conceptions européennes et américaines.
Introduction
12
1. Chapitre 1. Les vigilances
1.1. Section 1. L’élaboration de la vigilance Le concept de vigilance s’est construit au fur et à mesure des crises sanitaires qui
ont ébranlé le monde de la santé, les autorités sanitaires puis l’opinion publique
prenant conscience de la dimension dommageable des médicaments sur la santé.
Les autorités ont dû chaque fois rassurer les patients dont la sécurité avait été mise
en cause en réagissant au niveau législatif et en instaurant des systèmes permettant
d’éviter de nouveaux drames.1
L’affaire de la thalidomide dans les années 1950 aura initié un processus de
durcissement du contrôle des médicaments mis sur le marché. L’ordonnance du 23
septembre 1967, transposant la directive européenne du 26 janvier 1965 dans le
droit français, étend ainsi la définition française du médicament. Les substances
curatives, préventives et à des fins de diagnostic se voient adjoindre les substances
capables de restaurer, corriger ou modifier les fonctions de l’organisme (les
nouveaux contraceptifs oraux étant ainsi considérés comme des médicaments) et
les médicaments à usage vétérinaires. Cette ordonnance et cette directive marquent
aussi l’instauration de l’obligation de soumettre les médicaments à une Autorisation
de Mise sur le Marché (AMM) basée sur l’évaluation de la qualité et du rapport
bénéfices/risques. Ceux-ci ne faisaient jusque là l’objet que d’un simple visa accordé
par le ministère chargé de la santé après un rapide examen du dossier.
Cette affaire de la Thalidomide a également entrainé l’émergence du principe de
pharmacovigilance (PV) promu par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).2 Les
objectifs des programmes de PV sont définis ainsi :
« - Améliorer la prise en charge et la sécurité des patients pour tout ce qui touche à
l’utilisation des médicaments et aux interventions médicales et paramédicales ;
Partie 1: L’évaluation des risques, limites de la pharmacovigilance et cadre juridique des plans de gestion des risques
13
- améliorer la santé et la sécurité publiques pour tout ce qui touche à l’utilisation des
médicaments ;
- contribuer à l’évaluation des bienfaits, de la nocivité, de l’efficacité et des risques
présentés par les médicaments et d’encourager une utilisation sûre, rationnelle et
plus efficace de ceux-ci (y compris sur un plan économique) ;
- promouvoir une meilleure connaissance de la pharmacovigilance, une éducation et
une formation clinique dans ce domaine et améliorer l’efficacité de la communication
pertinente avec les professionnels de la santé et le grand public. » 3.
Le système de PV est mis en œuvre en France et au niveau international au début
des années 1970. Les autorités sanitaires françaises en charge des médicaments de
l’époque ont joué un rôle très important dans l’élaboration de la PV aux côtés de
leurs homologues de la Suède, du Royaume-Uni, des Pays-Bas et de l’Allemagne.
Le terme français « pharmacovigilance » est d’ailleurs transcrit tel quel dans la
littérature scientifique anglo-saxonne et donc internationale ; fait d’autant plus
révélateur à l’époque de la domination de la langue anglaise. Le siège de la PV
internationale est placé à Uppsala en Suède à cette époque 1 2 4.
Peu à peu, d’autres vigilances ont vu le jour, le but étant de permettre une
surveillance de l’ensemble des produits de santé et de leurs risques d’effets
indésirables. L’affaire du sang contaminé par le VIH utilisé dans des transfusions
entre 1984 et 1985 et qui a éclaté en 1991 a ainsi conduit à la mise en place du
réseau national d’hémovigilance à partir de 1992. Parmi les autres vigilances, ont
peut noter également la matériovigilance en charge des dispositifs médicaux 1.
1.1. Section 2. Organisation de la pharmacovigilance La raison d’être de la PV, une surveillance permanente du médicament tout au long
de sa commercialisation, se trouve dans les limites de la connaissance des risques
au moment de la délivrance de l’AMM. En effet, pour des raisons éthiques et de
moyens (financiers et humains), les essais cliniques ne portent que sur une
population particulière dans une tranche d’âge restreinte qui diffère de la population-
cible du médicament ainsi que de la population réelle qui aura accès au médicament.
14
La population étudiée ne tient par exemple pas compte des populations à risque,
comme les personnes âgées ou les femmes enceintes. Au niveau européen, l’étude
de la population pédiatrique est envisagée dans un projet d’investigation pédiatrique
(PIP) déposé lors d’une nouvelle demande d’AMM ou d’une variation importante de
celle-ci. Cependant, et afin de limiter les essais inutiles sur les enfants, des délais ou
des dérogations à ces essais peuvent être accordés. Ensuite, afin de s’assurer de
l’efficacité thérapeutique du médicament expérimental sur la pathologie visée et
d’imputer les effets observés à lui seul, les comorbidités et les interactions
médicamenteuses autres que les plus probables et évidentes d’un point de vue
pharmacologique ne sont pas étudiés. Enfin, outre cela se pose le problème du
nombre de personnes étudiées -1000 à 1500 en général- dans le cadre des essais
cliniques et de leur durée même. Si le nombre de personnes étudiées offre une
puissance statistique suffisante pour évaluer l’efficacité, il reste bien inférieur à la
population totale. Les effets indésirables rares, dont la fréquence est comprise entre
1/1.000 et 1/10.000, ainsi que les effets indésirables très rares, dont la fréquence est,
elle, inférieure à 1/10.000, ont une probabilité très faible de survenir au cours des
essais cliniques et d’être caractérisés. Les essais ne durant au plus que quelques
années, les effets indésirables à long terme et ceux résultant d’un usage chronique
sur plusieurs années passeront également entre les mailles du filet. Enfin, les usages
différents tels que les prescriptions hors AMM, le mésusage et le détournement de
l’usage idéal étudié ne sont pas envisagés 5 6 7 8.
Pour toutes ces raisons, et quand bien même la méthodologie des essais cliniques
permet d’établir des études au design solide et aux résultats fiables et riches, les
informations permettant d’évaluer le rapport bénéfices/risques du médicament
restent incomplètes. La pharmacovigilance est d’ailleurs considérée comme la phase
IV des essais cliniques : la phase d’études post-autorisation 5 6 7 8.
D’après l’article R. 5121-150 du code de la santé publique, la PV concerne
l’ensemble des médicaments dotés d’une AMM, d’une Autorisation Temporaire
d’Utilisation (ATU) ainsi que les médicaments homéopathiques après leur
enregistrement. La surveillance est donc effectuée a posteriori de l’autorisation et
permet de repérer des effets indésirables non repérés dans les phases d’essais
15
cliniques pré-AMM. La vigilance se porte sur les effets indésirables connus ou
nouveaux, leur caractérisation et l’estimation de leur fréquence.
L’ « annexe I – Definitions Rev3 » de la « guideline on good pharmacovigilance
practices » s’appuie sur la directive européenne 2001/83/CE et l’ « International
Conference of Harmonization » pour établir une définition de l’effet indésirable :
« Une réaction à un médicament qui est nocive et non voulue (Dir 2001/83/CE Art
1(11)). Dans ce contexte, le terme « réaction » implique que la relation causale entre
le médicament et [l’] effet indésirable soit d’une possibilité raisonnable (« Annex IV,
ICH-E2A guideline »). Les effets indésirables peuvent survenir d’un usage du
médicament dans le cadre ou en dehors des termes de l’autorisation de mise sur le
marché ou d’une exposition professionnelle (Directive 2001/83/CE art 101(1)). Les
conditions d’usage en dehors du cadre l’autorisation de mise sur le marché incluent
l’utilisation en dehors des indications autorisées, le surdosage, l’usage détourné,
l’abus et les erreurs de médication ». Pour compléter citons la définition de l’OMS de
1972 encore largement employée: « Une réaction nocive et non voulue se produisant
aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le
diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction
physiologique. ». En 2000, cette définition a été étoffée en étendant la définition de
l’effet indésirable aux effets résultant d’origines plus variées : le mésusage, l’usage
abusif, le syndrome de sevrage, la pharmaco dépendance, l’erreur médicamenteuse,
l’inefficacité thérapeutique et enfin un produit défectueux ou de mauvaise qualité 1 .
En France, le système de PV est décrit dans le code de la santé publique par les
articles R. 5121-153 à R. 5121-177. Il repose sur la notification et la centralisation
des effets indésirables. L’analyse de l‘imputabilité puis la remontée des effets
indésirables est effectuée par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV).
C’est l’échelon local qui applique la méthode d’imputabilité pour estimer l’implication
du médicament dans l’effet indésirable constaté. La méthode d’imputabilité est une
méthode propre à la France qui s’impose aux CRPV et se base sur la distinction
entre imputabilité extrinsèque et imputabilité intrinsèque. L’imputabilité extrinsèque
s’appuie sur des critères bibliographiques (Vidal, bases de données de références,
publications scientifiques). Quant à l’imputabilité intrinsèque, elle évalue la causalité
entre le médicament et l’effet constaté par des critères sémiologiques et
16
chronologiques. Les CRPV transfèrent les déclarations au Centre National de
Pharmacovigilance (CNPV), celui-ci analyse les signaux à l’échelle nationale et
prévient l’ANSM d’une alerte autour d’un effet indésirable et son directeur général
prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité d’emploi des
produits concernés 1 9.
Le système de PV est basé sur les déclarations spontanées d’effets indésirables.
Pour les professionnels, les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et
pharmaciens ont l’obligation de déclarer les effets indésirables portés à leurs
connaissances. Les autres professionnels de santé observant un effet indésirable
pouvant être causé par un médicament peuvent également le déclarer. Depuis 2012,
a été rajouté dans le code de la santé publique la possibilité pour les patients et
associations de patients agréées de déclarer les effets indésirables suspectés les
concernant. Enfin, depuis la directive 2004/27/CE, l’accent a été mis sur une
meilleure prise en compte de la iatrogénie et une amélioration de la transparence du
système 1 10.
La remontée des effets indésirables passe aussi par les laboratoires
pharmaceutiques qui sont eux aussi tenus d’avoir en leur sein des unités de PV
menant des enquêtes de pharmacovigilance afin de surveiller leurs médicaments.
Les notifications d’effets indésirables viennent pour une part des patients eux-
mêmes. Les autres effets indésirables traités pas les laboratoires sont déclarés par
les professionnels de santé ; pour les médecins, cela se fait bien souvent au cours
de la visite médicale et cette activité de pharmacovigilance est d’ailleurs mentionnée
dans la charte de la visite médicale. Les laboratoires pharmaceutiques font part des
effets indésirables graves à l’ANSM par voie électronique. Les effets indésirables
graves déclarés auprès de l’ANSM par les laboratoires pharmaceutiques étaient au
nombre de 23.975 en 2012, 28.180 en 2013 et 26.478 en 2014. Au vu de leur
activité, l’implication des laboratoires dans la surveillance des médicaments est donc
essentielle. Au niveau européen et dans le cas d’AMM européennes, les laboratoires
sont tenus de notifier dans les quinze jours à la base de données Eudravigilance
toute présomption d’effet indésirable grave survenu dans l’UE ou dans un pays tiers.
Pour les effets indésirables non graves suspectés dans l’UE, ils doivent être notifiés
à Eudravigilance dans les 90 jours. De plus, l’EMA et la Commission européenne
17
doivent être informées quand un laboratoire souhaite diffuser une information de
pharmacovigilance11Erreur ! Signet non défini. 12 13.
La PV nationale est donc à la fois centralisée et décentralisée et son système de
notification d’effets indésirables permet de surveiller l’émergence de risques
sanitaires. Elle repose sur la notification des effets indésirables principalement
réalisée par les professionnels de santé. 95% des cas d’effets indésirables
enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance ont étés déclarés par des
professionnels de santé. Le système est limité par la part sous-notification des effets
indésirables bien que le nombre de déclaration ait tendance à augmenter. Ainsi entre
2012 et 2014, les cas d’effets indésirables en provenance des CRPV sont passés de
38.296 par an à 46.497 par an. La déclaration directe par les patients évolue autour
de 2000 déclarations par an1 11.
La pharmacovigilance venant d’être succinctement présentée, il est temps de définir
le PGR par rapport à celle-ci et de présenter son cadre juridique.
1. Chapitre 2. Le plan de gestion des risques
1.2. Section 1. Le PGR, un prolongement et un complément de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance intervient après la commercialisation. Cependant, le
médicament expérimental doit passer par un certain nombre d’étapes avant d’obtenir
l’AMM afin de déterminer un premier profil de sécurité. A l’issue de la phase de
recherche pré-clinique, l’ANSM –pour la partie scientifique- et le Comité de
Protection des Personnes sélectionné –pour la partie éthique- donnent leur accord
pour débuter les protocoles d’essai cliniques sur l’Homme proposés. Les essais
cliniques sont divisés en trois phases distinctes s’attachant à déterminer l’innocuité,
l’efficacité et le dosage du médicament expérimental. C’est sur la base des
observations faites au cours des ces essais qu’est établi un premier profil de sécurité
et qu’un PGR est proposé à l’autorité de santé. La décision d’autoriser le
18
médicament en estimant la sécurité d’emploi à partir du premier profil de sécurité - à
condition que le dossier de demande d’AMM prouve également sa qualité et son
efficacité-.
1.2.1. A- Principe de gestion des risques Jusqu’alors, le principe de la PV reposait sur la détection de signaux et d’alertes de
PV a posteriori de l’autorisation de mise sur le marché. Ce mode de fonctionnement
peut s’apparenter à une veille passive, or un besoin de prévision et de maîtrise des
risques se fait de plus en plus sentir et la surveillance des risques des médicaments
ne peut plus s’en contenter. Ce besoin s’est fait particulièrement visible suite aux
retraits successifs de la Cerivastatine en août 2001 et du Vioxx® en octobre 2004.
Ainsi, a été élaborée une démarche pro-active et orientée de surveillance des
médicaments avec l’instauration des plans de gestion des risques (PGR). Ces plans
sont conçus comme une protection supplémentaire vis-à-vis des risques du
médicament et doivent permettre une réactivité supérieure face aux risques, évitant
crises sanitaires et drames 11 14 15.
Les PGR constituent un prolongement de la PV et un véritable progrès dans la
surveillance car le rapport bénéfices/risques initialement estimé dans l’AMM est dès
lors évalué constamment dans les conditions réelles d’utilisation. Pour cela, les
enjeux et les méthodes d’évaluation des risques doivent être déterminés dès la
demande d’AMM. Les risques sont donc déterminés à partir de la période pré-AMM
et tout au long de la vie du médicament. Les risques précisément identifiés, la
surveillance sera orientée vers ceux-ci. Ce principe de veille active amène à
reconsidérer régulièrement le rapport bénéfices/risques du médicament. Les risques
peuvent être déterminés à l’aide des études cliniques et précliniques. Ils peuvent
également être décelés par les déclarations spontanées, la littérature et les études
épidémiologiques11 14 16.
De plus, outre les effets indésirables du médicament et leur risque d’émergence, les
PGR prennent en compte l’environnement dans lequel il évolue. Les risques d’usage
détourné et les risques sur les populations réelles de patient sont particulièrement
étudiés11. Les essais cliniques se déroulant dans un cadre très surveillé ainsi que sur
des populations réduites et idéales, ils présentent toujours des biais irréductibles. Un
19
certain nombre de risques ne sont donc pas décelables au moment du
développement du médicament.
1.2.1. B- Objectifs et définition du PGR Selon le Traité de Santé Publique cité en référence, les objectifs du PGR sont :
« A) renforcer la surveillance des médicaments pour garantir leur sécurité d’emploi et
leur bon usage dans le prolongement de la pharmacovigilance,
B) mieux caractériser, prévenir et minimiser les risques des médicaments,
C) évaluer le rapport bénéfices/risques dans les conditions réelles de prescription. »1
« Le PGR est un ensemble de mesures visant à mieux caractériser et quantifier les
risques d’un médicament, à obtenir des informations manquantes lors de la mise sur
le marché et à surveiller le bon usage dans les conditions réelles d’utilisation. » 1
Le contenu d’un PGR est détaillé dans la deuxième partie.
1.2.1. C- Conséquences de la réévaluation du rapport bénéfices/risques
Le rapport bénéfices/risques est estimé par l’ANSM ou l’EMA au moment de la
délivrance de l’AMM sur la base des informations par définition incomplètes
d’efficacité et de sécurité obtenues au cours des essais cliniques. Or ces études
étant très contrôlées, les populations et l’usage du médicament différent de la
population réelle confrontée au médicament. De plus, la puissance statistique et le
design de ces études ne permet d’estimer que les effets indésirables fréquents et à
court terme. Le rapport bénéfices/risques régulièrement réévalué par l’ANSM après
la mise sur le marché sera donc plus proche de la réalité. Le rapport
bénéfices/risques doit rester positif pour que le médicament reste sur le marché et sa
pertinence, son acceptabilité est estimée en fonction de la gravité de la maladie. Un
rapport bénéfices/risques réévalué à la baisse pourra déclencher la mise en
application de mesures de minimisation des risques prévues dans le PGR du
médicament. De plus, l’ANSM a le pouvoir de retirer du marché un médicament, de
20
suspendre temporairement son AMM voir de le retirer définitivement quand le PGR
est jugé défavorable 1 a.
Outre les mesures de minimisation des risques envisagées dans l’AMM –et
développées dans la partie II-, un PGR peut donc aussi être à l’origine du retrait
temporaire ou définitif du médicament. Jusqu’alors, aucune réévaluation du B/R
n’était prévue pour les médicaments sans PGR à l’exception du renouvellement
quinquennal de l’AMM. Depuis 2008, les AMM ne doivent plus faire l’objet que d’un
seul renouvellement quinquennal. Avec l’affaire du Mediator®, chaque médicament
n’ayant pas de PGR -car mis sur le marché avant leur introduction- doit faire l’objet
d’une réevaluation de son rapport bénéfices/risques.17.
1.2. Section 2. Cadre juridique du PGR en Europe et en France Le PGR est instauré au niveau européen par la directive 2004/27/CE modifié par la
directive 2010/84/CE ainsi que le règlement 726/2004/CEE modifié par le règlement
1235/2010. Les directives modifient la directive 2001/83/CE instituant un code
communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Ces directives ont toutes
été transcrites dans le droit français. Le cadre juridique s’appuie également sur le
« module V - Risk management systems (Rev1) » des bonnes pratiques de
pharmacovigilance ou « Good PharmacoVigilance Practice (GVP) ». Le module V est
entré en vigueur en juillet 2012 et une première révision, toujours d’actualité, a pris
effet le 28 avril 20141 18.
Les GVP sont instaurées dans la directive 2001/84/CE qui donne la capacité aux
Etats membres de définir des lignes directrices en matière de bonnes pratiques de
pharmacovigilance, destinées aux autorités compétentes et aux titulaires
d’autorisation de mise sur le marché. Ce n’est que progressivement qu’elles auront
été rédigées sous leur forme actuelle, certains modules initialement prévus furent
abandonnés et remaniés au sein d’autres 13 19.
a Décrit dans les articles L5121-9 et R5121-47 du Code de la Santé Publique.
21
Le règlement (CE) n°726/2004 et la directive 2001/83/CE furent précisés par le
règlement d’exécution (UE) n° 520/2012 de la Commission introduisant une
maturation du PGR par un nouveau format du plan de gestion des risques dans son
annexe 1, et entré en application le 10 janvier 2013 20.
Cette maturation se prolonge avec un mouvement d’uniformisation et de
standardisation au niveau européen depuis juillet 2012 via les GVP. Ce mouvement
est continué par l’établissement en 2013 du modèle de rédaction : « Guidance on
format of the risk management plan (RMP) in the EU » 18 21.
Cette nouvelle surveillance s’impose désormais systématiquement au niveau
européen. Chaque nouvelle spécialité pharmaceutique depuis 2005 doit donc être
accompagnée d’un PGR dans la demande d’AMM que le laboratoire dépose. Le
PGR est aussi nécessaire pour un générique dont le princeps fait l’objet d’un PGR ou
présente un problème de sécurité. L’ensemble des biosimilaires, compte tenu de la
nouveauté du concept, doivent présenter un PGR, que le princeps en soit assorti ou
non. Tout changement majeur de l’AMM d’une spécialité pharmaceutique, même
antérieure à 2005, nécessite également l’établissement d’un PGR. Ces changements
majeurs d’AMM incluent entre autres une nouvelle indication, une nouvelle forme
pharmaceutique ou bien un nouveau dosage 1 11.
Le PGR s’applique au niveau européen et national. Une AMM obtenue par procédure
centralisée comportera un PGR européen pour la spécialité pharmaceutique. Ce
PGR peut être assorti d’un PGR national. Certaines mesures seront donc spécifiques
à certains pays11 15. La possibilité d’ajouter un PGR national permet de prendre en
compte les particularités propres à chaque pays tels que l’organisation du circuit
pharmaceutique de leur système de santé, les habitudes de prescription des
médecins ou encore les habitudes de consommation, voire certaines particularités
culturelles des populations locales.
Pour expliquer l’utilité d’un PGR national, prenons l’exemple suivant : Le médicament
A qui fait l’objet d’un PGR est un inhibiteur de la MAO-A ; l’un des risques est
l’inhibition du métabolisme de la tyramine par la MAO-A causant notamment des cas
d’hypertension artérielle. La population du pays B n’a que peu de cas d’hypertension
causé par le médicament A et les mesures européennes de minimisation de ce
22
risque sont suffisantes. Or la population du pays F a une alimentation beaucoup plus
riche en fromages de toutes sortes dont certains sont riches en tyramine. Le PGR
européen va donc se voir adjoindre un PGR national propre au pays F qui
comprendra des études évaluant la fréquence de survenue des cas d’hypertension
liée à la consommation régulière de fromage. Si les résultats de ces études sont
significatifs, le PGR national inclura des mesures de minimisation des risques tels
que l’ajout d’un paragraphe sur le risque d’hypertension lié à la consommation de
certains fromages ; un logo représentant un fromage barré ajouté sur le
conditionnement extérieur du médicament A ainsi qu’une affiche distribuée aux
pharmaciens rappelant les fromages « sûrs » et les fromages riches en tryptophane
à risques lorsqu’un traitement au médicament A est initié.
Enfin, les autorités de santé ont le pouvoir d’appliquer des sanctions à l’égard des
titulaires d’AMM n’appliquant pas leurs obligations de PV dans les délais prévus
dans les-dites AMM.
Les PGR venant d’être définis et leur cadre juridique ayant été exposé, il est temps
de s’intéresser à la manière dont sont agencés les PGR ainsi qu’à leur mise en
œuvre et à leur place dans le paysage du médicament. C’est l’objet de le deuxième
partie qui présentera la composition du PGR, son application et enfin proposera une
revue de PGR approuvés en France ainsi que de leur potentiel.
23
2. Section 1. Composition du PGR Un PGR résulte d’une réflexion sur les risques connus et inconnus que le
médicament est susceptible de présenter, et se concrétise par un plan d’action
destiné à les identifier et les maîtriser. On y distingue sept parties. Bien qu’il y soit
intégré, c’est un document indépendant du « Common Technical Document » (CTD).
Les informations qu’il contient ne peuvent donc pas être écrites sous forme de renvoi
à l’une ou l’autre des parties du dossier d’AMM au format CTD 18.
Dans la demande d’AMM, le PGR est présenté dans le module 1.8.1 de la demande
d’AMM en plus de la description du système de pharmacovigilance du laboratoire. Au
niveau européen et national, la description se résume désormais à la mention de
l’EVCode du « Pharmacovigilance Master File » (PSMF) de l’entreprise, de son
résumé et de la présentation du « Qualified Person for PharmacoVilance » (QPPV).
Le PSMF est un document autonome détenu par le laboratoire qui le déclare à
Eudravigilance. La mention du PSMF devient d’ailleurs obligatoire pour toutes les
AMM en juillet 2015 ; la partie 1.8.1 est donc désormais composée uniquement de
documents autonomes 18 22.
La présentation modulaire du PGR a été établie en juillet 2012, remplaçant
l’organisation bipartite prévalant alors. Cette ancienne organisation rappelait d’une
part les pré-requis de sécurité du médicament et le plan de pharmacovigilance et
d’autre part l’évaluation du besoin de minimisation des risques et le plan de
minimisation des risques (PMR) 18.
L’organisation modulaire est décrite dans le module « V - Risk management systems
(Rev1) » des GVP et est présentée dans le modèle « guide sur le format du plan de
gestion des risques dans l’UE – en format intégré ». Cette organisation unifiée au
niveau européen a pour objectif de faciliter le dépôt des PGR auprès des différentes
autorités de santé des pays membres. Elle enrichit également le contenu du PGR,
renforçant sa stature de document autonome en lui donnant plus d’indépendance par
Partie 2 : Composition et application du PGR au sein de l’Union européenne, résultats et potentiel en France
24
rapport au dossier d’AMM et lui permettant une plus grande adaptabilité au cours du
temps et de la vie du médicament 18 21.
D’un point de vue pratique, la modularité du PGR permet, au cours d’une variation,
de soumettre uniquement la modification du module concerné. Les autres modules
restent eux inchangés et valides. En contrepartie, une seule variation peut être
déposée à la fois puis évaluée avant de pouvoir en déposer une nouvelle, à moins
d’un nouveau signal de pharmacovigilance nécessitant une adaptation urgente des
mesures de minimisation des risques. Il en va de même dans le cas d’une nouvelle
indication impliquant la même nécessité urgente 18. D’un point de vue pratique, cette
manière de fonctionner allège considérablement le volume des variations et le travail
aussi bien des services de pharmacovigilance et d’affaires réglementaires des
laboratoires pharmaceutiques que des autorités de santé qui évaluent.
La figure suivante présente les différents modules du plan de gestion des risques tels
que décrits dans les bonnes pratiques de pharmacovigilance module V.
Figure 1 : Organisation modulaire du PGR
Partie I : Vue d’ensemble du produit
Partie II : Spécifications de sécurité
Partie III : Plan de Pharmacovigilance
Partie IV : Plan d’études d’efficacité post-autorisation
Partie V : Mesure de minimisation des risques (dont les études d’évaluation de
l’efficacité des mesures)
Partie VI : Résumé du plan de gestion des risques
Partie VII : Annexes
25
2.1 Chapitre 1. : Partie I – Vue d’ensemble du produit
Cette partie introduit le produit concerné. On y retrouve des informations
administratives et comme son nom l’indique, une vue d’ensemble du médicament 18.
D’abord l’objet du PGR est présenté, la ou les substances actives du médicament
sont notées ; de même que la ou les classe pharmaceutiques, via les codes ATC du
médicament. Suit une description du ou des produits concernés : présentation,
dosage, formes pharmaceutiques, procédure d’enregistrement, noms
commerciaux18.
Le titulaire d’AMM est aussi présenté ainsi que des informations sur la première mise
sur le marché du médicament dans le monde. Enfin, cette partie précise les
différentes spécialités couvertes par le présent PGR. En effet, un PGR peut
désormais réunir plusieurs médicaments semblables par leurs substances actives.
Par exemple, un même médicament enregistré sous différents noms dans l’Union
européenne via plusieurs procédures nationales pourra n’avoir qu’un seul PGR
réunissant les différents produits commercialisés. Cela à l’exception de la partie VI
(décrite plus loin) propre à chaque médicament. La modularité du PGR permet donc
pour une entreprise pharmaceutique d’alléger les contraintes liées à la gestion de
multiples PGR en en réduisant le nombre. Notons que cette possibilité pour un PGR
d’accueillir plusieurs médicaments peut être mise en parallèle avec la possibilité que
le PSMF couvre plusieurs médicaments 18.
La partie I présente aussi des informations plus administratives, telles des numéros
de version et les dates de soumission de chacune des parties du PGR ainsi que du
PGR dans sa globalité. Ceci afin de conserver l’unité entre les modules du PGR 18.
26
2.1. Chapitre 2. : Partie II – Spécifications de sécurité
La deuxième partie contient les prérequis de sécurité rappelant l’état des
connaissances concernant la sécurité du médicament, c'est-à-dire le profil de
sécurité d’emploi du médicament. Les risques sont évalués à l’aune des effets
indésirables constatés lors des essais cliniques effectués. La connaissance de la
pharmacologie de la substance permet d’envisager des risques possibles 1
La partie II se subdivise en sept modules. Ces modules sont pour la plupart issus
des spécifications de sécurité de l’ICH-E2E à l’exception du module SVI regroupant
les requis européens supplémentaires. Il en va de même pour le module SVII
« Identified and potential risks (ATMPs) » qui n’était pas envisagé dans l’ICH-E2E 18.
Ces modules de la partie II restent un guide destiné à organiser la réflexion sur la
sécurité du médicament et les risques qui en découlent ; il est conseillé de les
adapter si nécessaire, notamment quand des informations ne trouvent leur place
dans aucun module prévu 18.
2.1.2. A- Module SI Epidémiologie de(s) indications et population (s) cible(s)
Les spécifications de sécurité débutent, dans cette partie, par une réflexion sur
l’épidémiologie des indications de l’objet du PGR dans la population ciblée. La
définition de la population cible et de l’épidémiologie des indications chez cette
population permet de définir sur quelle population limiter l’estimation des risques
dans le cadre d’une utilisation normale du médicament 18.
La comorbidité chez la population cible est aussi envisagée dans cette discussion
épidémiologique. En effet, chaque population présente des risques différents de
comorbidité et le médicament pourrait avoir une action aggravante sur un risque de
comorbidité pré-existant dans la population 18.
27
2.1.2. B- Module SII Partie non-clinique des spécifications de sécurité
Cette sous-partie présente des données issues des études non cliniques présentant
un intérêt du point de vue de la sécurité de la molécule. Cet intérêt est pondéré par la
cible du médicament. En effet, dans un premier temps, certaines données de
sécurité ne concernant pas la population cible auront une influence plus faible sur les
risques. S’y retrouvent donc logiquement des études toxicologiques menées sur
l’animal. Parmi elles, la détermination de la dose létale (DL) 50 et de la DL100 sur
des espèces animales sont des informations intéressantes à étudier dans le cadre de
la gestion des risques sur l’homme. Dans le cadre de l’utilisation du médicament
chez la femme enceinte faire figurer des données sur la reproduction et la toxicité
fœtale animale dans cette sous-partie est intéressant.
L’autre domaine d’étude non clinique pouvant apporter des éléments intéressants sur
la sécurité est la pharmacologie. Par exemple l’étude in vitro ou ex vivo de l’activité
d’une molécule sur l’allongement de l’intervalle QT permettra de déceler un risque
cardiaque ou d’étayer l’argumentation en faveur ou en défaveur de l’importance de
ce risque 18.
Un troisième point intéressant susceptible d’apporter des informations précieuses sur
l’évaluation des risques est l’étude des interactions médicamenteuses. Celle-ci est
préliminaire à toute étude clinique et s’intéresse en priorité à deux types de
molécules. Les premières molécules sont celles susceptibles d’être administrées
conjointement ou pendant la même période que le médicament étudié. La suivante
regroupe les molécules avec lesquelles la famille pharmacologique du médicament
en question est connue pour interagir 5 6 18.
2.1.2. C- Module SIII Exposition au cours des essais cliniques
De même que les informations pertinentes en termes de sécurité ont été extraites
des données précliniques dans la sous-partie précédente, le module SIII regroupe
les données de sécurité provenant des essais cliniques. Les GVP attirent l’attention
sur le fait qu’il est préférable de les présenter de manière synthétique sous forme de
graphes ou de tableaux. Il est également important de préciser le design des études
utilisées et les sous-populations concernées pour resituer les données dans leur
28
contexte et affiner l’évaluation du risque. Encore une fois, les données cliniques
doivent être choisies en adéquation avec la population cible.
Enfin, dans le PGR, il est préférable d’éviter une présentation séparée des données
cliniques mais au contraire de favoriser une synthèse des différentes informations.
Cependant dans le cadre d’une variation du PGR ayant pour objet l’ajout d’une
nouvelle indication, d’une nouvelle forme pharmaceutique ou voie d’administration,
les données cliniques devront être présentées séparément et proposées en début de
module SIII 18.
2.1.2. D- Module SIV Populations non étudiées dans les essais cliniques
Il doit être fait mention des populations non ou peu étudiées, associés à des
informations manquantes. Les raisons de l’absence ou de la faiblesse des études
menées sur ces populations doivent être discutées ici. Cela peut venir du fait que les
populations concernées ne font pas partie de la population cible. Par exemple, dans
le cadre d’un médicament indiqué dans le cancer de l’endomètre, le laboratoire
pharmaceutique expliquera aisément qu’un homme n’est pas censé avoir recours à
cette thérapeutique et qu’il n’est donc pas essentiel d’étudier la tolérance au sein de
la population masculine 5 6 18.
Il est important de citer certaines populations particulières dans la discussion d’un
module SIV, parmi lesquelles : les populations pédiatriques, les personnes âgées,
les femmes enceintes et allaitantes, les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Il est
aussi intéressant de discuter d’autres populations telles que les patients dont
l’affection est celle concernée par le traitement mais dont l’intensité diffère, les
patients présentant des co-morbidités, les sous-populations présentant un
polymorphisme génétique particulier et plus largement certaines populations
ethniques différentes de la ou des ethnies étudiées dans les essais cliniques si les
données actuelles laissent entendre que l’efficacité ou la sécurité pourraient être
différentes 18.
Ce module SIV est l’occasion de discuter de l’importance des informations
manquantes et de la qualité de la base de données présentée dans les deux
29
modules précédents. Le cas échéant, cela permet de mettre à jour le besoin d’études
complémentaires prenant en compte une population particulière 5 6 18.
La notion d’information manquante est approfondie plus loin.
2.1.2. E- Module SV Etudes post-autorisation Cette sous-partie s’attache à fournir un retour d’expérience après la délivrance de
l’AMM. Cette sous-partie à l’origine vide réunira l’ensemble des actions de sécurité
prises par les autorités de santé ainsi qu’une estimation de l’exposition dans les
études post-autorisation. Sont aussi précisés l’usage hors et dans le cadre de
l’AMM.
Le module SV Post-autorisation expérience est réparti en cinq sections qui sont :
- Actions prises par les autorités règlementaires et/ou les titulaires d’AMM pour des
raisons de sécurité.
- Exposition post autorisation en dehors du cadre d’une étude.
- Usage post-autorisation dans les populations non étudiés dans les essais cliniques.
- Usage hors indication en post-autorisation.
- Exposition dans les études épidémiologiques 18.
2.1.2. F- Module SVI Requis européens additionels pour le specifications de sécurité
Ce module réunissant les sujets non abordés dans l’ICH-E2E mais jugés important
par l’Union européenne est réparti en six sections :
- Potentiel de nuisance suite à un surdosage
- Potentiel de transmission d’un agent infectieux
- Potentiel de mésusage à des fins illégales
- Potentiel d’erreur de médication
- Potentiel d’usage hors indication
- Problèmes spécifiques à la pédiatrie.
30
Ces sections élargissent le champ de l’évaluation des risques à une dimension plus
sociétale et moins purement pharmacologique. La section « problèmes spécifiques à
la pédiatrie » procède d’une inquiétude particulière de l’UE pour les populations
pédiatriques 18.
2.1.2. G- Module SVII Risques identifiés et potentiels Les risques sont distingués en deux catégories :
Les risques identifiés ou avérés dont l’existence a été décelée lors d’études
antérieures. Ces risques sont associés au produit. Ce sera le cas d’un effet
indésirable observé au cours de la phase de développement ou établis par un
signal de PV bien documenté. Le risque est connu et il risque de survenir. Ces
risques sont à contrôler pour s’assurer qu’ils surviennent dans les mêmes
conditions et aux mêmes fréquences que pendant la phase de développement
du médicament. Les risques identifiés importants sont distingués car ils sont
susceptibles d’avoir un impact sur la balance bénéfice/risque ou sur la santé
publique. L’importance du risque est estimée selon l’impact individuel, la
gravité du risque et l’impact sur la santé publique 18.
Les risques potentiels sont les risques dont l’association avec le produit n’est
pas confirmée, parfois à cause d’une fréquence de survenue trop faible, mais
néanmoins associés à une forte suspicion. Cette suspicion peut être nourrie
par des résultats toxicologiques qui n’ont pas été retrouvés en clinique, un
événement indésirable observé mais dont l’essai clinique contre comparateur
n’a pas pu établir formellement l’association avec le médicament, ou un
simple signal de pharmacovigilance. De plus, il est probable qu’une molécule
provoque des effets indésirables semblables à ceux que l’on retrouve lors de
l’utilisation d’une molécule de même classe thérapeutique ou proche d’un
point de vue structural. Ces risques nécessitent d’être recherchés et contrôlés
dès le début de la commercialisation 18.
Enfin, les informations manquantes sont des informations susceptibles d’être
intéressantes vis-à-vis de la sécurité du médicament mais qui ne sont pas
disponibles au moment de la soumission du dossier d’AMM et de la présentation du
PGR. La définition proposée par le module V des GVP est la suivante : « lacunes
31
dans les connaissances sur un médicament, liées à la sécurité ou à l'utilisation dans
des populations de patients particulières, pouvant être cliniquement significatives ».
C’est le cas d’informations concernant une population qui n’a pas été étudiée lors
des essais cliniques –les femmes enceintes et les enfants sont souvent écartés pour
des raisons éthiques, les populations âgées ou insuffisantes rénales ou hépatiques
le sont pour faciliter l’interprétation et limiter les biais-. Les informations manquantes
concernent aussi le risque d’usage détourné du médicament ; usage détourné qu’il
est très difficile d’adopter dans un essai clinique qui est, par nature, très contrôlé 18.
Ce module est également organisé en différentes sections selon le type de risque
impliqué :
- Problème de sécurité nouvellement identifié
- Récents rapports d’étude impliquant des problèmes de sécurité
- Détails des risques importants et potentiels issus du développement clinique et des
études post autorisation.
- Interactions potentielles et identifiées incluant les interactions entre médicaments et
nourriture-médicaments
- Effets de classe pharmacologique.
Ce module est remplacé par un module spécifique appelé « Module SVII Risques
identifiés et potentiels (ATMPs) » dans le cas d’un PGR concerné par un
médicament de thérapie innovante (ATMP) 18.
2.1.2. H- Module SVIII Résumé des problèmes de sécurité Enfin, cette sous-partie rappelle les problèmes de sécurité les plus importants : les
risques importants identifiés ou potentiels et les informations manquantes. Dans le
cas de PGR contenant plusieurs médicaments, ces problèmes sont répartis en
différentes catégories 18.
32
2.1. Chapitre 3. : Partie III – Plan de pharmacovigilance
Cette troisième partie concerne le plan de pharmacovigilance renforcée décrivant les
actions de pharmacovigilance à entreprendre pour identifier ou caractériser les
risques envisagés à la deuxième partie « Spécifications de sécurité ». Le plan de
pharmacovigilance s’attachera à identifier de nouveaux problèmes de sécurité et
mieux caractériser les problèmes de sécurité. Des enquêtes peuvent être décidées
pour examiner la réalité des risques et les moyens de réunir les informations
manquantes. Ce plan de pharmacovigilance n’inclut pas les mesures de prévention
ou de minimisation des risques ; c’est une phase d’observation.
Au sein du plan de pharmacovigilance se distinguent les activités de
pharmacovigilance de routine et les activités de pharmacovigilance additionnelles. Le
plan doit proposer des activités de pharmacovigilance proportionnées au risque et
les lister pour chaque problème de sécurité 18.
2.1.3. A- Activités de pharmacovigilance de routine
Ces activités sont décrites dans le PSMF du laboratoire et il suffit donc de
mentionner le PSMF dans cette section. Le « Pharmacovigilance Risk Assesment
Commitee » (PRAC) ou le « Coordination group for Mutual Recognition and
Decentralised Procedures – Human » (CMDh) peuvent émettre des
recommandations de pharmacovigilance à propos des médicaments concernés par
le PGR. Dans ce cas, le titulaire d’AMM pourra décrire dans cette section les
adaptations des activités de routine pour y répondre 18.
2.1.3. B- Activités de pharmacovigilance additionnelles Chaque substance munie d’un PGR fait donc l’objet d’une pharmacovigilance
renforcée et adaptée s’appuyant notamment sur des études pharmaco-
épidémiologiques. Chaque risque, qu’il soit avéré ou potentiel, est surveillé « selon
un calendrier et des modalités définies avec les autorités de santé »1. En
complément de la pharmacovigilance classique qui diligente ces études de cohortes,
de cas témoins et des études d’utilisation suite à l’identification d’alertes perçues via
les signalements d’effets indésirables, les études pharmaco-épidémiologiques du
33
PGR sont prévues en amont de la mise sur le marché en fonction des risques
considérés. Ces études sont conçues de manières à remplir trois types de mission :
- Quantifier les risques envisagés au moment du dépôt d’AMM.
- Compléter les données manquantes de sécurité du médicament
- S’assurer du bon usage du médicament dans les conditions réelles
d’utilisation.
L’exemple le plus frappant sur le bon usage du médicament en condition réelle
concerne certaines substances utilisées pour leurs effets psychotropes. Une
addictovigilance est alors nécessaire. Cependant, l’utilisation hors AMM, le non
respect des posologies ou même la mauvaise administration du médicament entrent
en compte dans l’estimation du bon usage. Des études ad hoc sont alors reprises.
L’objectif de ces études anticipées est de mettre à jour la réalisation du risque avant
qu’il ne mène à une crise sanitaire 1.
2.1. Chapitre 4. : Partie IV – Plan des études d’efficacité post-autorisation
Le but d’un PGR est de permettre la réévaluation du rapport bénéfices/risques des
médicaments visés. Une grande importance est dédiée à l’évaluation des risques et
à leur maîtrise, mais cela ne doit pas occulter que l’efficacité est elle aussi estimée à
partir de données incomplètes. Afin de réévaluer correctement le rapport
bénéfices/risques, il est important d’évaluer également l’efficacité du médicament
dans les conditions réelles d’utilisation.
De plus certaines études d’efficacité post-autorisation sont obligatoires comme par
exemple les études d’efficacité sur les populations pédiatriques. La réglementation
sur les produits pédiatriques (Règlement CE 1901/2006) engage à envisager la
possibilité d’un plan d’investigation pédiatrique. Cependant, le titulaire peut bénéficier
d’un délai dans la mise en œuvre de ce plan voire d’une dérogation s’il n’y a pas de
sens à étudier le médicament sur la population pédiatrique (un médicament indiqué
pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge ciblera une population exclusivement
âgée) 23 18.
34
La partie IV présente donc un résumé des données d’efficacité existantes puis un
tableau réunissant les études prévues 18.
2.1. Chapitre 5. : Partie V – Mesures de minimisation des risques
2.1.5. A- Minimisation des risques Quand des actions sont nécessaires, elles sont conçues et réunies dans un plan de
minimisation des risques. La nécessité d’un plan de minimisation des risques ainsi
que les actions qu’il contient, proposées par le laboratoire, sont validées par l’autorité
de santé compétente. Les actions contenues dans le plan de minimisation des
risques sont séparées en deux catégories : les mesures de minimisation des risques
de routine et les mesures de minimisation des risques additionnelles 24 18.
2.1.5. A 1- Mesures de minimisation des risques de
routine
Les mesures de minimisation de routine comprennent les moyens d’information
classiques sur le médicament. C’est ainsi qu’en font partie le résumé des
caractéristiques du produit (RCP), la notice d’utilisation du médicament destiné au
patient ainsi que son statut de prescription et de dispensation 24.
2.1.5. A 2- Mesures de minimisation des risques
additionnelles
Les mesures additionnelles de minimisation sont quant à elles beaucoup plus
variées ; elles peuvent être complexes et sont dépendantes du contexte. Ce sont les
solutions ciblées proposées pour gérer les risques connus importants et les risques
potentiels identifiés 24.
a- Information
Ces mesures additionnelles de minimisation des risques peuvent prendre la forme
d’actions d’information qui seront menées auprès des patients et/ou des
professionnels de santé.
Pour les professionnels de santé, cela peut prendre la forme d’un rappel des
indications des médicaments, d’un rappel du bon usage du médicament ainsi qu’un
rappel des effets indésirables connus et potentiels afin d’inciter lesdits professionnels
35
à maintenir leur vigilance sur ces points sensibles - au moment de la prescription par
exemple - et à s’assurer du bon usage par les patients. Les professionnels
concernés sont les prescripteurs –surtout les médecins qu’ils soient généraliste ou
spécialistes-, les pharmaciens ainsi que les personnels infirmiers 1 24.
Pour les patients, il s’agira d’un programme d’éducation ; l’information devra être
adaptée à la population cible de manière à ce que l’information soit compréhensible
tout en restant juste. Elle concerne d’ailleurs aussi bien les patients que les
personnes de leur entourage prenant part aux soins, parents ou aidants familiaux 1
24.
La transmission de l’information peut se faire par différents moyens de
communication. L’avantage du matériel éducatif étant qu’il permet de mettre l’accent
sur des messages clefs. L’attention du lecteur, professionnel ou non, est attirée sur
quelques points essentiels à surveiller pour limiter les risques, un peu à l’image d’une
check list. Ces informations se trouvent bien sûr dans la notice et le RCP mais ceux-
ci ne sont parfois pas lus attentivement et les informations importantes quant aux
risques sont noyées parmi toutes les autres informations 24. Chaque médicament
étant accompagné d’une notice, la remise d’un document supplémentaire aura pour
effet d’éveiller l’attention sur l’utilisation du médicament.
Le mode d’administration du médicament est souvent rappelé de cette manière 24.
L’information doit cependant être mesurée pour éviter la prolifération d’une trop
grande documentation contre-productive, d’autant plus que les documents peuvent
rapidement devenir très volumineux, au détriment de l’attention du lecteur. A
contrario, le fait d’attirer l’attention sur certains points risque aussi de passer sous
silence d’autres informations importantes si les documents d’information sont trop
réduits. Enfin la frontière entre l’information et la publicité déguisée est parfois mince.
L’objet de ces documents doit rester la minimisation des risques liés au médicament.
A l’image des notices, les documents d’information sont susceptibles de faire l’objet
de tests de lisibilité prenant en compte la longueur et le langage utilisé. Les
informations transmises pour le princeps et pour ses génériques doivent enfin être
les mêmes afin que tous les patients aient accès à la même information 24.
36
b- Mesures plus restrictives
Des mesures additionnelles plus restrictives peuvent être prises afin de contrer
certains risques.
-Certains plans de minimisation des risques contiennent des mesures de restriction
d’accès au produit. La restriction d’accès peut concerner la prescription. Elle sera
restreinte à certains professionnels, des spécialistes des pathologies concernées en
général. Dans d’autres cas, ce sont certaines populations particulières – comme les
femmes enceintes- qui sont exclues du champ de la prescription. Les conditions de
prescription peuvent également être touchées, que ce soit une limitation de
prescription, de quantités ou la nécessité d’utiliser une ordonnance particulière –
comme les ordonnances sécurisées-. La délivrance en pharmacie du médicament
faisant l’objet du PGR peut aussi être soumise à un contrôle particulier 24.
-Les mesures peuvent s’appliquer également à la présentation du produit. Le
conditionnement et la forme galénique peuvent en effet être modifiés afin de contrer
un risque particulier. C’est le cas de la méthadone en gélules produite par
l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP). Le PGR de cette substance
contient l’exigence de l’utilisation d’un gélifiant particulier afin d’empêcher que les
gélules soient ouvertes et la poudre utilisée pour une injection intraveineuse. Cela
vise donc le risque d’usage détourné par la voie intraveineuse ; le risque
d’intoxication par un enfant –avéré par plusieurs cas de décès-, a aussi été envisagé.
Pour le maitriser, c’est un blister sécurisé « child-proof » qui a dû être conçu et utilisé
par l’AP-HP. Le dosage maximum d’une gélule a également été limité à 40 mg. 25
Cet exemple montre que chaque risque est associé à des actions de minimisation
des risques spécifiques et que plusieurs actions peuvent être menées pour minimiser
un seul risque.
2.1.5. B- Evaluation de l’efficacité des mesures Dans l’optique de la pro-activité voulue pour les PGR, il est nécessaire d’évaluer
l’efficacité des mesures. En effet, quelle serait l’utilité d’identifier et de quantifier un
risque si les mesures mises en place pour le contrer rapidement ne présentent pas
une efficacité significative ? Comme la première partie de « Risk Minimisation
Measures » constitue une réflexion sur le profil de sécurité du médicament amenant
des corrections préventives et curatives, l’évaluation de l’efficacité des mesures est
37
une réflexion sur l’efficacité du PGR pouvant mener à une adaptation d’une partie de
celui-ci. L’évaluation de l’efficacité des mesures peut prendre la forme d’enquêtes de
pharmacovigilance et de toxicovigilance. Ce fut d’ailleurs le cas pour le
BUFLOMEDIL qui a fait l’objet de mesure de minimisation des risques après la
publication de résultats d’études de pharmacovigilance en 1997 et en 2005.
L’efficacité des mesures de minimisation prises au niveau national a été évaluée par
un suivi national de pharmacovigilance et de toxicovigilance. Les résultats des
études ont amené l’ANSM à considérer que le rapport bénéfices/risques restait
défavorable après l’application de mesures de minimisation des risques. L’ANSM a
suspendu les AMM des produits contenant du BUFLOMEDIL en février 2011 et a
demandé une réévaluation au niveau européen par la procédure selon l’article 107
de la directive 2001/83/CE. En février 2012, le ChMP a émis la recommandation de
suspendre toutes les AMM du BUFLOMEDIL 18 26 27.
2.1. Chapitre 6. : Partie VI - Résumé du plan de gestion de risques
Un PGR est nécessaire pour tous les nouveaux médicaments mis sur le marché. Le
PGR peut dans ce cas être commun aux différents produits semblables. La partie VI
reste cependant spécifique à chaque produit 18.
2.1. Chapitre 7. : Origine des données scientifiques du PGR
Le PGR est un outil scientifique ; il doit donc contenir uniquement des informations
scientifiques et en aucun cas des informations d’ordre promotionnel. De ce fait, le
module V des GVP propose quelques correspondances sous forme de tableau pour
relier les informations contenues dans le dossier d’AMM et certains modules du PGR
dans le but d’aider à la rédaction de celui-ci. Cette correspondance n’a pas pour but
de réduire l’expression du PGR à un extrait du dossier d’AMM mais plutôt d’indiquer
où trouver des informations pertinentes pour étayer la réflexion pro-active menée
dans le PGR. La demande d’AMM au format CTD et le PGR concernant le même
médicament, il est logique que certaines informations de l’un soient valables pour
l’autre. Ce tableau est reproduit en figure 218.
38
Figure 2 : Correspondance entre modules du PGR et CTD telle que proposé dans le module V des GVP
«Risk Management Plan» CTD
Part I Active substance information Module 2.3 Quality overall
summary
Module 3 Quality
Module SI Epidemiology of the target population Module 2.5 Clinical overview
Module SII Non-clinical part of safety
specification
Module 2.4 Non-clinical overview
Module 2.6 Non-clinical written
and tabulated
summaries
Module 4 Non-clinical study
Reports
Module SIII Clinical trial exposure Module 2.7 Clinical summary -
briefly
Module 5 Clinical Study reports
Module SIV Populations not studied in clinical
trials
Module 2.5 Clinical overview
Module SV Post authorisation experience Module 2.5 Clinical overview -
briefly
Module SVII Identified and potential risks Module 2.5 Clinical overview
(including benefit
risk conclusion)
Module 2.7 Clinical summary
(SPC)
Module SVIII Summary of the safety concerns Module 2.5 Clinical overview
Module 2.7 Clinical summary
Part III Pharmacovigilance activities Module 2.5 Clinical overview
Module 2.7 Clinical summary
Part IV Plans for post authorisation efficacy
studies (including
presentation of efficacy data)
Module 2.5 Clinical overview
Module 2.7 Clinical summary
Part V Risk minimisation measures Module 2.5 Clinical overview
Module 2.7 Clinical summary
39
De plus, en tant que document autonome, un PGR a vocation à évoluer après la
délivrance de l’AMM. Son contenu ainsi que son organisation appellent d’ailleurs de
nombreux ajouts en raison de l’avancée de la connaissance des risques et l’évolution
de leur maîtrise. Par conséquent, pour une nouvelle substance active, le PGR
contient principalement des données issues du dossier CTD qui est la seule source
d’information mais il s’enrichira par la suite avec les données des études menées
post-autorisation ou de la littérature scientifique publiée ultérieurement. Le principe
de l’enrichissement du plan par la collecte de nouvelles données est présenté dans
le schéma du « Risk Minimisation Cycle » (figure 3) présent dans le module V des
GVP. Ainsi, la mise en œuvre du contenu du PGR va entrainer la collecte de
nouvelles données qui seront analysées et amèneront la réévaluation du rapport
bénéfices/risques. Cela entraine enfin l’évolution du contenu du PGR 18.
Figure 3 : « Risk Minimisation Cycle » tel que proposé dans le module V des GVP
40
2. Section 2. Application du PGR
2.2.2. Exécution du PGR en Europe Une fois que le PGR présenté dans le module 1.8.1 de la demande d’AMM a été
validé par l’autorité compétente – nationale ou européenne selon la procédure
utilisée - et que l’AMM est délivrée, le laboratoire doit commencer son exécution.
Le laboratoire est tenu par la directive 2004/27/CE de mettre en œuvre un système
de gestion des risques pour chaque médicament, de surveiller les résultats des
mesures de réduction des risques et de tenir à jour le système de gestion des
risques. Le laboratoire se charge donc de mener les études pharmaco-
épidémiologiques en parallèle de son activité de PV classique. Le protocole de ces
études doit être soumis au comité pour l’évaluation des risques en matière de
pharmacovigilance et à l’autorité compétente de l’Etat membre concerné –l’ANSM
pour la France-. Le résultat des études prévues est ensuite transmis au CRPV qui a
la charge du PGR. Au niveau européen, le résultat peut être transmis au comité pour
l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance. L’attribution des PGR aux
CRPV se fait sur le principe de l’appel d’offres. Le titulaire de l’AMM propose le PGR
et les CRPV intéressés par leur suivi se proposent. La mission du CRPV par rapport
au PGR est d’analyser les informations transmises. L’activité d’analyse des PGR fait
partie intégrante des missions des CRPV 13.
En France, l’analyse du CRPV est ensuite transmise à l’ANSM qui réévalue alors le
rapport bénéfices/risques. L’application de nouvelles mesures du plan de
minimisation des risques est décidée par l’ANSM qui les transmet au laboratoire. Le
laboratoire surveille ensuite l’application des mesures de minimisation des risques.
Au travers de la visite médicale, par exemple, il se chargera de rappeler aux
médecins une restriction de prescription dont l’application a été décidée par l’ANSM.
Les lettres d’information délivrées aux professionnels de santé sont validées par
l’ANSM. Quant au niveau européen, le comité pour l’évaluation des risques en
matière de pharmacovigilance (PRAC) reçoit le rapport final de l’étude, il peut
formuler des recommandations sur lesquelles les Etats membres s’appuieront pour
prendre une décision. L’avis du PRAC est rendue public sur le site de l’EMA 13.
41
2.2.3. L’insertion du PGR au sein des différents statuts de prescription, le cas de la France
Un PGR est désormais inclus systématiquement à toute nouvelle autorisation de
mise sur le marché. Mais le lot d’études et de mesures de minimisation des risques,
parfois contraignantes, du PGR s’ajoute aux particularités des différents statuts
particuliers de prescription dont le médicament peut faire l’objet en parallèle. La
conception du PGR doit, dès lors, prendre en compte l’environnement statutaire du
produit.
2.2.3. A- Les médicaments à prescription obligatoire (liste I et II)
Les médicaments à prescription obligatoire doivent faire l’objet d’une prescription
licite, adaptée au patient et réalisée par un professionnel de santé dûment habilité.
Cette prescription est contrôlée par un pharmacien qui procède ensuite à la
délivrance. Ces professionnels de santé sont autant d’interface entre le patient, le
médicament, le laboratoire et les autorités régulatrices. Dans ce cadre, les
professionnels de santé inclus dans le circuit du médicament sont des cibles
privilégiées du PGR, tout d’abord pour les programmes d’information. Ces
professionnels peuvent aussi être associés à des mesures visant à mieux contrôler
l’accès au médicament en addition de la prescription obligatoire. Enfin, ces
professionnels de santé sont régulièrement intégrés aux études observationnelles
d’utilisation28.
2.2.3. B- Les médicaments classés stupéfiants Un certain nombre de médicaments classés stupéfiants sont soumis à une
surveillance de pharmacovigilance supplémentaire compte tenu des risques de
pharmacodépendance et de mésusage. Un plan de gestion des risques peut y être
adjoint afin d’ajouter des mesures de minimisation des risques. Or chaque
médicament classé stupéfiant fait déjà l’objet de contraintes spécifiques de
prescription et de délivrance. La durée de prescription est limitée et les ordonnances
ne peuvent être renouvelées. Les prescriptions doivent d’ailleurs être rédigées à la
main, en toute lettre et sur une ordonnance sécurisée. A l’officine, un ordonnancier
spécifique doit être tenu et les médicaments tenus sous clef dans un coffre.
L’ensemble de ces règles ont été édictées afin de limiter les risques de toxicomanie
42
liés aux médicaments stupéfiants. Cependant ces règles contraignantes ne sont pas
suffisantes. De plus, ce sont des mesures générales et non spécifiques. Un PGR
peut se révéler être un ajout utile aux contraintes précitées car le plan s’intéresse
aux risques du médicament en question, il peut donc ajouter une spécificité qui
pourra augmenter l’efficacité des contraintes de prescription et de délivrance des
médicaments stupéfiants28.
2.2.3. C- Durée de prescription limitée/ Renouvellement limité
Les médicaments dont la durée de prescription et/ou le nombre de renouvellement
sont limités présentent généralement des risques de dépendance ou de mésusage.
Cette limitation de durée doit limiter l’émergence de ces risques. Ce type de
limitation peut désormais être intégrée dans un PGR et intégré dans un ensemble de
mesures et d’études permettant d’améliorer son efficacité.
2.2.3. D- Les médicaments à prescription restreinte Du fait de leurs caractéristiques, du profil de sécurité ou du risque de mésusage, la
prescription de certains médicaments est restreinte. La restriction de la prescription
est donc décidée pour des raisons de santé publique. D’après l’article R. 5121-77 du
CSP, il existe cinq catégories différentes de restriction. Un médicament peut faire
partie de plusieurs de ces catégories. Les catégories sont les suivantes :
2.2.3. D 1- Les médicaments de la réserve hospitalière
D’après l’article R5121-82 du CSP, cette catégorie regroupe des médicaments ayant
des contraintes techniques d’utilisation ou bien des raisons de sécurité d’utilisation
impliquant la nécessité que le traitement s’effectue au cours d’une hospitalisation.
Ces médicaments doivent être prescrits par des professionnels de santé exerçant
dans un hôpital puis être délivrés systématiquement au sein d’une pharmacie à
usage hospitalier. Le PGR d’un médicament de la réserve hospitalière sera adapté
au milieu hospitalier. Les mesures viseront précisément le personnel hospitalier
amené à manipuler le médicament et non les professionnels de santé du milieu
ambulatoire. L’accent pourra être mis sur la traçabilité et le maintien de l’assurance
qualité en milieu hospitalier.
43
2.2.3. D 2- Les médicaments à prescription hospitalière
D’après l’article R5121-54 du CSP, cette catégorie concerne des médicaments pour
lesquels il est nécessaire d’effectuer des diagnostics ou le suivi de la maladie dans
un établissement disposant de moyen adaptés, présentant des caractéristiques
pharmacologiques particulières, un certain degré d’innovation ou encore un autre
motif de santé publique. Les médicaments à prescription hospitalière doivent être
prescrits au sein d’un hôpital mais la délivrance peut être effectuée par une officine
de ville. Dans certains cas la première délivrance est effectuée à l’hôpital puis les
renouvellements éventuels sont délivrés par une officine. Les études et mesures du
PGR pourront s’intéresser aux systèmes hospitaliers et ambulatoires et à leurs
interactions.
2.2.3. D 2- Les médicaments à prescription initiale
hospitalière
D’après l’article R. 5121-87 du CSP, c’est la nécessité d’effectuer un diagnostic dans
un établissement disposant de moyens adaptés afin de procéder à la prescription du
médicament qui entraine son entrée dans cette catégorie. Ils peuvent être
renouvelés par des professionnels de santé autorisés en dehors de l’hôpital mais,
comme le nom de la catégorie l’indique, la première prescription doit être réalisée en
milieu hospitalier. Dans le cadre d’un PGR, des études d’utilisation pourront être
menées auprès des officines afin de s’assurer que la prescription initiale est
respectée.
2.2.3 D 3- Les médicaments à prescription réservée à des
spécialistes
L’article R. 5121-90 du CSP prévoit cette catégorie lorsqu’il existe un contrainte de
mise en œuvre du traitement lié à la spécificité de la pathologie, aux caractéristiques
pharmacologiques du médicament, à son degré d’innovation ou a un autre motif de
santé publique. Les médicaments à prescription réservée à des spécialistes ne
peuvent être prescrits que par des praticiens bénéficiant d’une grande expérience
dans les pathologies indiquées. Les mesures d’un PGR pourront viser
particulièrement ces spécialistes, notamment au sein des programmes d’information.
44
2.2.3. D 4- Les médicaments nécessitant un suivi
particulier
Enfin, la catégorie des médicaments nécessitant un suivi particulier regroupe les
médicaments dont l’emploi, en raison de la gravité des effets indésirables potentiels
est conditionné à un suivi particulier afin d’assurer sa sécurité d’emploi, son efficacité
et son utilité. C’est l’article R5121-93 du CSP qui codifie cette catégorie. Lorsqu’un
suivi particulier est nécessaire, c’est que le médicament présente un risque non
négligeable. Le PGR pourra être centrée, dans ses études et ses mesures, sur
l’évaluation et l’amélioration de ce suivi. Cette catégorie regroupe des médicaments
pour lesquels un fort risque a été identifié, il y a donc tout lieu d’établir des PGR afin
d’entretenir une dynamique pro-active de gestion des risques autour de ces
médicaments. Les études du PGR pourront s’intéresser à l’efficacité du classement
dans cette catégorie sur la prévention des risques identifiés. Notons que cette
catégorie répond à des risques connus, identifiés et grave. Le PGR peut donc
compléter cette mesure en étendant la surveillance aux risques potentiels et aux
données manquantes. Néanmoins, il est important que le PGR ne se pose pas en
doublon du suivi particulier.
2.2.3. E- Les médicaments d’exception Cette catégorie de médicaments répond à une logique économique. Ces
médicaments sont onéreux et répondent à des indications très précises qui figurent
sur la fiche d’information thérapeutique annexée à l’autorisation de mise sur le
marché. Cette fiche d’information thérapeutique est établie par la commission de
transparence et ses indications thérapeutiques, qui peuvent être plus réduites que
celles de l’AMM sont les seules remboursables. Pour être remboursable, la
prescription de ces médicaments doit aussi être réalisée sur une ordonnance
spécifique intitulée « ordonnance pour médicaments et produits d’exception ». A la
dispensation, le pharmacien doit s’assurer du respect du formulaire, de l’agrément du
médecin, de l’utilité de la prescription et que les indications sont bien respectée.
Intégrer ce statut à un PGR pourrait éventuellement permettre de mettre en place, de
manière systématique, des études d’utilisation. Des mesures d’information à
destination des professionnels de santé pourraient éventuellement permettre
d’améliorer la prescription et la délivrance en rappelant les spécificités du
médicament en question. Cependant, cela pourrait aussi faire doublon avec la fiche
45
d’information thérapeutique du médicament d’exception qui est publiée au journal
officiel.
2.2.3. E- La prescription médicale facultative Les médicaments non soumis à prescription sont plus facilement accessibles au
patient que les médicaments à prescription. Bien que normalement d’une sécurité
d’emploi supérieure nécessaire pour être vendu sans ordonnance, ils entrent dans
un cadre d’automédication. Les risques et surtout les moyens d’action diffèrent donc
des médicaments à prescription obligatoire. Le pharmacien d’officine constitue
l’interface privilégiée entre le patient1 et son traitement, c’est donc au niveau du
conseil et de la délivrance du médicament que devrait se concentrer les actions du
PGR.
2.2.3. F- Conclusion sur les PGR et les différents statuts de prescription
Les PGR doivent s’intégrer dans l’ensemble des statuts spécifiques aux
médicaments. Ainsi les mesures prises dans le cadre d’un PGR ne sont pas
seulement adaptées aux risques du médicament, mais aussi au statut particulier dont
celui-ci pourrait faire l’objet. Bien conçu, un PGR peut être un complément
intéressant aux statuts particuliers. Cependant il peut aussi finir par faire doublon
avec les mesures déjà en place, surtout lorsque les statuts particuliers
s’additionnent. Prenons le cas d’un médicament sur liste I, soumis à prescription
hospitalière et ayant le statut d’exception. Sa situation statutaire riche fait de lui un
médicament au circuit particulièrement complexe. Or quand un certain de niveau de
complexité est atteint, il est important de veiller à ce que le PGR qui se surajoute
prenne en compte les risques spécifiques du médicament liés à son circuit tout en
évitant de surcharger les différents acteurs du circuit dont la vigilance est déjà très
sollicitée. De plus, l’augmentation des contraintes de prescription et de délivrance
peut entrainer une véritable lourdeur administrative néfaste pour la prise en charge
du patient. Un autre risque lié à la multiplication des statuts particuliers est la
confusion tant chez les professionnels de santé que chez les patients. Alors que le
PGR a pour objectif de rendre le médicament plus sûr et qu’il peut être envisagé
comme un outil de communication par les laboratoires, la confusion générée pourrait,
au contraire, entrainer une perte de confiance du public. Le PGR devrait devenir
46
majoritaire à long terme, ainsi il ne devrait plus être une source de confusion
supplémentaire. Pour conclure, il existe de nombreuses méthodes de contrôle du
cycle de vie du médicament et le PGR d’un médicament doit être conçu de manière
à agir en synergie avec les autres mesures qui lui sont adjointes.
Le contenu d’un PGR ainsi que les principes de se mise en œuvre ayant été
abordés, il est temps de s’intéresser à des exemples concrets de PGR puis de
discuter le potentiel que révèle leur mise en œuvre.
2. Section 3. Résultats et potentiel des PGR
2.3. Chapitre 1. Résultats des PGR en France
2.3.1. A- Analyse des PGR approuvés en France
3.1.1. A 1- Matériel et méthodes
Afin de procéder à l’analyse des PGR actuellement approuvés en France, un tableau
a été conçu. Les données de ce tableau se basent sur la liste des « Médicaments
faisant l’objet d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) » disponible sur le site
internet de l’ANSM et mise à jour le 25 novembre 2014. Cette liste est présentée
sous forme de tableau à quatre entrées : Médicaments, Substance active, Classe de
médicaments, Motif de surveillance. Chaque ligne renvoie vers une fiche sur le ou
les médicaments et le PGR associé.
A cette liste s’ajoutent les produits de la liste des «Médicaments à risque d’usage
détourné ou de dépendance» faisant l’objet d’un PGR. Cette liste a été mise à jour le
29 janvier 2014 pour la dernière fois.
Des informations complémentaires ont été récupérées à partir de la base de
données publique des médicaments29 30.
Notons qu’il n’existe à ce jour pas de liste publique exhaustive des PGR, que ce soit
en France ou au sein de l’Union européenne. Cela constitue un facteur limitant et un
biais à cette analyse. La publication des PGR en France et en Europe sera abordée
dans le « 2.3.2. B- Le PGR comme un outil de communication ».
47
Les études et les actions regroupées dans le tableau suivant portent la mention
« (UE) » quand elles entrent dans le cadre du PGR européen, la mention « (N) »
quand elles entrent dans le cadre du PGR national. Les mentions telles que «
(USA) » ou « (Canada) » indiquent que les études sont menées dans le pays
mentionné extérieur à l’Union Européenne.
Figure 4 : Tableau des PGR actuellement approuvés en France et rendus publics
Médicaments
(noms
commercial)
Substance active Domaine ou classe de
médicaments
Motif de surveillance Type d’AMM Liste Nature du
PGR
Etudes mises en
place
Mesures mises en
place
ABSTRAL,
EFFENTORA,
INSTANYL,
PECFENT
Fentanyl Douleurs cancéreuses
(accès paroxystique)
- Abus et dépendance
- Surdosage
- Utilisation hors-AMM
- Intoxication
accidentelle, en
particulier chez l’enfant
- Usage détournée
Européenne
centralisée
ABSTRAL,
EFFENTORA,
INSTANYL,
PECFENT :
Délivrance
fractionnée de 7
jours
Prescription
limitée à 4
semaines
Stupéfiants
Européen et
national
- Etudes de
surveillance post-
AMM (UE)
- Etudes
d’utilisation (UE)
- Guide destiné aux
professionnels de
santé (UE)
- Guide destiné aux
patients, incitation à
ramener les
produits à la
pharmacie, mise en
garde sur les
enfants (UE)
- Emballage
sécurisé (UE)
- Prescription sur
ordonnance
sécurisée (N)
- Prescription
limitée à 4
semaines (N)
- Délivrance
fractionnées à 7
jours (N)
Aclasta Acide zolédronique Biphosphonates
- Altération de la
fonction rénale
- Hypocalcémie
- Ostéonécrose de la
mâchoire
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Européen - Extensions
d’étude (UE)
- Etudes sur
population
spécifiques (UE)
- Etude
- Guide
d’information
(prescripteurs)
- Livret
d’information
(patient)
49
Potentiel :
- Ostéonécrose d’autre
localisation
- Cérébro-vasculaire
- Troubles du rythme
(fibrillation auriculaire)
- Fractures fémorales
atypiques
d’utilisation
(UE)
- Bloc de
correspondance
(UE)
ALLI 60 mg,
gélule ALLI 27
mg, comprimé à
croquer
Orlistat Aide à la perte de
poids
- Hépatique
- Mésusage
(IMC<28kg/m², < 18
ans…)
Européenne
centralisée
Non soumis à
prescription
Européen et
national
- Etudes
d’utilisation (UE &
N)
- Modification de
l’information produit
(UE)
- Carte d’aide à la
délivrance (UE)
-Programme
d’information aux
pharmacies (N)
ARAVA 10 mg,
comprimés
pelliculés - Arava
20 mg,
comprimés
pelliculés - Arava
100 mg,
comprimés
pelliculés
Léflunomide Rhumatologie - Réactions hépatiques
- Cytopénies
- Réactions cutanées
graves
- Infections
- Atteintes pulmonaires
interstitielles
- Tératogénicité
- Hypertension
artérielle
- Association avec un
autre traitement de
fond hépatotoxique ou
hématotoxique
- Toxicité fœtale via le
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
pendant le
traitement
Prescription
réservée :
médecine interne
et rhumatologie
Européen - Etudes
d’utilisation (UE)
- Restriction de la
prescription
- Programme
d’information
médecin et patients
- Service
d’information sur
certains risques
(UE)
50
père (potentiel)
- Syndromes
lymphoprolifératifs
(potentiel)
-
Leucoencéphalopathie
multifocale progressive
(potentiel)
- Insuffisance rénale
(potentiel)
- Neuropathie
périphérique (potentiel)
ARCOXIA 30 mg,
comprimé
pelliculé -
ARCOXIA 60mg,
comprimé
pelliculé
Etoricoxib Anti-inflammatoires et
antirhumatismaux
- Complications
cardiovasculaires
thrombotiques
- Complications
digestives
- Cardio-rénal
- réactions cutanées
graves et
d'hypersensibilité
Nationale
Reconnaissance
mutuelle
Décentralisée
Liste I Européen et
national
- Etudes
épidémiologiques
sur bases de
données (UE)
- Etude
épidémiologique
de sécurité
d’emploi (UE)
- Etude
d’utilisation (N)
Programme
d’information à
destination des
patients (N)
AZZALURE 10
unités
Speywood/0,05
ml poudre pour
solution
injectable -
BOCOUTURE 4
unités/0,1 ml
poudre pour
Toxine botulinique de
type A ou B (Neurobloc)
Toxine botulinique - Faiblesse musculaire
excessive
- Dysphagie
- Pneumopathie
d’inhalation
Nationale
Reconnaissance
mutuelle
Décentralisée
Liste I
Azzalure-
Bocoutoure :
Prescription
réservée :
chirurgie de la
face et du cou ;
chirurgie maxillo-
Européen et
national
- Etudes
d’utilisation chez
les patients et
prescripteurs (UE)
- Programme
d’information des
professionnels et
des patients (UE)
- Brochure patient
(N)
- Guide
d’information du
médecin (N)
51
solution
injectable -
BOTOX 50, 100,
200 unités
Allergan, poudre
pour solution
injectable -
DYSPORT 300,
500 unités
Speywood,
poudre pour
solution
injectable -
NEUROBLOC
5000 U/ml,
solution
injectable
Vistabel 4 unités
Allergan/0,1 ml,
poudre pour
solution
injectable -
XEOMIN 50, 100
unités, poudre
pour solution
injectable
faciale ; chirurgie
plastique,
reconstructrice et
esthétique ;
dermatologie ;
Ophtalmologie
Usage
professionnel
Botox- Dysport-
Neurobloc-
Xeomin: réservé
usage hospitalier
- Programme de
formation des
médecins pour
l’administration (N)
BYETTA 5
microgrammes,
solution
injectable, stylo
pré rempli -
BYETTA 10
Exénatide Antidiabétiques - Pancréatite
- Insuffisance rénale
aiguë
- Perte de poids rapide
- Réaction
anaphylactique
Européenne
centralisée
Liste I Européen - Etudes sur le
risque de
pancréatite
- Etudes sur le
risque de réaction
anaphylactique
- Programme
d’éducation à
destination des
patients : carnet de
suivi (UE°
52
microgrammes,
solution
injectable, stylo
pré rempli
(potentiel)
- Evénements
cardiaques (potentiel)
- Néoplasies
pancréatique et
thyroïdienne (potentiel)
- Néoplasies suite à
l’association à de
l’insuline (potentiel)
- Etude pharmaco-
épidémiologique
sur une base de
remboursement
américaine
- Etude
d’utilisation
(UE)
CERVARIX Vaccin papillomavirus Vaccin viral - Maladies auto-
immunes (potentiel)
- Femme enceinte
(données manquantes)
- Femme VIH positive
(données manquantes)
Européennes
centralisée
Liste I Européen et
national
-Etudes
observationnelles
de cohortes (UE)
- Registre des
grossesses (USA
& UE)
- Etudes phase III
& IV (UE)
- Etude pharmaco-
épidémiologique
(N)
- Groupe national
référent ‘Vaccins
HPV ‘ (N)
CIMZIA 200 mg
solution
injectable
Certolizumab pegol (CZP) Rhumatologie - Infections graves
(tuberculoses) et
infections
opportunistes
invasives.
- Pathologies malignes
dont lymphomes
(potentiel)
- Anémie aplasique,
neutropénie,
thrombocytopénie,
pancytopénie et
Européenne
centralisée
Liste I
Prescription
initiale
hospitalière
annuelle
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
médecine interne
Européen - Extension
d’études de phase
III (UE)
- 2 études post-
AMM (phase I et
phase IV) (UE)
-Participation à 5
registres de
patients atteints
de maladies
rhumatismales
(UE)
- Documents
d’informations mis
à disposition des
professionnels de
santé (UE)
- Carte à
destination des
patients initiant leur
traitement et guide
sur la technique
d’auto-injection
(UE)
53
leucopénie (potentiel)
- Insuffisance
cardiaque congestive
et évènements
cardiaques
ischémiques (potentiel)
- Affections
démyélinisantes
(potentiel)
- Affections auto-
immunes incluant
lupus et syndrome
lupique (potentiel)
- Immunogénicité,
incluant sarcoïdose et
réactions
d’hypersensibilité
graves (potentiel)
- Réactivation du virus
de l’hépatite B
(potentiel)
- Evénements
hémorragiques graves
(potentiel)
et rhumatologie
COLOKIT Phosphate monosodique
monohydraté - Phosphate
disodique anhydre
Gastro-entérologie - Troubles hydro-
électrolytiques.
- Atteintes rénales
(insuffisance rénale
aiguë et
néphrocalcinose).
- Lésions superficielles
de la muqueuse
Nationale Liste I National - Etude
d’utilisation (N)
- Lettre
d’information à
l’intention des
gastro-
entérologues (N)
- fiche de suivi
remise au patient
par le gastro-
54
gastrique.
- Réactions
d’hypersensibilité.
- Troubles cardiaques
- Utilisation hors-AMM
(potentiel)
entérologue (N)
CONCERTA,
QUASYM,
RITALINE
Méthylphénidate Psychoanaleptiques - Abus et d’usage
détourné
- Risques
neuropsychiatriques,
cérébro et
cardiovasculaires et
effet possible sur la
croissance et la
maturation sexuelle
- Usage hors AMM
Nationale,
Reconnaissance
mutuelle
Stupéfiants
Prescription
initiale
hospitalière
annuelle
Prescription
limitée à 4
semaines
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
neurologie, de
pédiatrie et de
psychiatrie
Prescription
réservée aux
médecins
exerçant dans les
centres du
sommeil
(RITALINE 10
Européen - Etude
d’utilisation (UE)
- Etude de
pharmaco-
épidémiologie sur
les risques cardio-
vasculaires (USA)
- Suivi à long
terme des retards
de croissance et
de la maturation
sexuelle (UE)
- Meta-analyse
sur le
comportement
suicidaire (UE)
- Modification du
RCP (UE)
- Site internet dédié
aux professionnels
de santé (UE)
55
mg, comprimés
sécables
seulement)
CYMBALTA Duloxétine Antidépresseurs - Hépatique
- Comportement/idées
suicidaire(s) (effet de
classe)
- Evénements
cardiovasculaires
(potentiel)
- Saignements gastro-
intestinaux lors de
l’administration
concomitante avec les
AINS (potentiel)
- Insuffisance rénale
(potentiel)
- Chez la femme
enceinte (données
insuffisantes)
- Chez le sujet âgé
(données insuffisantes)
- Chez le patient
souffrant de douleur
chronique (données à
long terme
insuffisantes)
- Utilisation hors-AMM
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I Européen et
national
- 3 études de
cohortes sur
différents risques
(hépatiques,
cardiovasculaires,
suicidaires) (UE)
- Analyses
semestrielles de
bases de données
de
remboursement
de soins
américaines (UE)
- Etude de
prescription
‘prescription event
monitoring’ (UE)
- Etude
d’utilisation (UE)
- Etude
observationnelle
(synergie avec
AINS) (UE)
- Registre de suivi
de grossesses
(USA)
-Etude d’utilisation
(N)
56
EFIENT 10mg,
comprimés
Prasugrel (Hydrochloride) Antithrombotique - Hémorragie
- Réaction
d’hypersensibilité
(angioedème)
- Mésusage (potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I Européen - 2 études de
sécurité d’emploi
(UE)
- 5 études
observationnelles
(UE)
- documents
d’information à
l’intention des
prescripteurs (UE)
FIRMAGON 120
mg, poudre et
solvant pour
solution
injectable -
FIRMAGON 80
mg, poudre et
solvant pour
solution
injectable
Dégarélix Cancérologie - Réactions au point
d’injection
- Allongement de
l’intervalle QT
- Formation d’anticorps
anti-dégarélix
- Diminution de la
densité minérale
osseuse et pathologies
cardio-vasculaires
(potentiel)
- Augmentation des
enzymes hépatiques
(ALAT/ASAT)
(potentiel)
- Hypersensibilité
(potentiel)
- Evénements
cardiovasculaires
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I Européen - Etudes de suivi
par prolongement
d’études
d’enregistrement(
UE)
- Etudes phase 3b
(UE)
- Etude
observationnelle
(UE)
- Essai de phase I
(UE)
- Guide destiné aux
professionnels de
santé (UE)
- Fiche de suivi des
injections remplie
par l’administrant et
conservé par le
patient (UE)
GARDASIL Vaccin Papillomavirus
Humain [Types 6, 11, 16,
18] (Recombinant,
adsorbé)
Vaccin - Survenue de
maladies auto-
immunes (données à
consolider)
- Sécurité d’emploi à
long-terme (données à
Européenne
centralisée
Liste I Européen et
national
- Programme de
suivi de la
patientes sur base
de données (USA)
- Etude de cas
témoins (UE)
57
consolider) - Registre de suivi
des grossesses
(USA, Canada,
UE)
- Etudes
d’extension
d’essais cliniques
(UE)
- Etudes de
sécurité (UE)
- Etude d’efficacité
(UE)
- Etude de
surveillance
d’incidence de
maladies auto-
immunes avec la
CNAMT (N)
INCRELEX 10
mg/ml, solution
injectable
Mécasermine Somatropine et
agonistes
- Hypoglycémie
- Lipohypertrophie au
site d’injection
- Hypertrophie des
tissus lymphoïdes
- Hypertension
intracrânienne
- Allergie
- Pathologies malignes
(potentiel)
- Réactions
d’immunogénicité
(potentiel)
- Anomalies
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
hospitalière
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services
d’endocrinologie,
de maladies
Européen - Etude de cohorte
observationnelle
sur la population
réelle de patient
(UE)
- Etude de
sécurité d’emploi
sur des patients
issu de l’étude de
cohorte (UE)
- Documents à
l’intention du
patient et de
l’entourage sur le
risque
d’hypoglycémie
(UE)
- Brochure
d’information et
calculateur de dose
pour prescripteur
(UE)
- Fiche
d’information sur le
58
échocardiographiques
dont cardiomégalie
(potentiel)
- Scoliose (potentiel)
- Epiphysiolyse
fémorale supérieure
(potentiel)
métaboliques, de
pédiatrie.
calcul des doses
pour pharmacien
(UE)
MEOPA :
ANTASOL,
ENTONOX,
KALINOX,
OXYNOX
Mélange équimolaire
d’oxygène e de protoxyde
d’azote
Douleur (sédation
consciente)
- Surdosage
- Abus et dépendance
- Usage détourné
Nationales
Reconnaissance
mutuelle
Liste I
Réservé à l’usage
professionnel
Européen et
national
- Surveillance de
pharmacovigilance
et de
pharmacodépenda
nce renforcée (N)
- Sécurisation et
traçabilité de la
distribution et de la
récupération (N)
- Sécurisation des
bouteilles et
limitation du volume
à 5L (N)
- Plan de formation
des médecins,
pharmaciens et
infirmiers (N)
- Document
d’information à
destination des
patients (N)
METHADONE
AP-HP, sirop et
gélules
Chlorhydrate de
méthadone
Traitement de
substitution de la
dépendance aux
opiacés
- Abus
- Mésusage
- Surdosage accidentel
notamment chez
l'enfant
Nationale Stupéfiants
Délivrance
fractionnée de 7
jours
Surveillance
particulière
National - Suivi de
toxicovigilance (N)
- Etude de cohorte
observationnelle
sur le passage à
la gélule (N)
- Sécurisation
« child-proof » du
blister (N)
- Modification de la
formulation : ajout
d’un agent gélifiant
dans la forme
gélule (N)
- Limitation du
59
Prescription
initiale
hospitalière
(gélules)
Prescription
initiale réservée à
certains
spécialistes
(sirop)
Prescription
limitée à 4
semaines
(gélules)/ 2
semaines (sirop)
Prescription
réservée aux
médecins
exerçant dans les
Centres de Soins
d'Accompagneme
nt et de
Prévention en
Addictologie, et
(gélule
uniquement) dans
les services
hospitaliers
spécialisés dans
les soins aux
dosage maximum
(N)
- Ordonnances
sécurisées (N)
- Règles de
prescription initiale
et de délivrance
fractionnée (N)
- Protocole de soin
entre médecin
traitant, médecin
conseil de la caisse
primaire
d’assurance
maladie et le
patient (N)
- Documents
d’information à
destination du
patient (N)
60
toxicomanes
NPLATE Romiplostim Antihémorragiques - Thrombocytose
- réapparition de la
thrombopénie à l’arrêt
du traitement
- Augmentation de la
réticuline dans la
moelle osseuse
- Progression d’une
hémopathie maligne
sous-jacente ou d’un
syndrome
myélodysplasique
- Complications
thrombotiques,
thromboemboliques
- Erreur
médicamenteuse
- Immunogénicité
(potentiel)
- Fibrose de la moelle
osseuse (potentiel)
- Hyperleucocytose et
d’anémie (potentiel)
- Insuffisance rénale
(potentiel)
- Chez la femme
enceinte et allaitante
(données insuffisantes)
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
hospitalière
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
médecine interne
et d’hématologie
Européen et
national
- Etude de suivi de
la sécurité
d’emploi (UE)
- Etude sur les
modifications de la
moelle osseuse
(USA)
- Registre sur
l’immunogénicité
(UE)
- Registre des
grossesses (UE)
- Etude
observationnelle
rétrospective sur
les conditions de
prescription (N)
- Guide
d’information à
l’intention des
prescripteurs et des
pharmaciens
hospitaliers (UE)
- Outil d’aide au
calcul de la
posologie, à la
reconstitution et à
l’administration
(UE)
ORENCIA 250
mg, poudre pour
solution à diluer
Abatacept Rhumatologie - Réactions
d'hypersensibilité
- Infections (dont
Européenne
centralisée
Liste I
Prescription
Européen - Extension en
ouvert de 6 essais
cliniques (UE)
Carte d’information
à destination des
patients (UE)
61
pour perfusion
(forme 125 mg,
solution en
seringue pré
remplie
approuvée en
2012 non
mentionnée dans
la fiche de
l’ANSM –dosage
à 250 mg
approuvé en
2007)
tuberculose), en
particulier chez les
patients présentant
une pneumopathie
chronique obstructive
- Pathologies malignes
(potentiel)
- Troubles et maladie
auto-immune
(potentiel)
- Immunogénicité
(potentiel)
-
Leucoencéphalopathie
multifocale progressive
(potentiel)
- Affections du système
immunitaire du fœtus
en cas de traitement
en cours de grossesse
(potentiel)
réservée aux
spécialistes et
services de
médecine interne,
de pédiatrie et de
rhumatologie
réservé à l'usage
hospitalier
- 7 études
épidémiologiques
non
interventionnelles
sur les effets à
long terme (UE)
- registre des
grossesses (UE &
USA)
- registre
international sur
l’arthrite juvénile
idiopathique
polyarthiculaire
(UE)
OZURDEX 700
microgrammes,
implant
intravitréen avec
applicateur
Dexaméthasone Ophtalmologie - Augmentation de la
pression intraoculaire,
glaucome, hypertonie
intraoculaire
- Cataractes
- Décollement du vitré
ou hémorragie
vitréenne
- Endophtalmie
(infectieuse ou non
infectieuse)
Européenne
centralisée
Liste I
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services
d’ophtalmologie
Européen - Etude
observationnelle
(UE)
- 2 études de
phase III post-
AMM sur une une
des deux
indications (UE)
- Brochure
d’information à
destination des
ophtalmologistes
(UE)
- Poster et vidéos à
destination des
ophtalmologistes
(UE)
- Guide
62
- Décollement ou
déchirure de la rétine
- Issue de vitré ou
hypotonie oculaire
- Migration de l’implant
- Mauvais
positionnement de
l’implant
- Rétinite secondaire à
une réactivation virale
latente ou autre
infection ophtalmique
(potentiel)
- Effets indésirables
systémiques (potentiel)
- Défaillance
mécanique du
dispositif (potentiel)
- Effets long terme et
en cas d’administration
répétée (données de
sécurité manquantes)
d’information à
destination des
patients (UE)
- CD Audio à
destination des
patients (UE)
- « Notice » à
l’attention des
patients (UE)
PERFALGAN 10
mg/mL, solution
pour perfusion
PARACETAMOL
B. BRAUN 10
mg/mL, solution
pour perfusion
PARACETAMOL
HOSPIRA
10mg/mL,
Paracétamol Antalgiques,
antipyrétiques
- Erreurs
médicamenteuses
(surdosage non
intentionnel lié à une
confusion entre ml et
mg chez le nouveau-né
et l’adulte de faible
poids)
Européenne
centralisée
Reconnaissance
mutuelle
Nationale
Disponible sans
ordonnance
Européen et
national
-Revue mensuelle
des cas de
surdosage dus à
une erreur
médicamenteuse
chez l’enfant (< 10
kg) et l’adulte (<
50 kg) (UE)
- Mise à jour du
RCP et de la notice
(UE)
- Modification de
l’étiquetage
(lisibilité) (N)
- Poster éducatif
pour les
professionnels de
santé (UE)
63
solution pour
perfusion
PARACETAMOL
KABI 10 mg/mL,
solution pour
perfusion
PARACETAMOL
MACOPHARMA
10 mg/mL,
solution pour
perfusion
PARACETAMOL
PANPHARMA 10
mg/mL, solution
pour perfusion
PARACETAMOL
RENAUDIN 10
mg/mL, solution
pour perfusion
- Réglette de
correspondance
entre poids, dose et
volume
d’administration
(UE)
- Présentation
pédiatrique pour
l’enfant de moins
de 10 kg (UE)
PRADAXA 75mg,
gélule -
PRADAXA
110mg, gélule -
PRADAXA
150mg, gélule
Dabigatran Antithrombotiques Hémorragique Européenne
centralisée
Liste I Européen - Recueil des cas
de saignement et
d’hepatotoxicité
(UE)
- Etudes
observationnelles
d’efficacité et de
sécurité chez
différents types de
patients (UE)
- Etude
d’utilisation (UE)
- Enquêtes
- Guides de
prescription (UE)
- Carte de
surveillance à
remettre aux
patients (UE)
64
d’évaluations
d’efficacité des
mesures de
minimisation des
risques (UE)
PYLERA Sous-citrate de bismuth
potassique,
métronidazole,
chlorhydrate de
tétracycline
Associations pour
l'éradication de
Helicobacter pylori
- Encéphalopathie
(potentiel)
- Utilisation dans des
populations à risque de
développer des
neuropathies
périphériques et
encéphalopathies
(potentiel)
- Manque d'efficacité
(UE)
- Insuffisance de
données sur la
pharmacocinétique du
bismuth contenu dans
Pylera® en vie réelle
Européenne
décentralisée
Liste I Européen - Programme de
surveillance
renforcée
(formulaire de
déclaration
spécifique et
dosage quand
suspicion
d’encéphalopathie
) (UE)
- Etude
d’utilisation (UE)
- Etude
pharmacocinétiqu
e (UE)
- Etude de
surveillance (UE)
- Lettre
d’information aux
généralistes et
gastroentérologues
(UE)
REVLIMID 5 mg,
gélule -
REVLIMID 10
mg, gélule -
REVLIMID 15
mg, gélule -
REVLIMID 25
mg, gélule
Lénalidomide Cancérologie Risque tératogène
Thrombopénie et
saignement
Neutropénie et risque
infectieux
Evénements
thromboemboliques
Réactions cutanées
Réactions allergiques
Syndrome de lyse
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
pendant le
traitement
Prescription
hospitalière
Européen et
national
- Etudes à post-
AMM
observationnelle
(UE)
- Suivi à long
terme des patients
des essais
cliniques (UE)
- Etude
pharmacocinétiqu
- Système de
livraison contrôlé
(UE)
- Programme de
prévention des
grossesses (UE)
- Guide
d’information des
prescripteurs et
pharmaciens (UE)
65
tumorale
Risque de leucémie
aiguë myéloïde (LAM)
et de tumeurs à
cellules B
Risque de cancers
cutanés non mélanome
Risque potentiel de
neuropathies
périphériques
Risque potentiel de
cancers secondaires
hors LAM, tumeurs à
cellules B et cancers
cutanés non mélanome
Prescription
réservée aux
médecins
compétents en
maladie du sang
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
cancérologie,
d’hématologie,
d’oncologie
médicale
e (UE) ->
modification de
l’information
produit (utilisation
de préservatif par
le patient masculin
pendant la durée
du traitement)
- Enquête de
prescription en
condition réelle
(N)
- Accord de soin à
signer avant le
patient (UE)
- Carnet patient
(UE)
REVOLADE Eltrombopag Antihémorragiques - Hépatotoxicité
- Complications
thromboemboliques
- Réapparition de la
thrombopénie à l’arrêt
du traitement
- Myélofibrose
(potentiel)
- Modifications
hématologiques
(potentiel)
- Hémopathies
malignes (potentiel)
- Cataractes (potentiel)
- Interactions
alimentaires avec les
aliments et boissons
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
pendant le
traitement
Prescription
hospitalière
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services
d’hématologie,
d’hépato/gastro-
entérologie,
Européen - Etude clinique
prospective
longitudinale sur
les effets sur la
moelle osseuse
(UE)
- Etude de
sécurité d’emploi
oculaire (UE)
- Etude
pharmacogénétiqu
e (UE)
- Etudes ex vivo et
in vivo (UE)
- Registre de suivi
des grossesses
(UE)
- Guide à
destination des
prescripteurs (UE)
66
riches en calcium
- Interactions
médicamenteuse avec
les « antiacides », les
produits contenant des
minéraux et certaines
statines
- Chez la femme
enceinte ou allaitante
(insuffisance de
données)
d’infectiologie et
de médecine
interne
RIVOTRIL
(comprimés
quadrisécables et
solution buvable
– forme
injectable non
concernée)
Clonazépam Benzodiazépines - Abus, dépendance et
usage détourné
- Usage hors-AMM
- Soumission chimique
Nationale Liste I
Prescription sur
ordonnance
sécurisée
Prescription
initiale annuelle
réservée à
certains
spécialistes
Prescription
limitée à 12
semaines
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
neurologie et de
National
(mis en
place en
2008 à la
demande de
l’agence)
- Etude d’impact
de la lettre à
l’intention des
prescripteurs (N)
- Réduction de la
taille du
conditionnement
des comprimés (N)
- Modèle unitaire
hospitalier (N)
- Lettre à l’intention
des prescripteurs
(N)
- Modification
galéniques de la
forme solution
buvables contre les
risques de
soumission
chimique (N)
- Renforcement des
conditions de
prescription et de
délivrance (N)
67
pédiatrie
RoActemra 20
mg/ml solution à
diluer pour
perfusion
approuvé en
16/01/2009
(ROACTEMRA
162 mg, solution
injectable en
seringue
préremplie
approuvé le
23/04/2014 non
mentionné sur la
fiche de l’ANSM)
Tocilizumab Rhumatologie - Infections graves
- Réactions
d’hypersensibilité
sévères
- Complications de
diverticulites
- Augmentation des
transaminases
hépatiques et
hépatoxicité (potentiel)
- Augmentation des
paramètres lipidiques
(potentiel)
- Anomalies
hématologiques
(potentiel)
- Affections
démyélinisantes aiguës
centrales (potentiel)
- Pathologies malignes
(potentiel)
- Restauration de
l’activité du CYP 450
(potentiel)
- Imunogénicité
(potentiel)
- Développement
squelettique chez
l’enfant (potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
initiale
hospitalière
annuelle
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
médecine interne
et rhumatologie
Européen - Questionnaires
spécifiques pour
les effets
indésirables
d’intérêt (UE)
- Etude
mécanistique (UE)
- Etudes
pédiatriques (UE)
- Etudes
d’efficacité et de
tolérance en cas
de vaccination
concomitante (UE)
- Registres de
suivi à long terme
et. /ou de grosses
(UE & USA)
- Documents
d’information à
disposition des
prescripteurs,
pharmaciens et
infirmières (UE)
- Carte de
surveillance à
destination des
patients (UE)
- Notices
d’information
spécifiques à
chaque indication à
l’intention des
patients (UE)
SIKLOS 1000
mg, comprimé
Hydroxycarbamide « L01XX05 » ( ?) - Altération de la
fertilité chez l'homme
Européenne
centralisée
Liste I
Européen - Etude sur la
fertilité masculine
- Guide du
traitement et RCP à
68
pelliculé sécable
- SIKLOS 100
mg, comprimé
pelliculé
- Myélosuppression
- Ulcérations cutanées
et de vascularites
(potentiel)
- Tératogénicité
(potentiel)
- Embryogénèse,
allaitement et
croissance de l'enfant
(potentiel)
- Cancers secondaires
(potentiel)
- Aménorrhée
(potentiel)
- Erreurs
médicamenteuses
(potentiel)
- Mauvaise
manipulation des
comprimés (potentiel)
- Chez les patients
avec une altération de
la fonction rénale ou
hépatique liée à la
drépanocytose
(potentiel)
- Utilisation
concomitante
d’inhibiteurs
nucléosidiques de la
transcriptase inverse,
d'autres médicaments
Surveillance
particulière
Prescription
initiale
hospitalière
annuelle
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services
d’hématologie, de
médecine interne
et de pédiatrie
(UE)
- Etude de cohorte
sur la sécurité en
pratique médicale
courante (UE)
destination des
professionnels de
santé (UE)
- Pack d’information
des patients (UE)
69
myélosuppresseurs,
des vaccins vivants ou
d’une radiothérapie
(informations
manquantes)
STELARA 45 mg
et 90 mg,
solution
injectable en
seringue pré
remplie
Ustekinumab Dermatologie - Réactions
d’hypersensibilité
systémique graves
- Paralysie faciale
- Psoriasis pustuleux
-Infections graves
(potentiel)
- Tumeurs malignes
(potentiel)
- Evénements
cardiovasculaires
(potentiel)
- Dépression grave
(potentiel)
- Leuco-
encéphalopathie
postérieure réversible
(potentiel)
- Exposition intra-
utérine (potentiel)
- Psoriasis
érythrodermique
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I
Prescription
initiale
hospitalière
annuelle
Prescription
initiale réservée à
certains
spécialistes
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
rhumatologie, de
dermatologie et
de médecine
interne
Européen et
national
- Extensions
d’études cliniques
(UE)
- Etudes de
sécurité d’emploi
(UE)
- Intégration à des
registres de
patients
psoriasiques
existants (UE &
USA)
- Participation à
l’étude
observationnelle
sur la sécurité
d’emploi et
l’efficacité à long
terme des
biothérapies dans
le psoriasis (N)
- Document
d’information à
destination des
professionnels de
santé (UE)
- Kit d’information
patient : carte de
surveillance, guide
d’apprentissage
(UE)
SUBUTEX et
génériques
Buprénorphine Traitement de
substitution
- Abus, dépendance et
mésusage
- Usage détourné et
trafic
Nationale Liste I
Prescription sur
ordonnance
National - Etude
observationnelle
d’impact de
l’arrivée des
- Sécurisation du
circuit du
médicament
jusqu’à la
70
- Atteintes hépatiques,
endocardites,
- Expositions pendant
la grossesse, troubles
fœtaux et néonataux
sécurisée
Délivrance
fractionnée de 7
jours
Prescription
limitée à 4
semaines
génériques (N)
- Etudes
prospective (N)
- Etude commune
aux laboratoires
(N)
distribution (N)
- Documentation
spécifique de
certains cas de
pharmacovigilance
(N)
SYMBICORT
TURBUHALER
Budésonide / fumarate de
formotérol dihydraté
Syndromes obstructifs
des voies aériennes
Mésusage relatif à la
modalité
d’administration
incluant l’utilisation en
traitement pour
soulager les
symptômes dans
l’asthme (potentiel)
National
Reconnaissance
mutuelle
Liste I Européen et
national
- Etudes de
sécurité d’emploi
et d’efficacité en
conditions réelles
d’utilisation (UE)
- Etude de cohorte
sur base de
données de
généralistes
évaluation du bon
usage (UE)
- Etude de cohorte
d’utilisation (N)
- Programme
d’éducation et
d’information
(pneumologues,
généralistes,
pharmaciens) (UE)
- Carnet de suivi de
l’asthme remis au
patient par le
prescripteur (UE)
THALIDOMIDE
Celgene 50 mg
gélule
Thalidomide Cancérologie - Tératogènicité
- Neuropathie
périphérique
- Evénements
thromboemboliques
veineux et artériels
- Bradycardie/ syncope
- Cancers secondaires
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
hospitalière
Prescription
Européen
- Etude de
sécurité (UE)
- Etudes
institutionnelles
pour établir des
recommandations
sur la prévention
du risque
thromboembolique
- Système de
distribution contrôlé
(UE)
- Programme de
prévention des
grossesses (UE)
- Guide
d’information à
destination des
71
- Utilisation hors AMM
(potentiel)
réservée aux
médecins
compétents en
maladie du sang
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
cancérologie,
d’hématologie et
d’oncologie
médicale
(UE)
- Suivi à long
terme des patients
inclus en essais
cliniques (UE)
- Surveillance de
l’utilisation hors-
AMM par les
autorités
nationales (UE)
prescripteurs et des
pharmaciens(UE)
- Formulaires
d’accord de soins
et de contraception
(UE)
- Carnet patient
(UE)
TOCTINO 10mg,
capsule molle -
TOCTINO®
30mg, capsule
molle
Alitrétinoïne Rétinoïdes - Tératogénicité Européenne
décentralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
limitée à 4
semaines
Européen - Programme de
prévention des
grossesses (UE)
TRACLEER
125mg,
comprimé
pelliculé -
TRACLEER
62,5mg,
comprimé
pelliculé -
TRACLEER 32
mg, comprimé
dispersible
Bosentan monohydrate Pneumologie - Tératogènicité
- Toxicité hépatique
- Diminution du taux de
l’hémoglobine
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
hospitalière
Prescription
réservée aux
spécialistes et
Européen - Registres de
patient (UE)
- Restriction de
prescription (UE)
- Programme de
formation des futurs
prescripteurs et des
pharmaciens (UE)
- Documents
d’information à
destination des
professionnels (UE)
- Système de
72
services de
cardiologie, de
dermatologie, de
médecine interne,
de pneumologie
et de
rhumatologie
distribution
contrôlée (UE)
TYSABRI Natalizumab Immunosuppresseurs -Survenue d’infections
- Atteinte hépatique
- Immunogénicité
- Hypersensibilité
immédiate
- Cancer (potentiel)
- Chez la femme
enceinte (insuffisance
de données)
Européenne
centralisée
Liste I
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
neurologie
Réservé à l'usage
hospitalier
Européen et
national
- Extension en
ouvert d’essais
cliniques (UE)
- Etudes
prospective
observationnelle
(UE)
- Etudes
précliniques (UE)
- Registre de suivi
des grossesses
(UE)
-Etude
épidémiologique
(N)
- Encadrement de
la distribution (UE)
- Carte des patients
(UE)
- Formulaire
d’instauration/
renouvellement de
traitement (UE)
- Guide de
prescription aux
neurologues (UE)
- Groupe référent
Tysabri pour
répondre aux
questions des
prescripteurs (N)
TYVERB 250
mg, comprimé
pelliculé
Lapatinib Cancérologie - Diarrhées
- Rash
- Hépatotoxicité
- Diminutions de la
fraction d'éjection
ventriculaire gauche
- Toxicité pulmonaire
- Modifications du QT
(potentiel)
Européen Liste I
Surveillance
particulière
Prescription
hospitalière
Prescription
Européen - Etudes
pharmacogénétiqu
es (UE)
- Essai comparatif
multicentrique
comparatif (UE)
- Etude
épidémiologique
(UE)
- Questionnaires
spécifiques pour la
déclaration d’effets
indésirables (UE)
- Brochure
d’information
prescripteurs (UE)
- Carnet de suivi
destiné aux
73
réservée aux
spécialistes et
services de
cancérologie,
d’hématologie et
d’oncologie
médicale
- Etude de cohorte
(UE)
patients (UE)
UVESTEROL D -
UVESTEROL
VITAMINE
A.D.E.C
Ergocalciférol/Concentrat
de vitamine A
synthétique, forme
huileuse - Ergocalciférol -
Acétate d'alpha-
tocophérol - Acide
ascorbique
Supplémentation en
vitamines du
nouveau-né et du
nourrisson
Malaise, cyanose et/ou
apnée lors de
l’administration
Nationale Médicament non
soumis à
prescription
National - Enquête
observationnelle
d’utilisation (N)
- Développement
de nouvelles
formes galéniques
(N)
- Fiche conseil sur
l’administration du
médicament (N)
- Courrier et bloc de
fiches conseil pour
les prescripteurs
(N)
- Courrier à
l’intention des
pharmaciens et
message d’alerte
sur les logiciels de
dispensation (N)
VALDOXAN Agomélatine Antidépresseurs - Élévation des
enzymes hépatiques
- Interactions
médicamenteuses
avec les inhibiteurs
puissants du CYP1A2
- Réactions cutanées
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I Européen
(non décrit
par l’ANSM)
et national
- Etude de cohorte
de sécurité
d’emploi (N)
- Etude sur
population âgée
(N)
- Guide
d’information
destiné aux
professionnels de
santé (N)
74
- Comportement/ idées
suicidaire(s) (potentiel)
- Chez le sujet âgé
(données insuffisantes)
- Chez l’insuffisant
rénal (données
insuffisantes)
VOLIBRIS 5mg,
comprimé
pelliculé -
VOLIBRIS 10mg,
comprimé
pelliculé
Ambrisentan Pneumologie - Tératogénicité
- Diminution du taux
d’hémoglobine
- Toxicité hépatique
Européenne
centralisée
Liste I
Surveillance
particulière
pendant le
traitement
Prescription
hospitalière
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
cardiologie, de
médecine interne
et de
pneumologie
Européen -Etude
observationnelle
sur la sécurité
d’emploi et
l’utilisation réelle
(UE)
- Etude clinique de
la sécurité
d’emploi (UE)
- Etude clinique
d’une combinaison
en première ligne
(UE)
- Restriction de la
prescription (UE)
- Programme de
formation des futurs
prescripteurs et des
pharmaciens (UE)
- Système de
distribution
contrôlée (UE)
- Guide destiné aux
professionnels de
santé (UE°
- Guide et carte
aide-mémoire
destinée aux
patients (UE)
XARELTO 10 mg
comprimé
pelliculé -
XARELTO 15 mg
comprimé
pelliculé -
XARELTO 20 mg
Rivaroxaban Antithrombotiques - Hémorragies
- Toxicité hépatique
Européenne
centralisée
Liste I Européen - Etudes de
cohorte
internationales
non-
interventionnelles
sur la sécurité
d’emploi (UE)
- Guide de
prescription (UE)
- Carte de
surveillance à
remettre au patient
(UE)
75
comprimé
pelliculé
- Etude de
surveillance des
prescriptions (UE)
- Etudes
d’utilisation (UE)
- Enquêtes
d’évaluation des
mesures de
minimisation des
risques auprès
des patients et
prescripteurs (UE)
XYREM Oxybate de sodium Narcolepsie - Surdosage
- Syndrome de sevrage
- Usage détourné
Européenne
centralisée
Stupéfiants
Prescription
initiale annuelle
réservée à
certains
spécialistes
Prescription
limitée à 4
semaines
Prescription
réservée aux
médecins
exerçant dans les
centres du
sommeil
et aux
spécialistes et
Européen et
national
- Etude
observationnelle
de sécurité
d’emploi (UE)
- Etude clinique en
ouvert de sécurité
d’emploi (UE)
- Encadrement des
conditions de
prescription et
délivrance (N)
- Mise en place
d’un coordinateur
du circuit de
prescription,
délivrance et suivi
(N)
- Brochure sur la
pathologie et le
traitement à
destination des
patients (N)
- Carnet de suivi
patient (N)
- Brochure patient
sur la pathologie
(N)
76
services de
neurologie
- Document patient
de question/
réponse sur le
médicament (N)
- Carte
d’identification du
patient (N)
ZYPADHERA Olanzapine (pamoate
monohydraté)
Antipsychotiques - Syndrome post-
injection
- Troubles
métaboliques
- Erreur
médicamenteuse
(potentiel)
Européenne
centralisée
Liste I
Réservé à l'usage
hospitalier
Prescription
réservée aux
spécialistes et
services de
psychiatrie
Européen - Etude
observationnelle
prospective
(survenue et
description du
syndrome post-
injection,
identification de
facteurs de
risques potentiels)
(UE)
-Diaporama
d’information des
professionnels de
santé (UE)
- Carnet patient
pour le suivi des
injections (UE)
2.3.1. A 2- Analyse des résultats Figure 5 : Tableau récapitulatif du nombre de substance en fonction de la nature de leur PGR
PGR purement
européen
PGR européen et
national
PGR purement
national
Total des PGR
22 16 5 43
L’analyse porte sur quarante-trois PGR rendus publics sur le site de l’ANSM entre
janvier et novembre 2014. La grande majorité des PGR présentés, trente-huit PGR
soit 88%, sont des PGR dits européens. Cependant, seize PGR, soit près de 37%
des PGR présentés sont des plans européens auxquels a été ajouté un plan national
à la demande de l’ANSM lorsque celle-ci a estimé que certaines particularités
françaises nécessitent d’être prises en compte de manière indépendante dans la
gestion des risques ou bien que l’exigence de gestion des risques européenne est
insuffisante pour le produit en question. L’ANSM a donc adjoint un PGR national a
environ 42% des PGR européens approuvés. A noter que les documents
d’informations prévus dans le cadre d’un PGR purement européen et destinés à être
utilisés en France sont préalablement validés par l’ANSM.
Enfin, seuls cinq produits, soit environ 12% des PGR présentés, ne présentent qu’un
PGR national, en raison de leur AMM nationale 30.
Sur les quarante-trois PGR présentées, trente-trois plans (77%) concernent des
substances sur la Liste I, sept (16%) concernent des substances classées parmi les
stupéfiants et trois (7%) portent sur des substances disponibles sans ordonnance.
Notons que d’après les données disponibles sur le site de l’ANSM, aucun
médicament n’est inscrit sur la liste II.
Il est toutefois important de souligner que ces données chiffrées se basent sur les
PGR rendus publics par l’ANSM. Or, un PGR s’appliquant en France (qu’il soit
européen ou national) n’est pas systématiquement publié sur la liste des
« Médicaments faisant l’objet d’un PGR » de l’ANSM. De plus les données sur les
PGR ne semble par pour le moment régulièrement mis à jour : la dernière mise à jour
de la liste citée précédemment date du 25 novembre 2014 ; la liste des
« Médicaments à risque d’usage détourné ou de dépendance » a, quant a elle, été
78
mise à jour le 29 janvier 2014. Ainsi, les données disponibles sur le site de l’ANSM
n’offrent qu’une vision partielle et non mise à jour de l’état des PGR en France. Cela
laisse envisager que les données fournies puissent ne pas être représentatives en
terme de proportions. Il peut donc exister un biais dans la répartition par type de
PGR (européens/ nationaux) et des listes de médicaments (Prescription Médicale
Facultative, Liste I, Stupéfiants) des PGR rendus publiques par l’ANSM par rapport
au nombre de PGR ayant réellement court en France.
De plus, la classification du produit dans une des catégories de médicaments soumis
à prescription restreinte selon l’article R5121-77 du CSP, soit :
- médicament réservé à l’usage hospitalier,
- médicament à prescription hospitalière,
- médicament à prescription initiale hospitalière,
- médicament à prescription réservée à certains médecins spécialistes,
- médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement,
prévue dans l’AMM du médicament est quelquefois présentée comme s’intégrant
dans les mesures du PGR. ;
L’étude des PGR rendus publics par l’ANSM montre la diversité des plans de gestion
des risques adoptés, tant au niveau des études menées que des mesures mises en
place. L’outil PGR s’adapte ainsi aux situations particulières de chaque substance
active.
a- Diversité des études du PGR
Sur le plan des études à mener, celles-ci sont non interventionnelles (on en retrouve
dans trente-deux PGR soit 74%) ou interventionnelles (dans quinze PGR soit 35%).
Les études non interventionnelles peuvent prendre des formes variées : études
pharmacologiques, études pharmacocinétiques, études explorant le lien entre le
médicament et un effet indésirables. Des extensions d’essais cliniques (dans neuf
PGR soit 21%) peuvent être mises en place pour compléter les connaissances d’un
médicament sur une population particulière ou pour affiner les résultats déjà obtenus.
Des registres de patients sont également fréquemment utilisés (dans vingt PGR soit
47%) afin de surveiller une donnée liée au produit (registre de patients, registre de
grossesse…).
79
Compte tenu de la nature internationale des autorisations de mise sur le marché des
médicaments concernés par les PGR listés par l’ANSM, les études menées
présentent elles aussi un caractère international. Les PGR européens comprennent
ainsi des études sur plusieurs pays de l’UE. Il est possible d’interpréter ces situations
comme étant le reflet de la vocation intrinsèquement internationale du médicament.
Enfin, dans certains cas, la dimension internationale amène le PGR européen à
intégrer en son sein des études menées sur des bases de données de
remboursement américaines ou encore sur des registres de patients aux USA, cette
internationalisation se retrouve dans sept PGR soit 16% des PGR présentés.
Outre les études évoquées précédemment, le type d’étude représentative des buts
du PGR reste l’étude d’utilisation qui est présente dans trente PGR soit 70%. En
effet, selon le design qui leur est donné, ces études s’attachent à explorer différentes
caractéristiques liées au médicament dans son environnement et de préciser
l’importance des risques. Ces études permettent ainsi d’explorer le mésusage, les
habitudes de prescription, la population réelle utilisant le médicament ou encore la
survenue d’effets indésirables, voire la survenue d’un risque.
b- Diversité des outils
La grande majorité (trente-sept PGR soit 86%) des PGR impliquant des mesures de
minimisation des risques comprennent un plan d’information, ou d’éducation, des
professionnels de santé et/ou des patients. Ce plan prend couramment la forme de
fiche ou de guide à destination de l’un ou l’autre public. Des cartes ou carnets de
suivi à l’intention des patients sont également couramment employées (dans dix-sept
PGR soit 40%). D’autres supports d’information sont aussi employés tels des posters
informatifs présentés lors de congrès ou même des vidéos éducatives.
Quelquefois, les mesures intègrent un système de contrôle du circuit du
médicament ; c’est le cas pour huit PGR soit 19%). Ainsi, un système de livraison
contrôlé a été mis en œuvre pour le Revlimid® : le traitement ne peut être livré à la
pharmacie hospitalière que si cette pharmacie et le médecin prescripteur ont bien
reçu un kit d’information au préalable. A noter que le développement d’une nouvelle
forme galénique du produit peut être demandé par une l’agence afin de limiter un
risque d’absorption par la population pédiatrique ; cela concerne trois des PGR
80
présentés soit 7%. Enfin, les programmes de prévention des grossesses sont aussi
mis en place dans trois PGR soit 7%.
2.3.1. B- Le PGR, un outil encore perfectible L’efficacité des mesures de minimisation des risques d’un PGR est censée être
mesurée afin, le cas échéant, de les corriger ou de les compléter. Cependant aucun
système de mesure de l’efficacité des mesures n’est encore officiellement établi. La
question des indicateurs de mesure pose d’ailleurs problème. En effet, comment
estimer l’efficacité d’une mesure visant à empêcher la survenue d’un risque qui reste
potentiel 24 ?
La diversité de la mise en œuvre des PGR laisse entrevoir un certain potentiel pour
le PGR qui est un outil encore récent. Le chapitre suivant se propose de discuter ce
potentiel.
2.3. Chapitre 2. Potentiel des PGR
2.3.2. A- Le PGR, une condition pour un retour sur le marché : le cas de Diane® 35
Le médicament Diane® 35 (acétate de cyprotérone 2 mg et éthinylestradiol 35 µg),
ainsi que ses génériques furent suspendus du marché français en janvier 2013 puis
retirés en mai 2013, car ils étaient majoritairement utilisés pour un usage détourné
de l’indication reconnue dans l’AMM. En effet, l’indication de Diane® 35, autorisé en
1987, est à l’origine le traitement de l’acné pouvant être associé à de l’hirsutisme ; or,
le produit était largement utilisé comme contraceptif. Outre l’usage hors AMM,
l’utilisation de Diane® 35 s’est avérée dangereuse : 125 cas de thromboses
veineuses dont quatre mortelles ont été estimés imputables à Diane® 35 sur les 25
années de sa commercialisation.
Sur ordre de la Commission européenne, le médicament a été remis sur le marché
en janvier 2014 mais cette fois ci, Diane® 35 et ses génériques doivent être munis
d’un PGR prenant en compte le risque de thrombo-embolie. En vue de minimiser les
risques, une lettre d’information à l’intention des médecins (dont les dermatologues
et les gynécologues) et des pharmaciens, rappelant les contre-indications du
médicament, a été diffusée. Une restriction de la prescription est également ajoutée,
plaçant le médicament en deuxième ligne thérapeutique31 32.
81
Le PGR qui peut être, de prime abord, considéré par l’industriel comme un risque
supplémentaire de perte d’autorisation pour ses produits, s’avère ainsi constituer un
argument de remise sur le marché pour des médicaments anciens sur lesquels des
problèmes de sécurité ont été décelés.
2.3.2. B- Le PGR comme un outil de communication. En France, la communication d’un laboratoire pharmaceutique auprès du grand
public est essentiellement indirecte étant donné que la publicité sur les médicaments
est strictement réglementée et interdite pour les produits soumis à prescription et les
produits remboursables (sauf exception –vaccins et substituts nicotiniques). Cette
communication indirecte est principalement le fait de grandes campagnes de
sensibilisation. Le PGR quant à lui, est un nouvel outil de communication avec le
public. Une communication adroitement menée sur les PGR en place peut être
l’occasion pour le laboratoire d’améliorer son image sur le thème de la sécurité de
ses produits, de sa transparence et de son intégrité.
Cependant, force est de constater que les laboratoires pharmaceutiques exploitent
encore peu leurs PGR à des fins de communication. Bien que le LEEM évoque
l’ensemble des PGR et leur place dans le système de PV des laboratoires
pharmaceutiques, rare est la communication –voire inexistante- venant d’un titulaire
d’AMM sur les résultats d’un Plan de Gestion des risques. A tel point que la
publication dans les médias nationaux le 19 janvier 2011 d’une liste de 59
médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée à été interprétée comme
une liste de médicaments dangereux. Le LEEM a réagi en publiant une page sur son
site dans le but d’expliquer le principe des PGR suite à cet emballement médiatique
et de corriger la confusion. Il est compréhensible que certaines données contenues
dans les PGR soient sensibles pour les laboratoires pharmaceutiques et que la
préservation du secret industriel ne permette pas la publication complète d’un PGR.
Cependant la mise à disposition des grandes lignes des PGR suffirait à des
opérations de communication11.
De la même façon, les PGR sont assez peu mis en avant par les institutions. Ainsi,
lors de l’affaire du Médiator® qui a conduit, entre autres, à une forte critique et une
refonte du système de PV, les rapports et analyses diverses n’évoquaient pour la
plupart que succinctement les PGR, voire les passaient sous silence. Il est vrai que
82
le Mediator®, spécialité ancienne, ne possédait pas de PGR. Cependant les
différentes analyses réclamant une PV moins passive omettaient de prendre en
compte la pro-activité des PGR4.
A ce jour, la plupart des PGR ne sont pas rendus publiques, que cela soit en France
ou dans l’Union européenne. Ainsi la liste des PGR des « Médicaments faisant l’objet
d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) » n’a pas été mise à jour depuis 25
novembre 2014. Les «Médicaments à risque d’usage détourné ou de dépendance»
faisant l’objet d’un PGR ne sont pas mentionnés dans cette liste. De surcroît, la liste
des « 77 médicaments + 12 classes thérapeutiques faisant l’objet d’un suivi renforcé
de pharmacovigilance en France » publié par l’Afssaps (ancienne ANSM) en janvier
2011 fait état de certains médicaments faisant l’objet d’un PGR (européen et/ ou
national) encore sur le marché actuellement mais n’apparaissant pas dans la liste
des « Médicaments faisant l’objet d’un Plan de Gestion des Risques ».33 Compte
tenu de la nature des PGR actuellement présentés sur son site (pas de médicaments
sur liste II), il est envisageable que la publication des PGR par l’ANSM soit
influencée par la sensibilité de l’opinion publique sur certains produits ou classes de
médicaments. Le nombre total de PGR actuellement en vigueur en France n’est pas
communiqué par l’ANSM.
Dans une démarche de transparence, l’EMA a commencé depuis mars 2014 à
publier sur son site internet des résumés de PGR. A l’heure actuelle, cette démarche
ne concerne que les médicaments ayant obtenu une AMM par procédure
centralisée34.
Enfin, depuis la loi Bertrand du 29 décembre 2011, l’heure est à la transparence.
Communiquer sur les PGR, par exemple sur les résultats d’une enquête de
pharmaco-épidémiologie et les actions menées à leur suite, pourrait permettre à un
laboratoire de se donner auprès du public une image d’une entreprise transparente,
active et soucieuse de la sécurité de ses produits.
83
2.3.2. D- Le PGR et l’accès au statut de prescription médicale facultative
L’évolution du profil de sécurité de sécurité d’un médicament peut être à l’origine de
l’évolution de son statut. Dans le cas du passage du statut de prescription médicale
obligatoire à celui de prescription médicale facultative, l’accès au médicament
devient beaucoup moins contrôlé puisque le filtre de la prescription ne s’applique
plus systématiquement. En l’espèce, les risques liés au médicament sont
susceptibles d’être augmentés. La mise en place d’un PGR peut donc permettre de
contrôler l’évolution des risques. On pourra alors envisager des mesures telles
qu’une information accrue à l’attention des pharmaciens qui délivreront le
médicament 35.
Ainsi lors de la séance du 9 juillet 2015, le groupe de travail «Groupe de travail
médicaments de prescription médicale facultative » de l’ANSM a récemment refusé
la demande du laboratoire Merck de passage au statut de prescription médicale
facultative du PAMEZOL® 20 mg, gélules gastro-résistantes (Esoméprasole). Le
PAMEZOL® est actuellement indiqué dans le traitement des reflux gastro-
œsophagien, le traitement des ulcères en cas d’’infection par Helicobacter Pilori en
association avec un traitement antibiotique, pour permettre la poursuite d’un
traitement AINS et dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison. Afin d’obtenir
le statut de prescription médicale facultative, le laboratoire proposait de s’aligner sur
les textes approuvés pour NEXIUM control® (à prescription médicale facultative) qui
réduirait les indications thérapeutiques au « traitement des symptômes du reflux
gastro-œsophagien ». Pour obtenir le changement de statut, le laboratoire Merck
devrait fournir un rapport d’expert complet justifiant la demande et de proposer un
plan de minimisation des risques 35.
Avec l’émergence des PGR, les laboratoires pourraient, non plus prouver que le
médicament reste sûr pour les patients lorsqu’il n’est plus soumis à la prescription
médicale, mais au contraire proposer une démarche pour conserver ou améliorer le
profil de sécurité du médicament. De conditions imposées par l’ANSM pour l’accès à
la prescription médicale facultative, le PGR pourrait devenir un argument
supplémentaire à disposition des laboratoires.
84
Nous allons maintenant passer en revue l’exemple des trois médicaments non
soumis à prescription faisant l’objet d’un PGR et apparaissant dans la liste des
« Médicaments faisant l’objet d’un plan de gestion des risques ».
1) Tout d’abord les UVESTEROL D® et UVESTEROL VITAMINE A.D.E.C.®
qui proposent une supplémentation vitaminique du nouveau-né et du
nourrisson. Les motifs de surveillance sont des risques de malaises,
cyanoses et apnée survenant à l’administration. Ces médicaments
disposent d’une AMM obtenue par procédure nationale. L’information
relative au produit a été modifiée dans le cadre du PGR. Le plan de
minimisation du risque comporte une communication à destination, non
seulement des professionnels de santé (prescripteurs éventuels et
pharmacien), mais aussi des parents amenés à administrer le médicament
à leur enfant. Une nouvelle formulation galénique a aussi été développée
dans le cadre du PGR, permettant de réduire le volume à administrer. Pour
ce qui est des études, une enquête observationnelle a été mise en place
pour évaluer l’utilisation réelle des médicaments et l’efficacité des
mesures citées précédemment. La deuxième vague de cette étude portant
sur la nouvelle formulation a été reconduite en 2015.
2) Le PERFALGAN et ses génériques, composé d’une solution de
Paracétamol pour perfusion sont eux aussi disponibles sans ordonnance
et font l’objet d’un PGR européen et d’une PGR national. Le risque
principal est le risque de surdosage non intentionnel chez le nouveau-né et
l’adulte de faible poids, suite à une confusion entre les unités « ml » et
« mg ». Les mesures européennes consistent en une revue mensuelle des
cas de surdosage dans les populations à risque et en un programme
d’information à destination des professionnels de santé. Dans ce cadre,
l’ANSM a validé un poster décrivant le risque d’erreur médicamenteuse et
une table de correspondance ainsi qu’une réglette permettant d’obtenir les
correspondances dose prescrite/poids du patient/volume à administrer. Au
niveau national, le PGR a entrainé une modification de l’étiquetage pour
plus de lisibilité. Enfin, dans le cadre de son PGR, une présentation
pédiatrique a été développée pour l’enfant de moins de 10 kg.
85
3) Le médicament ALLI® dont la substance active est l’Orlistat dispose d’une
AMM obtenue par procédure centralisée européenne. Il est indiqué dans la
perte de poids chez l’adulte en surpoids (indice de masse corporelle, IMC
≥ 28 kg/m²) en association à un régime modérément hypocalorique et
pauvre en graisses. Les principaux risques étant le mésusage et le risque
hépatique, le médicament fait l’objet d’un PGR européen et national. Au
niveau européen, deux études d’utilisation sont lancées et une carte d’aide
à la délivrance pour les pharmaciens est mise en place. Au niveau
national, c’est un programme d’information des pharmaciens avec une
fiche d’aide à la dispensation) qui est mis en œuvre, ainsi qu’une lettre
d’information du laboratoire, validé par l’ANSM, aux pharmaciens et
généralistes. Le rapport bénéfices/risques a été jugé favorable par l’EMA
après réévaluation en 2012, sous réserve de modification de l’information
relative au produit (étui et notice). Cependant, le médicament a été retiré
du marché en France, en 2012, suite à l’affaire de MEDIATOR®.
Pour conclure, l’accent est mis sur les mesures qui concernent le pharmacien qui
effectue souvent le seul contrôle avant l’accès au médicament par le patient. Dans
deux cas, des modifications de galénique ont été effectuées. De plus, l’information
destinée au patient a été modifiée et affinée dans les trois cas. La mise en avant du
pharmacien d’officine conduit à s’interroger sur sa place au sein des PGR ainsi que
sur les opportunités qu’ils peuvent constituer pour lui.
86
2.3.2. E- Le pharmacien d’officine, un acteur vigilant des PGR
Le pharmacien d’officine est par définition au contact du patient. Son acte de
délivrance du médicament n’est pas seulement la vente d’un médicament mais
consiste principalement à vérifier que la prescription est conforme (licéité de
l’ordonnance) et adaptée au patient par rapport à :
- la ou les substances prescrites,
- la posologie prescrite,
- l’âge, le sexe ou encore le poids du patient,
- les facteurs de risques chez le patient,
- le mode de vie du patient et sa compréhension du traitement,
- les interactions médicamenteuses,
- l’existence de prescriptions concomitantes,
- la comorbidité.
La délivrance doit être accompagnée du conseil pharmaceutique adressé au patient.
Ce conseil permet d’assurer le bon usage du médicament par le patient. La
discussion établie par le conseil officinal permet aussi de repérer quand le
médicament délivré constitue un risque pour le patient ou son entourage. Le
pharmacien d’officine est à l’interface entre le patient et son traitement, son rôle est
donc essentiel pour assurer la sécurité et l’efficacité du médicament.
De plus, les patients sont sensibilisés aux questions de sécurité et d’efficacité des
produits de santé. Dans un contexte où un médicament récent ne possède pas le
même historique de pharmacovigilance qu’un médicament plus ancien, la présence
du PGR peut permettre au pharmacien d’officine d’améliorer son conseil auprès du
patient et l’aider à répondre à ses questions. Cependant la majorité des plans de
gestion des risques ne sont actuellement pas rendus publics.
Le pharmacien d’officine est aussi un élément clef dans le circuit du médicament. Il
est donc intéressant de l’intégrer dans les mesures du PGR. Il est fréquemment le
destinataire des lettres d’information rappelant le profil de sécurité du médicament et
les mesures dont il fait l’objet. De manière beaucoup plus active, il peut aussi devenir
acteur d’une mesure de minimisation des risques : restreindre la délivrance du
87
médicament si le patient ne répond pas à un ensemble de critères de sécurité,
effectuer un suivi du patient. Lorsque le médicament est disponible sans prescription
médicale, le pharmacien devient un élément incontournable du PGR car il est
l’unique contrôle de la dispensation avant que le patient n’accède au médicament.
Enfin, le patient, les membres de sa famille ou de son entourage viennent
régulièrement à l’officine pour renouveler un traitement, se procurer un médicament
à prescription médicale facultative ou encore pour un autre achat, si bien que le
patient peut être au contact du pharmacien alors qu’il ne se sent pas malade. Cette
proximité fait du pharmacien une source de déclaration d’effets indésirables
particulièrement efficace dans le cadre de la pharmacovigilance renforcée. Un risque
se réalisant peut être détecté de la même manière. Il est donc essentiel de faire du
pharmacien d’officine un acteur vigilant des PGR, en l’informant efficacement, afin
d’améliorer l’efficacité des plans.
La conception des PGR et leur place en Europe venant d’être étudiées, il est temps
de s’intéresser à la manière dont la gestion des risques liée aux médicaments est
abordée aux Etats-Unis d’Amérique pour ensuite procéder à une comparaison des
deux systèmes.
88
Aux Etats-Unis d’Amérique, le concept de gestion des risques a évolué depuis 2002
avec plusieurs lois. Là où en Europe le concept de «Risk Management Plan» était
affiné, en passant notamment par la modularisation, l’agence américaine Food And
Drug Administration (FDA) a proposé deux systèmes de gestion des risques :
d’abord les «Risk Minimisation Action Plan» puis les «Risk Evaluation and Mitigation
Strategy». Cette partie développera l’évolution du concept de gestion des risques à
travers ces deux systèmes.
3. Section 1. Les «Risk Minimization Action Plan» aux USA Aux USA, le concept de gestion des risques s’est développé avec plusieurs
systèmes. Le premier système est celui des «Risk Minimization Action Plan», plus
récemment remplacé par les «Risk Evaluation and Mitigation Strategy», encore en
évolution. L’évolution du concept de minimisation des risques sera analysé en détail,
tout d’abord le «Risk Minimization Action Plan», puis en présentant les aspects
propres au «Risk Evaluation and Mitigation Strategy», système basé sur l’expérience
du «Risk Evaluation and Mitigation Strategy».
3.1. Chapitre 1. Place du «Risk Minimization Action Plan» dans le système de pharmacovigilance américain
D’après la FDA, l’évaluation des risques pré-marketing, la minimisation des risques
et la pharmacovigilance forment les trois éléments de la gestion du « Risk
Management »36 37.
Partie 3 : Evolution du concept de minimisation des risques aux USA
89
Le « Risk Management » suit un procédé itératif dont l’objectif est la minimisation des
risques et la maximisation des bénéfices. Il contient :
L’évaluation du rapport bénéfices/risques
Le développement et l’implantation d’outils pour minimiser les risques
tout en conservant les bénéfices
L’évaluation de l’efficacité des outils et la réévaluation du rapport
bénéfices/risques
Les ajustements aux outils de minimisation des risques 36 37.
Dans le cadre de l’adoption du « Prescription Drug User Fee Act » le 12 juin 2002,
trois guidelines ont été publiés, reprenant les trois fondements du « Risk
Management ». C’est ainsi qu’a été mise au point la « Guidance for Industry
Development and Use of Risk Minimization Action Plans », mise à la disposition des
industriels par la FDA en 200536 37.
La FDA considère que pour la majorité des produits, l’évaluation des risques et leur
minimisation sont effectués en routine par l’industrie. La «Guidance for Industry
Development and Use of Risk Minimization Action Plans» rappelle que les «Risk
Minimization Action Plan» sont destinés à des risques inhabituels ou particulièrement
élevés pour lesquels les actions routinières de minimisation des risques n’est pas
suffisante 36 37.
Le besoin d’un «Risk Minimization Action Plan» peut être formulé en différentes
occasions. Un risque inhabituel peut être identifié au cours des études cliniques et
non cliniques précédant l’approbation. Le besoin d’un «Risk Minimization Action
Plan» doit être discuté dans le cas où un générique est mis sur le marché alors que
le princeps auquel il se réfère fait l’objet d’un «Risk Minimization Action Plan». De
même, un risque inhabituel identifié chez un produit de même classe
pharmacologique peut révéler la nécessité d’un «Risk Minimization Action Plan»
Enfin, les activités de pharmacovigilance qui font suite à la mise sur le marché du
médicament peuvent mettre un nouveau risque en évidence36 37.
La FDA laisse entendre que le «Risk Minimization Action Plan» pourrait être
considéré comme une version plus ciblée d’un «Safety Action Plan» tel que défini
dans l’ICH E2E36.
90
3.1. Chapitre 2. Conception des «Risk Minimization Action Plan» (design issue)
Alors qu’un «Risk Minimization Action Plan» est envisagé par un laboratoire
pharmaceutique pour un médicament, l’expérience de la FDA en la matière peut être
sollicitée. Cet échange a pour but d’améliorer le «Risk Minimization Action Plan» en
cours de conception, d’évaluer celui-ci et de faciliter par la suite son approbation. La
discussion peut donc être entamée avec la FDA sur l’analyse des bénéfices et des
risques du produit, sur les buts, objectifs et outils qui constitueront le «Risk
Minimization Action Plan» et enfin sur la conception du plan d’évaluation.
La question d’un «Risk Minimization Action Plan» peut être présentée à l’agence lors
des rencontres programmées en fin de phase 2. Par ailleurs des réunions
spécifiques peuvent être demandées. Le laboratoire peut s’adresser à la division
d’examen des produits (« product’s review division). Cette division sert d’interface
avec la FDA dans la discussion avec le laboratoire. La division de la revue des
produits de la FDA peut solliciter l’expertise d’autres éléments de l’agence quand les
questions concernent leurs domaines de prédilection. Peuvent ainsi être sollicités : le
CDER’s Office of Drug Safety (ODS) (bureau de la sécurité du médicament), le
CBER’s Office of Biostatics and Epidemiology (OBE) (bureau de biostatistique et
d’épidémiologie) et le CDER’s Office of Generic Drugs (OGD) (bureau des
génériques). Les relations et responsabilités des différents organes de la FDA dans
le cadre de ces discussions sont développées dans des procédures opératoires
standardisées appelées Manuels des politiques et procédures (MaPPs) développés
par le Center for Drug Evaluation and Research (CDER). La guideline «Development
and Use of Risk Minimization Action Plans » prévoit aussi un MaPPs équivalent
développé par le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) 36.
91
3.1. Chapitre 3. Soumission du «Risk Minimization Action Plan» Selon l’étape de la vie du médicament où le «Risk Minimization Action Plan» est
conçu, celui-ci peut être soumis de différentes manières :
- Au cours des études de phase 1 à 3, le «Risk Minimization Action Plan» peut
être soumis dans le cadre la demande de nouveau médicament
expérimental, « Investigational New Drug Application » (IND). Ce moyen de
soumettre est proposé pour permettre au laboratoire d’entériner sa démarche
de gestion des risques dans les premières phases du développement.
- Si le «Risk Minimization Action Plan» est déposé avant l’autorisation de mise
sur le marché, celui-ci devra être inclus dans la demande de nouveau
médicament, « New Drug Application » (NDA), ou la demande de licence d’un
médicament biologique, « Biologics License Application » (BLA)-.
- Enfin quand le «Risk Minimization Action Plan» est attaché à un risque
décelé après commercialisation du médicament, le «Risk Minimization Action
Plan» peut être déposé comme un supplément à la «New Drug Application»
ou « Biologic License Application» du produit36.
Pour être mis en application, le «Risk Minimization Action Plan» doit être approuvé
par la FDA. Le «Risk Minimization Action Plan» soumis doit s’articuler autour de
quatre sections :
- Le contexte du «Risk Minimization Action Plan» : cette section explique les
raisons pour lesquelles le «Risk Minimization Action Plan» est établi. Cette
explication passe par la présentation des risques à minimiser et des bénéfices
à préserver. Les risques et les bénéfices sont ainsi comparés afin d’établir la
nécessité du «Risk Minimization Action Plan» en plus des actions de
minimisation des risques de routine. Cette section contient également une
éventuelle discussion des actions antérieures menées pour minimiser le
risque lié au médicament. Ces actions peuvent aussi bien avoir été menées
aux USA qu’à l’étranger, par des laboratoires ou des autorités de santé36.
92
- Les buts et objectifs : cette section présente les buts du «Risk Minimization
Action Plan» ainsi que les objectifs associés. Ils sont présentés de façon à
montrer comment le ou les risques seront minimisés par leurs effets
individuels ou conjoints36.
- La stratégie et les outils : cette section décrit la stratégie d’ensemble
appliquée ainsi que les différents outils de minimisation des risques introduits.
Chaque outil est accompagné d’un argumentaire expliquant son choix. Cet
argumentaire regroupe ainsi les preuves disponibles de son efficacité et les
résultats pré-tests menés le cas échéant. Les éventuelles sollicitations de
patients ou de professionnels de santé pour la conception de l’outil ainsi que
leurs retours sont aussi réunis dans cette section. La manière dont l’outil
s’intègre dans la stratégie de minimisation des risques est ensuite décrite.
Enfin la description de la stratégie passe par le rythme d’application des
outils ; certains outils étant appliqués en premier, d’autres doivent être
exécutés à certaines étapes prédéfinies (premiers effets d’un outil,
franchissement d’un seuil de survenue du risque…) 36.
- Le plan d’évaluation qui présente à la fois la fréquence auquel seront
évalués le plan et les outils d’évaluation utilisés.
3.1. Chapitre 4. Développement d’un «Risk Minimization Action Plan» : Les risques inhabituels justifiant la mise en place d’un «Risk Minimization Action
Plan» vont être mis en évidence pendant les processus d’évaluation des risques pré
et post-marketing. D’après la guideline « Development and Use of Risk Minimization
Action Plans », les informations à prendre en compte dans l’identification d’un risque
nécessitant un «Risk Minimization Action Plan» doivent provenir des données
cliniques, des études post marketing et prendre en compte la population et l’usage
prévu pour le médicament. L’analyse des risques est menée par le titulaire d’AMM et
c’est à lui que revient de proposer un «Risk Minimization Action Plan» lorsqu’il le
juge nécessaire. Cependant, la FDA peut proposer un «Risk Minimization Action
Plan» au titulaire d’AMM en se basant sur sa propre analyse des données36 37.
93
L’analyse des risques peut s’appuyer sur la prise en compte :
- Du type et de la fréquence de survenue des risques et des bénéfices
- Des populations les plus à risques et a contrario de celles qui pourront tirer
un plus grand bénéfice du médicament.
- De l’existence d’alternative et de leur propre rapport bénéfices/risques
- De la réversibilité des effets indésirables observés
- De la possibilité d’empêcher la survenue des effets indésirables grâce à
certaines actions
Et enfin de l’existence de facteurs pouvant favoriser l’expression du bénéfice
du médicament 36.
La discussion sur la nécessité d’un «Risk Minimization Action Plan» peut être rendue
publique via le « FDA comitte advisory process ». Cela est conseillé afin d’enrichir la
discussion sur la nécessité d’un «Risk Minimization Action Plan», les buts et objectifs
potentiels, les modalités de révision et de fin d’un «Risk Minimization Action Plan».
Ainsi, des mesures optimisées par les acteurs du plan pourront être proposée à la
suite de leur intervention au cours de la discussion publique36.
3.1.4. A- But et objectifs Un «Risk Minimization Action Plan» est une stratégie de sécurité organisée de
manière à minimiser un ou des risques inhabituels. La stratégie du «Risk
Minimization Action Plan» est hiérarchisée en plusieurs niveaux : le but, l’objectif et
l’outil. Le ou les buts d’un «Risk Minimization Action Plan» sont des idées directrices
vers lesquelles doivent tendre les efforts afin de limiter le ou les quelques risques
identifiés sur le médicament et ainsi améliorer le profil de sécurité. Les buts peuvent
prendre des formulations telles que « telle population ne doit pas consommer le
médicament » ou « tel médicament ne devrait pas être associé à tel autre ». Ces
buts n’ont pas vocation à être complètement atteints. Il serait quasiment impossible
de contrôler la manière dont un médicament est consommé par les patients.
Néanmoins, les buts permettent de définir une direction aux actions entreprises au
sein du «Risk Minimization Action Plan»36 37.
94
Chaque but est un « idéal » qui est transcrit en des objectifs précis et chiffrés
atteignables. Plusieurs objectifs peuvent découler d’un même but. Selon les cas, il
est possible de concevoir les objectifs comme des étapes dans la réalisation du but.
Par exemple l’objectif « informer les patientes enceintes ou susceptibles de l’être de
ne pas prendre le médicament A » est une étape vers le but « les femmes enceintes
ne doivent pas être exposées au médicament A ». Ce but étant déterminé à partir du
risque « utilisé pendant la grossesse, le médicament A présente un très fort risque
de fausses couches »36 37.
Les outils sont des actions concrètes appliquées afin d’atteindre les objectifs puis les
buts fixés dans le «Risk Minimization Action Plan» afin d’éviter l’émergence du ou
des risques inhabituels. Pour reprendre l’exemple précédent, une information
destinée aux patientes leur rappelant les risques liés à la prise du médicament A au
cours de la grossesse pourrait être un outil adapté pour atteindre l’objectif « informer
les patientes enceintes ou susceptibles de l’être de ne pas prendre médicament A »
et le but « les femmes enceintes ne doivent pas être exposées au médicament A ».
Selon l’importance du risque un outil supplémentaire pourrait être adjoint pour
atteindre l’objectif, par exemple : un test de grossesse proposé systématiquement
aux femmes en âge de procréer avant de prendre le médicament A 36 37.
3.1.4. B- Outils et stratégie La FDA incite à s’inspirer des précédents «Risk Minimization Action Plan» pour
établir ses outils afin de conserver une certaine cohérence avec des mesures ayant
fait leurs preuves. Une base de données sur internet recensant les outils de
minimisation des risques devrait être conçue à l’avenir. Elle propose également de
concevoir des outils à partir d’exemples issus des initiatives pour la qualité des soins,
l’information publique ou encore le marketing. Lorsque cela est possible (mesures
compatibles, risque identifié sans notion d’urgence), un outil peut être sélectionné en
estimant son efficacité par des modélisations par ordinateur ou bien en faisant
passer une période de test sur une population plus réduite ; cela est particulièrement
indiqué lorsque le rapport bénéfices/risques est faible, quand un outil a été utilisé
maladroitement ou mal conçu avec des conséquences désastreuses en terme de
santé publique. Les échanges précoces avec la FDA à la conception d’un «Risk
Minimization Action Plan» sont d’ailleurs encouragés afin de permettre ces périodes
95
de test. Enfin, les outils de la catégorie « Education and Outreach » (développée plus
loin) bénéficient de « bonnes pratiques » aidant à leur conception36 37.
Afin de sélectionner les outils du «Risk Minimization Action Plan», la FDA conseille
de conserver à l’esprit certains principes.
- Les outils doivent être le moins contraignants possible pour l’accès du médicament
au marché et si un outil moins contraignant est suffisant pour atteindre l’objectif, alors
il n’est pas nécessaire d’en établir un plus lourd.
- Il est important d’identifier au préalable les acteurs qui pourront avoir un impact sur
le risque. Les outils devront être développés de manière à être le moins contraignant
pour les acteurs et à peser le moins possible sur les relations acteurs de santé-
patients et entre acteurs de santé, ceci afin que les outils soient aisément acceptés
et soient correctement appliqués pour un résultat optimal.
- Le «Risk Minimization Action Plan» doit être conçu pour être compatible avec
l’environnement des patients : que ceux-ci soient urbains ou ruraux, hospitalisés ou
non, ayant plus ou moins accès à certaines technologies36.
3.1.4. C- Les outils de minimisation des risques des laboratoires pharmaceutiques
Certains outils sont proposés dans la guideline « Development and Use of Risk
Minimization Action Plans ». Néanmoins, la FDA encourage dans cette même
guideline, les titulaires d’AMM à développer des outils additionnels à ceux proposés 36.
Les outils utilisés sont répartis en trois catégories :
3.1.4. C 1- les outils d’éducation et de diffusion ciblées/
« targeted education and outreach »
Ces outils sont utilisés quand la minimisation des risques de routine est insuffisante
ou dans des plans en association avec les deux autres catégories d’outils. Les outils
d’éducation et de diffusion ciblés sont destinés à augmenter le niveau d’information
de populations particulières à même de réduire le risque. Cela peut aussi bien
concerner certaines catégories de patients que l’ensemble des patients utilisant le
médicament, voire des acteurs de santé impliqués dans le circuit du médicament
96
(médecins généralistes ou spécialistes prescripteurs, pharmaciens, infirmier
administrant le traitement) 36 37.
La guideline « Development and Use of Risk Minimization Action Plans » met
l’accent sur le rôle clef des professionnels de santé dans le contrôle des risques. La
publicité et l’information à l’intention des professionnels de santé peuvent constituer
un outil efficace de minimisation des risques36.
Au-delà de la lettre d’information aux professionnels de santé et des fascicules
d’information destinés au patient également connus en Europe, la FDA propose
notamment d’établir des programmes d’entrainement à l’intention des professionnels
et des patients. Le contact direct entre laboratoire et patients est favorisé36 37.
Certaines communications directes à l’intention des patients sont possibles grâce à
la règlementation nord-américaine sur la publicité des médicaments. Par exemple, il
est envisageable de produire un spot publicitaire pour un médicament soumis à
prescription attirant l’attention sur son bon usage36 37. En France, une telle pratique,
bien que promouvant le bon usage du médicament, ne serait pas envisageable
puisque cela reviendrait à faire la promotion d’un médicament à prescription
obligatoire.
Ces outils s’attachent à décrire le ou les risques, la manière dont ils surviennent et, a
fortiori, la manière de les éviter. Les «Risk Minimization Action Plan» s’attachant
aussi bien à la prévention des risques qu’à la réalisation des bénéfices liés au
médicament, ces outils peuvent faire mention des conditions d’usage propres à
favoriser ou à augmenter le bénéfice lié au médicament. Cette possibilité laissée aux
titulaires d’AMM résulte de la réflexion selon laquelle un médicament utilisé dans des
conditions procurant un bénéfice non optimal peut voir son risque augmenter au
point de surpasser le bénéfice obtenu. Favoriser le bon usage permet donc de limiter
les pratiques à même d’augmenter les risques. A titre d’exemple, on pourra rappeler
qu’ingurgiter simultanément plusieurs boîtes de paracétamol 1000 mg (alors que le
bon usage recommande de ne pas dépasser 4000 mg par jour) aura des effets
désastreux sur le foie, avec des fortes douleurs abdominales, malgré les propriétés
antalgiques du paracétamol36 37.
97
Notons que ces outils d’information sont aussi utilisés en dehors d’un «Risk
Minimization Action Plan». Les titulaires d’AMM sont d’ailleurs incités par la FDA à
utiliser ces moyens d’information et de diffusion ciblés en simple complément de la
minimisation des risques routinière, sans qu’un plan complet soit conçu pour
autant36.
3.1.4. C 2- Les systèmes de rappel/ « reminder systems »
Les outils classés dans les systèmes de rappel sont envisagés pour soutenir les
outils d’éducation et de diffusion ciblés quand ceux-ci sont estimés, ou reconnus,
insuffisants à minimiser le risque considéré. Ces outils sont donc conçus pour
rappeler les informations diffusées, contrôler l’application de l’information diffusée ou
encore établir une double validation de la prescription du médicament36 37.
En guise d’illustration, on pourra lister les actions suivantes : limiter la prescription
(en terme de doses ou de renouvellement d’ordonnance), proposer au patient un
engagement écrit à lire les informations qui lui sont transmises, ajouter une partie
dédiée à l’évaluation des professionnels de santé dans les programmes
d’entrainement ou des systèmes de certification des capacités des professionnels de
santé à manier le médicament, ou encore des éléments de conditionnement du
médicament favorisant son bon usage36.
3.1.4. C 3- Les « performance-linked access systems »
Les « performance-linked access systems », systèmes d’accès liés à la performance
en français, sont des outils de contrôle de l’accès au médicament par le patient. Ces
systèmes étant particulièrement lourds, la FDA conseille de les développer
uniquement quand la situation l’exige. C’est le cas des médicaments difficiles à
manier : le bénéfice doit être particulièrement important (ex : seul médicament
disponible pour une maladie grave) et les risques encourus doivent également être
particulièrement forts (risque de décès ou d’effets indésirables mettant en jeu une
incapacité). De plus les mesures des catégories précédentes doivent être
considérées comme insuffisantes36 37.
Les « performance-linked access systems » peuvent contrôler l’accès au
médicament à différents niveaux : en réservant la prescription à des spécialistes, en
réservant la dispensation du médicament à certaines pharmacies certifiées ou bien
98
encore en n’autorisant la dispensation du médicament aux patients pouvant fournir
des preuves ou une documentation attestant le bon usage du médicament. Cette
liste de systèmes n’est pas exhaustive36.
3.1.4. D- Les outils de minimisation des risques de la FDA La FDA dispose quant à elle de certaines ressources à même de réduire les risques
identifiés :
- Les réglementations issues de la Food and Drug Administration et du Food,
Drug and Cosmetic Act (FDCA)
- Le rappel de lot, les alertes sur l’importation et les lettres « sans-titres »
(untitled letter) et « d’avertissement » (warning letter). Ces lettres sont utilisées
lorsque les dispositions du FDCA ne sont pas respectées par une personne ou une
entreprise. Ces lettres laissent l’opportunité au contrevenant de prendre les actions
correctives nécessaires à la mise en conformité avec la règlementation. Les
« untitled letters » sont utilisées pour des infractions moins graves. Les « warning
letters » peuvent, quant à elles, mener à des mesures concrètes si la transgression à
la règlementation n’est pas rapidement corrigée.
- Les alertes de sécurité et les documents d’orientation et les recours légaux comme
les saisies ou les injonctions36 38.
3.1.4. E- Le plan d’évaluation du «Risk Minimization Action Plan»
L’évaluation des mesures de minimisation des risques fait partie intégrante du
processus itératif de gestion des risques (« risk management »). Cette étape
d’évaluation permet de contrôler que les ressources utilisées permettent d’atteindre
les objectifs et les buts fixés dans la minimisation des risques. Ces périodes
d’évaluation programmées de manière régulière sont planifiées dans un plan
d’évaluation du «Risk Minimization Action Plan »36 37.
Le «Risk Minimization Action Plan» propose une évaluation sur deux niveaux
distincts :
La logique des «Risk Minimization Action Plan» reposant sur des objectifs et
des buts reliés à des risques identifiés, l’efficacité des outils de minimisation
99
des risques peut être mesurée en vérifiant si lesdits objectifs sont remplis et
les buts atteints. Cela permet d’identifier le plus rapidement possible les outils
efficaces et ceux inefficaces. Une fois l’efficacité des outils déterminée, il est
possible de les améliorer afin qu’ils puissent mieux remplir leurs objectifs. Si
les outils sont considérés comme inutiles, les ressources dédiées pourront
être redéployées en étant utilisées pour un autre outil mieux conçu.
Le «Risk Minimization Action Plan» dans sa totalité est aussi susceptible de
faire l’objet d’une évaluation d’ensemble quant à sa capacité à minimiser le ou
les risques identifiés pour lesquels il est conçu. Cette évaluation d’ensemble
permet aussi de prendre en compte la synergie des outils entre eux. Certains
outils qui pourraient sembler inutiles et inefficaces lorsqu’ils sont considérés
individuellement peuvent compléter l’action d’autres outils et permettre
finalement d’atteindre les objectifs fixés36.
L’évaluation permet également aux industriels de santé et à la FDA de progresser
dans le domaine de la minimisation des risques. Les connaissances acquises
pourront être réinvesties dans des «Risk Minimization Action Plan» futurs aux
risques semblables36 37.
3.1.4. E 1- Analyse des données en vue de l’évaluation
L’évaluation de l’efficacité du « Risk Minimization Action Plan » doit prendre en
compte :
- l’efficacité des outils, pris de manière individuelle,
- le degré d’acceptation des outils par les patients et les professionnels de
santé
- l’adhésion globale aux procédés essentiels du «Risk Minimization Action
Plan».
Cette évaluation repose sur des données collectées et des analyses statistiques
selon les besoins36.
Les données collectées doivent être sélectionnées de manière à évaluer
objectivement à quel point les objectif sont atteints. Selon la nature de l’objectif, le
type de données collectées variera donc. Par exemple, l’évolution de l’objectif de
réduction de survenue d’un effet indésirable pourra être évaluée au moyen de
100
l’évolution du taux de survenue de l’effet indésirable sur la période d’évaluation.
Soulignons que des objectifs concrets seront plus aisément évaluables par des
données chiffrées. Pour les outils aux conséquences moins directement mesurables,
les données analysées pourront être de nature plus qualitative que quantitative. Par
exemple, la compréhension de l’information délivrée aux patients et aux
professionnels de santé pourra être mesurée en collectant des attestations de
compréhension. Pour conclure, quelle que soit la nature des données collectées,
qualitatives ou quantitatives, elles devront être déterminées à l’avance au sein du
plan d’évaluation du «Risk Minimization Action Plan». La qualité des outils de
mesure sera évaluée à l’aune de la représentativité des objectifs de santé publique
recherchés. Les biais des données doivent aussi être pris en compte dans la
conception du plan d’évaluation du «Risk Minimization Action Plan» et dans
l’évaluation des outils et du «Risk Minimization Action Plan»36.
Enfin, il est conseillé que le plan d’évaluation comporte un volet de réflexion sur les
conséquences bénéfiques et néfastes du «Risk Minimization Action Plan» qui
n’avaient pas été prévues lors de sa conception. Ces conséquences non prévues
sont l’occasion de remettre le produit et son «Risk Minimization Action Plan» dans le
contexte de l’offre de soin environnante. Une importante contrainte imprévue chez
une certaine population pourra par exemple être un argument pour favoriser une
alternative thérapeutique36.
3.1.4. E 2- Envoi des données à la FDA pour analyse
A sa soumission, un «Risk Minimization Action Plan» contient un programme d’envoi
des résultats de l’évaluation périodique (periodic evaluation results) à la FDA. Ces
résultats sont accompagnés de l’analyse des données et des conclusions du titulaire
d’AMM ainsi que des éventuelles modifications du «Risk Minimization Action Plan»
proposées. La FDA menant sa propre analyse, les avis de l’agence et du titulaire
d’AMM sont ensuite discutés lors d’une réunion. Afin d’enrichir la discussion, des
contributions extérieures peuvent y être apportées, par le processus du comité
consultatif de la FDA, en cas de désaccord sur l’analyse, ou bien si les données et
les risques survenus à l’origine de l’analyse le nécessitent 36.
L’envoi des résultats du «Risk Minimization Action Plan» pour l’évaluation périodique
se fait au moyen d’un rapport d’étape. Ceux-ci sont organisés comme suit :
101
- Un résumé du «Risk Minimization Action Plan» et de ses méthodes
d’évaluation
- La méthodologie appliquée dans les méthodes d’évaluation, dans la collecte
de données et leurs biais
- Les données collectées présentées de manière à être exploitables
- Les résultats issus du traitement des données précédentes
- La discussion des résultats et les conclusions apportées par le titulaire
d’AMM. Les conclusions sont l’occasion de proposer des ajustements aux
outils afin d’améliorer la performance du «Risk Minimization Action Plan»36.
3.1. Chapitre 5. Conclusion sur les «Risk Minimization Action Plan»
Les «Risk Minimization Action Plan» présentent certaines caractéristiques notables.
Tout d’abord, ils peuvent aussi bien être établis en réponse à un risque inhabituel
qu’à un bénéfice inhabituel. Les «Risk Minimization Action Plan» intègrent l’élément
« inhabituel » pour définir leur périmètre d’utilisation, là où leurs équivalents
européens ne l’intègrent pas36 37.
Ensuite, les «Risk Minimization Action Plan» s’attachant à minimiser des risques
inhabituels définis, leur construction s’articule en ce sens. Des objectifs clairs sont
définis dans le plan et les mesures sont décidées en conséquence, permettant
d’assurer une cohérence entre les actions menées au sein d’un «Risk Minimization
Action Plan». La mesure de l’efficacité des actions de minimisation des risques en
est d’autant plus facilitée. En effet, elle peut se faire en posant la question :
« l’objectif est-il atteint ? »36 37.
Enfin, la mise en place d’un «Risk Minimization Action Plan» est basée sur le
volontariat du titulaire d’AMM bien que la FDA puisse proposer à celui-ci d’en
développer un (il n’est toutefois pas forcément pertinent de passer outre l’avis d’une
agence telle que la FDA). Cette particularité découle probablement de la culture de
dialogue entre FDA et industriels. Toujours dans le cadre de la culture du dialogue, le
développement d’un «Risk Minimization Action Plan» peut se faire de manière
102
publique afin de permettre à chaque acteur d’apporter des informations et de
proposer des solutions adaptées. Cette phase de discussion n’existe pas en Europe
alors qu’elle pourrait permettre de s’assurer de l’efficacité réelle des mesures de
minimisation des risques. Il est également intéressant de noter que dans la
conception américaine, les actions de minimisation des risques sont aussi bien
prises par les laboratoires pharmaceutiques que par la FDA, selon leurs moyens
d’action propres36 37.
En définitive, entre 2005 et 2009, seulement seize produits ont fait l’objet d’un «Risk
Minimization Action Plan» dont l’isotretinoïne et la thalidomide. Le dispositif semble
donc n’avoir pas eu le succès escompté et c’est pourquoi un nouvel outil a été mis
en place. La FDA s’est alors basée sur l’expérience acquise dans la conception, la
mise en place, l’application et l’évaluation des «Risk Minimization Action Plan» pour
promouvoir un nouveau système de gestion des risques39. La section suivante se
propose de le montrer.
3. Section 2. Le « Risk Evaluation and Mitigation Strategies »
3.2. Chapitre 1. Contexte législatif et règlementaire, principes du « Risk Evaluation and Mitigation Strategies » Le 27 septembre 2007 fut signé le « Food and Drug Administration Amendment Act »
(FDAAA) par le président de la FDA. Cette loi a eu pour effet d’augmenter
significativement les pouvoirs de la FDA. Parmi les mesures prises, le « Prescription
Drug User Fee Act » de 2002, à l’origine des trois guidelines sur le management du
risque, qui devait expirer a été réautorisé et augmenté40.
Le FDAAA avait notamment pour but d’améliorer l’information du patient sur la
sécurité des médicaments et de fournir de nouveaux outils pour réduire les risques et
le mésusage des médicaments. Se basant sur l’expérience des «Risk Minimization
Action Plan» et de la « Guidance for Industry : Development and Use on Risk
Minimization Action Plans », la FDA a proposé un nouveau système de gestion des
risques : les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» (REMS) dont le but est
d’assurer que les bénéfices d’un médicament surpassent ses risques. La sémantique
évolue de la minimisation des risques à l’atténuation des risques. Bien que le REMS
103
ait pour vocation de remplacer le «Risk Minimization Action Plan», le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» ne remplace pas le «Risk Minimization Action
Plan». Un produit peut donc avoir à la fois un ancien «Risk Minimization Action Plan»
et un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» dédié. C’est le cas de l’ensemble
des médicaments opioïdes à libération prolongée ; les titulaires d’AMM ayant reçu
début 2009 une lettre de la FDA leur enjoignant d’adjoindre un «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» à leurs «Risk Minimization Action Plan» déjà en place. Les
risques ciblés par le «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» sont l’usage
d’opioïdes par une personne intolérante, l’usage abusif d’opioïdes et les surdosages
volontaires et involontaires. Notons que c’est la première fois qu’un système de
gestion des risques, est imposé à l’ensemble d’une classe pharmaceutique. Il semble
que cette lettre a d’ailleurs été à l’origine d’une confusion : il a été conclu que les
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» étaient réservés aux opioïdes les «Risk
Minimization Action Plan» aux autres médicaments. Enfin, les produits possédant un
«Risk Minimization Action Plan» datant d’avant le 25 mars 2008, date d’entrée en
application de la réforme, et dont le plan prévoyait des « éléments permettant
d’assurer le bon usage » du médicament, le «Risk Minimization Action Plan» a dû
être remplacé par un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» à soumettre avant
le 21 septembre 2008. Une liste des produits concernés par la soumission d’un
nouveau «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» en remplacement du «Risk
Minimization Action Plan» antérieur fut rendue publique dans le
document “Identification of Drugs and Biological Products Deemed to Have Risk
Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) for Purposes of the Food and Drug
Administration Amendments Act of 2007”.
104
Au 7 octobre 2011, 10 de ces «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» avaient
été approuvés. Ceux-ci s’appliquent aux produits suivants 40 41 :
Figure 6 : Liste des médicaments pour lesquels un « Risk Evaluation and Mitigation Strategies » a été approuvé en remplacement d’un « Risk Minimization Action Plan » au 7 octobre 2011
Nom commercial D.C.I.
Tracleer Bosentan
Letairis Ambrisentan
Thalidomid Thalidomide
Revlimid Lenalidomide
Lotronex Alosetron
Accutane Isotretinoine
Mifeprex Mifepristone
Actiq Fentanyl
Tikosyn Dofetilide
Tysabri Natalizumab
3.2. Chapitre 2. Evolution du contexte règlementaire des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
Suite à la signature du FDAAA en 2007, un projet de guideline « Guidance for
Industry Format and Content of Proposed Risk Evaluation and Mitigation Strategies
(REMS), REMS Assessments, and Proposed REMS Modifications » a été fourni aux
laboratoires pharmaceutiques en septembre 2009. Deux modèles ont été fournis
simultanément : « Template for Proposed REMS and REMS Supporting Document
for a REMS that includes elements Other Than only a Medication Guide and
Timetable for Submission of Assessments » et « Template for Proposed REMS and
REMS Supporting Document for a REMS that includes Only a Medication Guide and
Timetable for Submission of Assessments ». En 2010, une rencontre publique de
deux jours avec la FDA s’est tenue au cours de laquelle plus de 60 retours
d’industriels ont été recueillis sur le sujet des «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies». Cela a permis d’identifier les sujets des prochaines guidelines dédiées
105
aux «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ainsi que les points d’amélioration
du système sur lesquels la FDA travaille encore. La guideline « Medication Guides —
Distribution Requirements and Inclusion in Risk Evaluation and Mitigation Strategies
(REMS) » a été publiée en 2011 pour clarifier la règlementation des Medication
Guides inclus dans les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies». Cette année
marque aussi la mise en place de la « REMS Integration Initiative » au sein de la
FDA, destinée à mettre en place les futures guidelines pour les «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies». Ensuite, le « Food and Drug Administration Safety and
Innovation Act »(FDASIA) du 9 juillet 2012 a reconduit le PFDUA pour la cinquième
fois. Le FDASIA a augmenté les pouvoirs de la FDA concernant les «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies». La FDA s’est aussi engagée à évaluer l’efficacité des
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies», et à développer des outils pour les
standardiser. Les résultats de la consultation des laboratoires pharmaceutiques ont
mené à la publication du rapport « Standardizing and Evaluating Risk Evaluation
and Mitigation Strategies » en septembre 2014. En avril 2015 fut publié pour
commentaire le document «Risk Evaluation and Mitigation Strategies: Modifications
and Revisions Guidance for Industry ». La FDA ayant pour but d’améliorer encore le
concept des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», elle incite par de nombreux
moyens les titulaires d’AMM à lui faire part de leurs commentaires42 43 44.
La FDA a désormais le pouvoir d’exiger des laboratoires pharmaceutiques des
études post-commercialisation, des changements dans l’information relative aux
médicaments pour lesquels de nouveaux risques viendraient à être associés de la
sorte. De la même manière, elle peut désormais également exiger la mise en place
d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» lorsqu’elle estime que le profil de
sécurité du médicament le nécessite. Le spectre d’application s’étend des
médicaments venant de recevoir leur autorisation de mise sur le marché et pour
lesquels la FDA estime qu’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est
nécessaire pour que les bénéfices surpassent les risques, à tous les médicaments
déjà autorisés pour lesquels le besoin d’un «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» est établi. Il est considéré que les «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» est nécessaire quand de nouvelles informations de sécurité mettent en
évidence un risque suffisamment important pour être mentionné dans l’information
produit. Une autre évolution notable par rapport aux «Risk Minimization Action Plan»
106
est que les médicaments approuvés par « abbreviated new drug application
(ANDA) » et dont le médicament de référence bénéficie d’un «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies», doivent systématiquement présenter un «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» comparable comportant les même éléments que le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» de référence. Il reste cependant possible pour
le génériqueur de soumettre un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» allégé
avec seulement les mesures adaptées à son produit. Si le médicament de référence
détient encore un «Risk Minimization Action Plan», le générique devra dans ce cas
soumettre un «Risk Minimization Action Plan» équivalent et non un «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies». Il était un temps envisagé que les «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» soient systématiques pour tout nouveau médicament mais la
FDA a finalement décidé d’évaluer l’utilité au cas par cas. La décision de la FDA
quant au besoin d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est exécutoire ; un
commanditaire ne pourra mettre son produit sur le marché tant que le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» exigé n’aura été soumis et approuvé par la
FDA. Ces nouvelles prérogatives de la FDA sont renforcées par des pénalités civiles
pour les laboratoires pharmaceutiques n’appliquant pas la demande de modification
de l’information patient ou ne respectant pas le «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» établi40 41 39.
Toutefois, la décision de la FDA n’est pas l’unique moyen de mettre en place un
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies». En effet, si le demandeur estime qu’un
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est nécessaire pour son produit, il lui est
possible de soumettre un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» de sa propre
initiative. Cette soumission peut se faire avec la soumission initiale de la demande
d’AMM, avec une demande complémentaire qui correspond à une demande de
variation et enfin en tant qu’amendement à une demande initiale ou une demande de
variation. Néanmoins, cette soumission volontaire d’un «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» ne sera pas officiellement approuvée par la FDA tant que
celle-ci ne considérera pas que le «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est
nécessaire pour s’assurer que les bénéfices surpassent les risques et tant que les
conditions nécessaires décrites dans le texte ne seront pas remplies36.
107
La nécessité d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est établie par la FDA
en prenant en compte :
- La taille de la population censée utiliser le médicament,
- La gravité de l’affection,
- Le bénéfice attendu du médicament,
- La durée attendue du traitement,
- La gravité des effets indésirables connus ou potentiels,
- La nouveauté : si le médicament est une nouvelle entité moléculaire 39.
3.2. Chapitre 3. Composition d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
A côté de la mise en place des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», l’outil
phare du management des risques reste encore l’information relative au produit à
l’intention des prescripteurs. Cependant quand un «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» est mis en oeuvre, celui-ci peut comporter des outils à même d’atténuer
les risques pour lesquels l’information relative au produit ne pourrait suffire. Un «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» pour une «New Drug Application» ou un
«Biologic License Application» peut être composé d’un guide de médication ou d’un
«Patients Package Insert» (PPI) (un avis au patient inclus dans le packaging) ; des
éléments visant assurer le bon usage du médicament appelés «Elements To Assure
Safe Use» (ETASU) ; d’un plan de communication afin de fournir aux prestataires de
santé des informations propres à assurer la stratégie d’atténuation de risque et enfin
d’un système d’implémentation. Un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» pour
un médicament générique, approuvé par la procédure ADNA, peut être composé des
mêmes éléments ; dans la pratique les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
de génériques sont réduits au guide de médication et aux «Elements To Assure Safe
Use» du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» d’origine qui lui sont
applicables. Les éléments d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» sont
déterminés au cas par cas en fonction du contexte du médicament, de la nature de
ses risques et de ses bénéfices. Pour les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
des médicaments par « New Drug Application» ou «Biologic License Application», il
108
est obligatoire d’établir un calendrier de soumission de l’évaluation du «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» par l’agence40 41.
Le « Template for Proposed REMS and REMS Supporting Document for a REMS
that includes elements Other Than only a Medication Guide and Timetable for
Submission of Assessments » propose d’organiser les «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» de la manière suivante :
Figure 7 : Plan d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
I Les buts
II Les éléments du REMS
A. Guide de médication ou PPI
B. Plan de Communication
C. Eléments pour assurer un usage sûr
D. «Implementation System»
E. Calendrier de soumission pour évaluation
Depuis l’entrée en vigueur du FDAAA le 25 mars 2008 au 8 octobre 2011, environ
185 produits ont bénéficié d’un REMS approuvé. Dans cet ensemble, 124 ne
contenaient qu’un guide de médication. Sur les 61 autres, 21 présentent des
éléments pour assurer un usage sûr et pour 40 d’entre eux, le plan de
communication était l’élément principal (associé à un guide de médication pour la
plupart) 42.
3.2.3. A- Les buts A l’instar d’un «Risk Minimization Action Plan», un «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» se déploie autour de buts définis afin d’atténuer le risque sérieux à
l’origine de celui-ci. L’ébauche de ligne directrice «Guidance for Industry Format and
Content of Proposed Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS), REMS
Assessments, and Proposed REMS Modifications» propose une articulation Buts –
Objectifs – Eléments, semblable à celle utilisée dans les « Risk Minimization Action
Plan ». Les éléments du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» sont donc
109
conçus de manière à pouvoir atteindre ces buts, le S de stratégies du «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» est ainsi justifié42 45.
3.2.3. B- Les éléments du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
3.2.3. B 1- Guide de médication
Les guides de médication et les Patients Package Insert (PPI) qui sont des
informations destinées aux patients et remises lors de la délivrance du médicament,
existaient déjà indépendamment des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» et
font partie de l’information relative au produit. Ces éléments sont intégrés lorsque la
FDA détermine que certaines informations doivent être transmises pour prévenir les
risques, pour que la décision du patient de prendre le traitement éclairée quant à
certains risques ou lorsqu’il est important de renforcer l’adhésion du patient pour
maximiser les bénéfices aux dépens des risques. Tous les guides de médication,
dans le cadre d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ou non, doivent
répondre aux conditions requises aux articles 208 et 208.1 du « Code of Federal
Regulation title 2 1 » 39 42.
D’après la règlementation, le guide de médication est destiné principalement à des
médicaments dont l’utilisation n’est pas supervisée par un médecin. De plus le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» n’est pas l’unique moyen pour la FDA de
requérir un guide de médication. En effet d’une manière générale, elle peut l’exiger si
l’information relative au produit pourrait limiter la survenue d’effets indésirables chez
le patient, si le médicament comporte un risque particulier dont le patient devrait être
tenu informé et enfin si le médicament présente un intérêt majeur et que l’adhésion
du patient au traitement est nécessaire à sa pleine efficacité. Quand un guide de
médication est soumis, la FDA a le pouvoir de décider si celui-ci est suffisant ou s’il
doit être intégré dans un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ; entre la
signature du FDAAA et la publication de la ligne directrice « Medication Guides —
Distribution Requirements and Inclusion in Risk Evaluation and Mitigation Strategies
(REMS) », l’ensemble des Medication Guide ont été inclus dans un REMS42.
Ce guide de médication est censé être proposé quand le «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» comporte également un ou des éléments pour assurer un
110
usage sûr. Il doit être délivré au patient avec le médicament en plus des feuilles
d’informations générales telles «Consumer Medication Information» (CMI) ; il doit
être écrit dans un langage non technique afin d’être aisément compréhensible. Le
format des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est standardisé afin de les
distinguer d’autres informations proposées aux patients. La « Guidance for Industry:
Medication Guides – Distribution Requirements and Inclusion in Risk Evaluation and
Mitigation Strategies » publiée le 17 novembre 2011 rappelle que les guides de
médication n’ont pas vocation à être un élément courant dans un «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies». Cependant, force est de constater sur cette période
l’engouement des industriels pour cette solution permettant de s’acquitter
simplement de l’obligation de proposer un «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» puisque, d’après cette même guidance, la FDA a approuvé plus de 150
guides de médication associés à des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
entre le 8 mars 2008 et le premier janvier 2011 ; 108 de ces «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» ne contenant qu’un guide de médication et un calendrier
d’évaluation. Soulignons que les guides de médication ne sont pas exclusifs aux
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» et qu’il est possible de trouver des
guides de médication dans d’autres situations39 42.
3.2.3. B 2- Plan de communication
Un plan de communication peut être estimé nécessaire par la FDA pour promouvoir
l’application du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies». Le plan de
communication a donc pour vocation de permettre au titulaire d’AMM de présenter
les risques d’un médicament aux interlocuteurs essentiels (professionnels de santé
intégrés dans le circuit du médicament) afin d’assurer l’application du «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» associé. Ce plan de communication se doit
d’éduquer, d’informer et de faire connaitre les risques concernés par les «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies». Pour cela, il peut prendre la forme :
- de lettres aux professionnels de santé,
- de la diffusion d’informations sur le «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies», sur certains de ses éléments pour assurer un usage sûr et
certains protocoles de sécurité à la destination du public, d’informations sur
les risques du produit concernés par le «Risk Evaluation and Mitigation
111
Strategies» et le bon usage du médicament diffusées dans les milieux
scientifiques39 42.
3.2.3. B 3- “Elements To Assure Safe Use” (ETASU) :
Les éléments pour assurer un usage sûr ou «Elements To Assure Sage Use»
(ETASU) constituent la partie la plus importante du «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies». Elles prennent la forme d’actions ou d’interventions médicales que les
professionnels de santé doivent réaliser avant la prescription ou la délivrance du
médicament. Chaque action est déterminée dans le but de limiter un des risques
sérieux présentés dans l’information produit et pour lesquels le «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» est conçu. Les ETASU peuvent empêcher l’accès au
médicament à un patient chez qui il est contre-indiqué ou, au contraire, assurer que
le traitement sera correctement suivi jusqu’à son terme39.
Voici le type d’éléments pour assurer un usage sûr que peut contenir un «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies». Chaque «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» étant particulier, un type d’élément ne sera appliqué que s’il est utile à
l’atténuation du risque :
- L’entrainement spécifique ou des certifications dédiées pour les
prescripteurs du médicament. Ce type d’action peut avoir pour but de
s’assurer que les prescripteurs sont familiarisés avec les risques du
médicament, son bon usage et le matériel éducatif proposé par le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies». La capacité à diagnostiquer les effets
indésirables, le traitement de ces éventuels effets et la capacité à mener la
surveillance du patient sont d’autres axes que ces actions peuvent améliorer.
- La certification des pharmacies, des praticiens ou des organismes de santé
à même de délivrer le médicament. Ce type de certification permet ici aussi de
s’assurer de la familiarité du professionnel de santé avec les risques du
médicament, son bon usage et le matériel éducatif proposé par le «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies». La certification peut aussi imposer que
le professionnel ne délivre le médicament qu’après une première autorisation.
112
La limitation de la dispensation à seulement certains organismes de santé. Le
médicament n’est par exemple disponible que dans un hôpital ou un centre
d’administration de traitement anticancéreux par voie I.V.
- La délivrance du médicament conditionnée à la présentation de l’assurance
ou de la preuve du bon usage par le patient. Des résultats d’analyses
biologiques peuvent ainsi être nécessaires pour se voir délivrer le
médicament. Une preuve du consentement du patient à utiliser le médicament
ou de son information sur les risques du produit peut aussi être exigée. Enfin
la délivrance peut se faire après une autorisation conditionnée ; par exemple,
la patiente devra présenter un test de grossesse négatif si le médicament a
des effets tératogènes ou foetotoxiques.
- L’inscription de chaque patient dans un registre dédié afin de suivre les
patients, la survenue des effets indésirables dans la population utilisant le
médicament et la mise en évidence des tendances associées à la survenue
de ces effets indésirables.
- La nécessité pour chaque patient de faire l’objet d’une surveillance
particulière. Cette surveillance peut se traduire par des analyses biologiques
régulières tout au long du traitement afin de s’assurer de son efficacité ou de
la non-survenue des effets indésirables. Le patient devra par exemple se
soumettre à des analyses sanguines à des rythmes déterminés. Il peut aussi
être demandé au patient de remplir un questionnaire pendant, voire après, le
traitement39 42.
D’après l’avis de la FDA, un ETASU ne devrait pas être un fardeau inutile pour le
patient. On retrouve là le souci d’optimisation des outils de minimisation des risques
développée dans les «Risk Minimization Action Plan». Afin d’éviter toute charge
inutile, les précautions suivantes sont proposées :
- Les exigences de chaque ETASU doivent être proportionnelles à la gravité
spécifique des risques présentés dans l’information relative au produit.
113
L’accès au médicament, particulièrement quand celui-ci est indiqué dans une
affection mortelle, ne doit pas être inutilement restreint.
- Les ETASU doivent dans la mesure du possible se rapprocher des éléments
appliqués à d’autres médicaments présentant des risques sérieux similaires.
L’expérience des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» précédents
étant ainsi mise en avant.
- Les ETASU doivent aussi être compatibles avec les systèmes actuels de
distribution, d’accès et de dispensation des médicaments.
Ces caractéristiques des éléments pour assurer un usage sûr montrent l’expérience
acquise par la FDA avec l’application des «Risk Minimization Action Plan». Des
préoccupations similaires dans la conception des outils de minimisation des risques
étant déjà présentes dans la « Guidance for Industry Development and Use of Risk
Minimization Action Plans »36 39.
3.2.3. B 4- Implementation System
L’ «implementation system», ou système de mise en œuvre, du «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» définit les acteurs responsables de la mise en place de chaque
ETASU. La mise en œuvre par les professionnels de santé concernés est ensuite
surveillée et évaluée par un processus défini à l’avance dans l’ « Implementation
System ». Cette surveillance et cette évaluation est aussi l’occasion de trouver des
moyens pour améliorer l’application des éléments pour assurer un usage sûr par les
professionnels. Pour conclure, les «implementation system» sont particulièrement
utiles dans le cadre de «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» prévoyant des
actions lourdes telles que la délivrance réservée à certains établissements de ou à
des pharmacies ayant reçus une certification. Cette certification peut porter sur la
capacité à délivrer le médicament en tenant compte des spécificités du médicament
afin d’en limiter les risques et/ou bien sur la mise en place d’un système de traçabilité
du médicament 39 42.
3.2.3. B 5- Calendrier de soumission pour évaluation
Un calendrier d’évaluation de l’efficacité des mesures est nécessaire à tous les «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» pour les médicaments autorisés par «New
114
Drug Application» ou «Biologic License Application». Ce calendrier est soumis par le
demandeur avec le reste du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», d’autres
étapes d’évaluation pourront être demandées par la FDA. L’évaluation du «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» est censée être menée au moins 18 mois
après la mise en œuvre du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», 3 ans après
et 7 ans après. Des évaluations plus fréquentes peuvent être proposées pour les
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» comprenant des éléments pour assurer
un usage sûr. La lettre d’approbation du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
délivrée par la FDA contient le calendrier d’évaluation du «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» tel qu’il aura été négocié avec le titulaire d’AMM. Ce calendrier
négocié reflète la culture de dialogue avec les acteurs de santé qu’entretient la FDA.
Enfin, si l’évaluation du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» à 3 ans est
satisfaisante, les échéances suivantes peuvent être annulées36 42.
Le résultat de ces évaluations peut montrer qu’il est nécessaire de procéder à des
modifications du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ; le «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies» peut même être annulé si les buts pour lesquels il avait
été conçu sont atteints et qu’il apparait qu’il n’y a plus besoin de le maintenir. Ici
aussi, l’expérience des «Risk Minimization Action Plan» est manifeste puisque le
principe d’évaluation périodique y était développé. Cependant les «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies» vont plus loin en imposant des dates minimales de
réévaluation du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», là où la proposition du
calendrier de réévaluation du «Risk Minimization Action Plan» était à la discrétion du
laboratoire36 39.
La conception des outils d’évaluation sont à la discrétion du titulaire d’AMM, ce mode
de fonctionnement ayant déjà été testé dans les «Risk Minimization Action Plan».
Ainsi, pour mener l’évaluation du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» prévue
dans le calendrier, la FDA propose de se baser sur :
- des données issues d’enquêtes auprès des professionnels sur la
connaissance du bon usage du médicament,
- la signalisation d’effets indésirables liés au médicament sur la période
considérée,
115
- l’évaluation de la conformité des prescripteurs par rapport aux certifications
et autres requis du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» les
concernant,
- des données sur l’accès des patients au médicament et sur leur usage
-des données statistiques sur les patients suivis pour un potentiel effet
indésirable grave survenu pendant le traitement.
Ici aussi, il est possible de constater que les données proposées pour l’analyse des
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» s’appuient sur celles déjà développées
dans les «Risk Minimization Action Plans»36 39 42.
3. Section 3. Liens entre les «Risk Minimization Action Plan» et les « Risk Evaluation and Mitigation Strategy »
Les plans de gestion des risques américains ont évolué à chaque fois que le
Prescription Drug User Fee Act était prolongé. Il est manifeste que le faible succès
des «Risk Minimization Action Plan» auprès des industriels a incité la FDA à changer
de système. Cependant, au-delà de l’évolution sémantique, les seize «Risk
Minimization Action Plan»s ont servi de base pour concevoir les «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies», système de gestion des risques bien plus répandu. Bien
que s’inscrivant dans une continuité d’expérience, certaines différences entre les
deux systèmes sont notables ; ils conservent également certaines particularités que
les plans de gestion des risques européens n’ont pas.
Les deux systèmes ont pour particularité de s’articuler autour de buts et d’objectifs
intermédiaires posés afin de gérer les risques. Chaque action, chaque élément
s’inscrit donc de manière cohérente dans une stratégie réfléchie dont les buts sont
fixés. Notons que pour permettre cette articulation, les deux systèmes sont introduits
pour gérer des risques, « inhabituels » pour l’un et « sérieux » pour l’autre, déjà
connus. Ces systèmes sont pro-actifs puisqu’ils vont à l’encontre des risques avant
qu’ils ne surviennent. Cependant ils manquent de la dimension exploratoire des
risques peu connus ou inconnus présents dans les plans de gestion des risques
européens. Ils sont entièrement tournés vers des actions de minimisation des risques
116
et la dimension de pharmacovigilance renforcée et ciblée n’est pas incluse dans ces
systèmes.
La conception des actions de gestion des risques constituent l’une des différences
les plus marquantes entre les deux systèmes. Tous deux envisagent l’information
des professionnels et des patients dans un premier temps, puis dans un deuxième
temps des actions plus contraignantes. Le «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» développe l’arsenal des actions en ajoutant des plans de communication
pour promouvoir le «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» et des systèmes de
mise en œuvre pour assurer l’application effective du système prévu.
Le principe d’évaluation régulière du système et de ses constituants est repris de
«Risk Minimization Action Plan» dans les «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies». Une plus grande attention est apportée aux périodes de réévaluation,
une standardisation en étant même proposée dans le projet de ligne directrice de
2009. L’articulation autour des buts et des objectifs rend le système d’évaluation
particulièrement puissant et fiable au regard des plans de gestion des risques
européens pour lesquels la qualité des méthodes d’évaluation à mettre en place est
encore discutée.
Enfin, il est intéressant de noter que la FDA et les titulaires d’AMM s’accordent à
considérer que les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» sont un moyen de
maintenir les AMM puisque leur but est de s’assurer que les bénéfices des
médicaments surpassent les risques. Mais cet instrument est encore susceptible
d’être amélioré comme le démontre les très nombreux retours des industriels de la
santé à la FDA sur les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies». Ainsi, la grande
variabilité entre les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» quant au format et la
composition constitue un poids pour le système de santé. Les multiples éléments
pour assurer un usage sûr ainsi que les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
seulement constitués d’un guide de médication sont particulièrement ciblés dans
cette critique. Il y a en conséquence une forte demande d’harmonisation et de
standardisation entre les «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» qui permettrait
de faciliter la mise en œuvre de chaque «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
dans le système de santé déjà en place. C’est en ce sens que travaille la FDA à
travers le site internet dédié aux «Risk Evaluation and Mitigation Strategies»
117
introduits en 2015 et à travers le document « Risk Evaluation and Mitigation
Strategies: Modifications and Revisions Guidance for Industry » à propos duquel
l’industrie a eu deux mois pour émettre ses commentaires46.
Les «Risk Minimization Action Plans», les «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» et leurs homologues européens sont semblables sur de nombreux
points. Cependant, à l’image de la dimension exploratoire et des questions
d’évaluation des systèmes, d’autres différences entre le concept américain et
européen doivent être soulignés18 36 42.
Ainsi le caractère obligatoire des systèmes de gestion des risques américains a
évolué. De facultatif et sur la base du volontariat pour les «Risk Minimization Action
Plan»s, il est devenu obligatoire et imposé par la FDA pour les «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies». En cela et compte tenu de la proposition initiale de rendre les
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» obligatoires pour toute nouvelle
spécialité, l’évolution entre les deux systèmes dénote une inspiration du caractère
obligatoire adopté pour les PGR européens. Cependant une distinction reste à faire,
les PGR européens ont un caractère systématique plus fort que les «Risk Evaluation
and Mitigation Strategies» : le besoin d’un REMS reste toujours évalué au cas par
cas 18 36 42.
Ensuite, «Risk Minimization Action Plan» et «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» ne présentent pas l’aspect modulaire propre aux plans européens. En
cela, l’évolutivité et la maniabilité des «Risk Minimization Action Plan» et «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» semble plus faible. Le faible nombre des «Risk
Minimization Action Plan» permettait de compenser ce manque de modularité et
maniabilité. Mais la capacité de la FDA à exiger un «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» pour un produit a fait exploser leur nombre en comparaison avec les 16
«Risk Minimization Action Plan». A tel point que les industriels ont réclamé des
évolutions dans la conception des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies». Les
plans de gestion des risques européens paraissaient avoir un avantage clair en
terme de potentiel évolutif par rapport aux «Risk Minimization Action Plan» compte
tenu de la systématisation de principe des premiers. La quasi- systématisation de fait
des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» tend à gommer cet avantage mais
leur hétérogénéité et leur non modularité représentent un obstacle de taille que devra
118
résoudre la FDA pour inscrire la démarche des «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» dans la durée 18 36 42.
Les «Risk Minimization Action Plan» et les «Risk Evaluation and Mitigation
Strategies» s’adressent uniquement aux médicaments soumis à prescription pour les
USA alors que les plans de gestion de risques européens s’appliquent à tous les
médicaments, qu’ils soient à prescription médicale obligatoire ou facultative. En
terme de santé publique, compte tenu des informations croisées, le système
européen se révèle plus puissant en terme de source d’information. Cela met
également en lumière une faiblesse de la FDA par rapport à l’EMA quant à sa
capacité à imposer une gestion des risques à un médicament. Néanmoins les «Risk
Evaluation and Mitigation Strategies» sont plus conçus pour l’action et moins pour
l’étude des données manquantes18 36 42.
Enfin, les plans de gestion des risques européens s’attachent à une molécule ou
association fixe de molécules. Princeps et génériques sont réunis dans le même
plan. Cela permet une puissance accrue et une pharmacovigilance renforcée ; les
mesure de minimisation des risques sont quant à elles harmonisées quel que soit le
laboratoire. Pour les «Risk Minimization Action Plan» et les «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies», le générique doit aussi être doté d’un «Risk Minimization
Action Plan» ou d’un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» équivalent à celui
du produit de référence. Cependant, aucune unification des «Risk Minimization
Action Plan» ou des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» entre laboratoire
princeps et génériqueurs n’est évoquée. Une réunion des plans, à l’image de la
pratique européenne pourrait être opérée une fois que le besoin s’en fera sentir 18 36 42.
119
3. Section 4. Réflexion sur les différences entre gestion des risques américaine et européenne La non-modularité des «Risk Minimization Action Plan» et REMS ainsi que leur
conception centrée sur des objectifs définis pose tout d’abord la question de la
transposabilité entre «Risk Minimization Action Plan», «Risk Evaluation and
Mitigation Strategies» et PGR d’un produit : est-il possible de transposer en l’état
l’organisation modulaire vers un «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» ? Un
premier élément de réponse repose sur les multiples moyens de dialoguer avec la
FDA au sujet du «Risk Evaluation and Mitigation Strategies». Des adaptations des
«Risk Evaluation and Mitigation Strategies» peuvent être proposées.
Il pourrait être opportun de s’inspirer de l’aspect concret des «Risk Minimization
Action Plan» et des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies», tant pour
l’élaboration des mesures de minimisation des risques que pour l’évaluation de ces
mesures. Néanmoins, les possibles emprunts ne devraient pas se faire aux dépens
de la capacité des PGR européens à explorer les données inconnues ni au détriment
de leur puissance intrinsèque à leur systématisation progressive.
En terme de transparence, la FDA a un temps d’avance puisque la liste de
l’ensemble des «Risk Evaluation and Mitigation Strategies» est disponible sur le site
de la FDA alors que les données européennes accessibles au public restent encore
parcellaires.
Enfin, les PGR européens sont plus à même d’évaluer l’ensemble des rapports
bénéfices/risques réels dans les populations réelles puisqu’ils sont plus
systématiques que les «Risk Minimization Action Plan» et plus exploratoires.
Cependant une telle quantité de données de pharmacovigilance renforcée nécessite
d’avoir des outils d’analyse et des mécanismes de prise de décision adaptés.
A terme, ces différences d’organisation pourraient donc constituer un obstacle à la
mondialisation d’un produit. La transposition d’un type de plan –et du fonctionnement
de la pharmacovigilance au sein de l’entreprise- à l’autre pourrait en effet s’avérer
couteux en temps et en ressource. Eventuellement cela pourrait être un facteur
rédhibitoire pour l’entrée sur le marché américain de produits d’un laboratoire
pharmaceutique en phase d’internationalisation. Quoiqu’il en soit, une hypothétique
120
homogénéisation pourrait, certes, faciliter l’internationalisation des produits sur deux
marchés majeurs mais la prise en compte des particularités des populations
demeure essentielle. Une simple copie d’un plan pour l’autre n’est donc pas
envisageable.
121
Il est important de rappeler qu’un médicament n’est pas un produit anodin ; il
comporte des risques inhérents à sa nature et, mal employé, il peut être à l’origine
d’effets indésirables pouvant surpasser les bénéfices qu’il est censé apporter au
patient.
Issue de l’évolution de la maîtrise des risques liés aux effets et à l’usage des
médicaments, les plans de gestion des risques sont un prolongement de la
pharmacovigilance introduisant une dimension pro-active dans la surveillance du
médicament observé dans son environnement réel. La pharmacovigilance adaptée
aux risques et les mesures de minimisation des risques mises en œuvre par les
laboratoires permettent une réévaluation du rapport bénéfices/risques du
médicament par les autorités de santé, tant européenne que nationale.
Le concept de gestion des risques appliqué aux médicaments connait plusieurs
applications selon les pays ou les organisations supranationales. C’est le cas pour
l’Union européenne qui s’est dotée de règles d’application harmonisées entre les
pays tout en conservant une certaine capacité d’adaptation en permettant aux Etats
membres d’adjoindre un PGR national aux PGR européens mis en œuvre. Les plans
de gestion des risques ayant cours en France représentent la diversité des études et
mesures mises en place et ainsi la capacité du système à s’adapter au contexte de
risque propre à chaque médicament.
Quant aux USA, ils ont mis en œuvre et fait murir à leur manière le concept de
gestion des risques avec successivement le «Risk Minimization Action Plan» et le
« Risk Evaluation and Mitigiation Strategies ». Les différences dans l’application du
concept constituent d’ailleurs une opportunité de s’inspirer des réussites de chaque
modèle. De plus, les rapprochements entre les plans de gestion des risques des
régions économiques et règlementaires majeures que sont les USA et l’Union
européenne seraient bénéfiques en vue de l’internationalisation du marché
pharmaceutique. En effet, ces différences peuvent être considérées comme un
obstacle à cette internationalisation. Cependant, quel que soit le degré
d’homogénéisation des systèmes, la prise en compte des particularités de chaque
Conclusion
122
population nécessitera toujours d’adapter l’analyse du risque et les mesures de
minimisation. En cela, la gestion des risques telle qu’elle est conçue pourrait même
limiter le risque de voir émerger un « médicament standardisé » géré uniformément
pour toutes les populations et à l’opposé de la personnalisation des traitements.
Enfin, le principe est encore récent mais il est source d’opportunité et doit être
considéré par les industriels comme un moyen de prolonger la présence sur le
marché d’un médicament ; atout indéniable dans la vie du médicament et d’un
laboratoire pharmaceutique. Un médicament plus finement employé a avec quelques
contraintes afin de limiter ses risques sera une source de revenus plus pérenne
qu’un médicament employé sans restriction et de manière non optimale sur une
population élargie. La relative jeunesse des plans de gestion des risques nécessite
encore un certain recul. Cependant, leur forme a déjà subi des adaptations pour le
rendre plus efficace et maniable. Au fur et à mesure que les autorités de santé et les
laboratoires pharmaceutiques s’approprient cet outil, celui-ci a d’ailleurs tendance à
s’étoffer ; cela laissant envisager à l’avenir un rôle majeur dans la pratique de la
pharmacovigilance.
En ouverture des réflexions développées, le PGR ne trouve pas encore d’équivalent
à proprement parler dans les vigilances s’attachant aux autres statuts des produits
de santé mais l’outil ainsi que le concept de pro-activité est appelé à faire des
émules.
123
1 François Bourdillon, Gilles Brücker, Didier Tabuteau, « Traité de santé publique
deuxième édition », ed. Médecine Science Flammarion, Paris, 2007
2 Mathieu Potier, « Influence des scandales sanitaires (1945-2012) sur
l’environnement juridique des produits de santé d’origine industrielle », thèse
d’exercice en pharmacie, Université Claude Bernard – Lyon 1, 2014
3 OMS, « Les objectifs de la pharmacovigilance »,
http://apps.who.int/medicinedocs/fr/d/Js6165f/2.html, page consultée le 26 novembre
2014, mise à jour le 5 novembre 2014
4 Anne-Carole Bensadon, Etienne Marie et Aquilino Morelle, « Synthèse du Rapport
sur la pharmacovigilance et gouvernance de la chaine du médicament », 2011
5 Gilles Bouvenot, Muriel Vray, « Essais Cliniques : théorie, pratique et critique »,
Médecine-Sciences Flammarion, collection statistiques en biologie et en médecine
4ème édition, France, 2006
6 Pierre-Marie Roy, Laurent Clavel, Alain-Eric Dubart, Patricia Jabre, Agnès Ricard-
Hibon, Frédéric Thys, « Guide pratique de Recherche Clinique »,. S-Editions,
France, 2008
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http://www.pharmaceutiques.com/archive/une/art_1556.html, dernière consultation le
25 février 2015.
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124
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http://pharmacovigilance-npdc.fr/enseignement-formation-
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novembre 2014,
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http://www.sante.gouv.fr/la-declaration-des-effets-indesirables.html, dernière
consultation le 26 novembre2014, mise à jour le 7 novembre 2014
11 ANSM, Arnaud Batz, « De vos déclarations de pharmacovigilance à une décision
européenne », formation continue, faculté de sciences pharmaceutiques de
Toulouse, 07 janvier 2015
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01/plan-de-gestion-des-risques-une-garantie-supplementaire-de-securite-pour-un-
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parlement européen et du conseil du 27 septembre 2001 relative au droit de suite au
profit de l'auteur d'une œuvre d'art originale », 2001
14 LEEM et CEPS, « Charte de l’information par démarchage ou prospection visant à
la promotion des médicaments », 2015
125
15 ANSM, « Plan de Gestion des Risques – Minimiser les risques tout au long de la
vie du produit », http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-
presse/Plan-de-gestion-des-risques-Minimiser-les-risques-tout-au-long-de-la-vie-du-
produit , dernière consultation le 26 novembre 2014, mise à jour le 12/10/2006
16 Afssaps et Académie nationale de pharmacie, Anne Castot, « AMM et Plan de
Minimisation des risques », séance de l’Académie nationale de pharmacie dédiée à
la sécurité du médicament, 6 octobre 2010
17 Jérôme Peigné, « Du médiator aux prothèses PIP en passant par la loi du 29
décembre relative à la sécurité sanitaire des produits de santé », RDSS n°2, p. 315,
2012
18 HMA, Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module V – Risk
Management Systems, EMA/838713/2011, 2014
19 EMA, « Good Pharmacovigilance Practices »,
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/do
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de la commission du 19 juin 2012 sur l’exécution des activités de pharmacovigilance
prévues par le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil et
par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil »
21 EMA, « Guidance on format of the risk management plan (RMP) in the EU – in
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22 HMA, «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II –
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126
23 Journal officiel de l’Union Européenne, « règlement (CE) No 1901/2006 du
parlement européen et du conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à
usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/92, les directives
2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004 »
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2015,
http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGradua
teFacultyPrograms/PharmacyStudentExperientialProgramCDER/UCM452237.pdf
Abstract Title : The risk management plans Summary : The aim of pharmacovigilance is to monitor, evaluate and prevent adverse drug reactions. The acquired knowledge in pharmacovigilance is essentially gathered from the different reporting actors. In order to overcome the limitations of this passive tool, a pro-active system has been set and implemented: the risk management plan (RMP). A safety profile is set to anticipate the associated risks, re-evaluate efficacy and safety and set up different risk minimisation measures. In France, national and/or european RMP was integrated to different medicinal product status and turned out to be successful. In the United States of America, risk management has taken the form of the Risk Minimization Action Plan and then of the Risk Evaluation and Mitigation Plan. Both of these tools are focused on known risk minimisation goals. However, they do not take into account the non-defined risks aim The comparison between these two systems highlights signs of improvement and shows that a harmonization may simplify market globalization.
Les plans de gestion des risques RESUME : La pharmacovigilance vise à surveiller, évaluer et prévenir les effets indésirables des médicaments. Les connaissances acquises proviennent essentiellement des signalements des acteurs. Pour pallier les limites de cet outil passif, un outil pro-actif a été mis en place : le plan de gestion des risques (PGR). Un profil de sécurité du médicament est établi pour anticiper les risques associés, ré-évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi et développer des actions de minimisation des risques. En France, le PGR, européen ou national, s’est ajouté aux différents statuts de médicaments et s’avère performant. Aux Etats-Unis d’Amérique, la gestion des risques a pris la forme du Risk Minimization Action Plan, puis du Risk Evaluation and Mitigation
Plan, axés sur des objectifs de minimisation des risques connus, mais occultant les risques non définis. La comparaison entre les systèmes met en évidence des pistes d’amélioration et montre qu’une harmonisation pourrait simplifier la mondialisation du marché. ____________________________________________________________________________________________________
Titre et résumé en Anglais : voir au recto de la dernière page de la thèse __________________________________________________________________________________________________________________ DISCIPLINE administrative : Pharmacie ____________________________________________________________________________________________________ MOTS-CLES : plan de gestion des risques – pharmacovigilance – AMM – mesures de minimisation des risques – Comparaison France/UE/USA ____________________________________________________________________________________________________ INTITULE ET ADRESSE DE L’UFR : Faculté des Sciences Pharmaceutiques, Toulouse III 35, chemin des Maraichers 31062 Toulouse Cedex Directeur de thèse : Pr TABOULET Florence
