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Urgences diagnostiques et thérapeutiques
au cours du
myélome multiple
B Arnulf
Immuno-Hématologie,
Hôpital Saint-Louis
Prolifération Apoptose(IL6, IGFs, …VEGF, FGFs, HGFs)
Survie des cellules tumorales
néo -vaisseaux
stroma Fibronectine ...
Ostéoclaste (RANKL, MIP)
Ostéoblaste (DKK)
Lyse osseuse
TGF, VEGF, MIP
Anémie
Déficit immunitaire
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …
examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)
électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urinesImmunofixation des protides sériques et urinaires
hémogramme, calcémie, créatininémie
Rx du squelette axial
Myélogramme
Myélome:diagnostic
douleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …
examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)Critères
CRAB
Myélome symptomatique
EP/IF des protides sériques et urinairesNFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme
A visée pronostique:-2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale)Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)]
Complément imagerie (en dehors des Rx standards):IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques)PET-Scan: en évaluation
Myélome: diagnosticMyélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events)
Le CRAB revisité….(IMWG2011)Calcémie:
Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie)
Insuffisance Rénale:creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD)
- variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes
Anémie:2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure<10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++)
Lésions osseuses:
Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011
Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence)
IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale »PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-)
Myélome:diagnosticdouleurs osseuses,hypercalcémie,anémie,insuffisance rénale …
examen systématique(élévation VS, hématies en rouleaux)
Critères CRAB
Myélome symptomatique
EP/IF des protides sériques et urinairesNFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme
Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance
Myélome Asymptomatique MGUS (ou GMSI)gammapathie monoclonale
de signification indéterminéeIntérêt pronostiquede l’IRM du rachis
Myélome: diagnostic
Ne pas faire: Dosage des CLL si MGUS ou MM sécrétant une Ig entièreBiopsie médullaireScintigraphie osseuseDosage pondéral de l ’Ig monoclonale
Pour suivre l ’évolution:hémogramme, calcémie, créatininémie EP, protéinurie, (± CLL)
Myélome (MM) non ou pauci sécrétant, en particulier à chaînes légères
Dosage des chaînes légères libres sériques (CLL)
Au terme des examens initiaux
Inductiontraitement intensif
autogreffeConsolidation
Entretien ?
Myélome non symptomatique (stade I)
surveillance
chimiothérapie « classique »
Myélome symptomatique (stade II&III)
âge
< 65 ans≥ 65 ansHémogrammeCalcémieCréatininémie EP, protéinurie(± CLL)
Au terme des examens initiaux
Inductiontraitement intensif
autogreffeConsolidation
Entretien ?
Myélome non symptomatique (stade I)
surveillance
chimiothérapie « classique »
Myélome symptomatique (stade II&III)
âge
< 65 ans≥ 65 ansCombinaison Velcade: VTD,VCD (x3)
EDX mobilisationMLP 200 mg/m2
Consolidation VTD (x2)
Entretien Revlimid ?
Inductiontraitement intensif
autogreffeConsolidation
Entretien ?
Combinaison MP+ « nouveau médicament »:
MP+ThalidomideMP+VelcadeBientôt Revlimid/Dex
Durée 18 mois
Entretien Revlimid ?
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Tassement vertébral
Lésions lytiques « à l’emporte pièce »
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
OS
Ostéoclaste Ostéoblaste
Lésions osteolytiques
Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste
OS
>Ostéoclaste Ostéoblaste
Hypercalcémie: Urgence
CliniqueNausées, vomissement, douleurs abdominalesDéshydratation, soif, somnolence, confusion, coma
BiologieInsuffisance rénale, acidose
ECG:raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)
calcémie corrigée > 2.65 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
– bisphosphonate IV:» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’)» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h)
– réhydratation alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement
– autres mesurescorticoïdes à fortes doses, chimiothérapie
Hypercalcémie: Traitement calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)
Hypercalcémie
Traitement par Bisphosphonates
OS
>Ostéoclaste Ostéoblaste
Bisphosphonates
Principaux Bisphosphonates
Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique
Etidronate (Didronel*) 1Clodronate (Clastoban*) 10Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 100Alendronate (Fosamax*) 1000Risedronate (Actonel*) 5000
Zoledronate (Zometa*) 10000
Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates(en dehors du traitement de l’hypercalcémie)
Réduction de l ’incidence des évènements osseux(24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois)
Réduction des douleurs
Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechutepamidronate 90 mg IV/mois
Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg
Effet anti-tumoral ?
Morgan et al. Lancet, 12/2010
MRC Myeloma IX
MRC Myeloma IX
Morgan et al. Lancet, 12/2010
Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates
Efficacité quasi constante
– retardée: baisse significative à partir du 2ième jour– normalisation au 4-5ième jour– effet maximal au 7ième jour– durée variable, de l ’ordre de 3 semaines
administration répétée possible, après délai de 48 h
pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale
Bisphosphonates et Hypercalcémie
Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux
– fièvre transitoire post-perfusion– hypo-calcémie symptomatique rares
Toxicité digestive des bisphosphonates oraux
Ostéo-nécroses de la machoire
Supplémentation par vitamine D et Calcium:
attention au risque d ’hypercalcémie!
ostéoblaste
RANKL
ostéoclaste
résorption osseuse
RANK
RANKL
RANKL
OPG
cellule stromale
plasmocyte
OPG
BortezomibThalidomideRevlimid DKK
Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux
DKK
Anti DKKAnti RankL(Denosumab)
Compressions médullairesUrgence Diagnostique
Diagnostic facile si myélome déjà connu
Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…)
Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire et/ou sensibilité
Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue)
Syndrome pyramidal +++
Radiographies standard et surtout IRM +++
Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)
Compressions médullairesTraitement = Urgence
Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg)
Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….)
Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…)
+ Antalgiques, immobilisation (Corset)
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
CryoglobulinémieHyperviscosité
Protéinurie et myélomeIEP/IEF des protides urinaires
Alb
Chaîne légère
Insuffisance rénale par tubulopathie myélomateuse(cylindres) = Urgence
Glomérulopathie par Dépôts (amylose AL, Randall)Ou cryoglobuline…
Chaines légères (PM ~ 22 kDa)
Myeloma cast Myeloma cast nephropathynephropathy
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
proteine Tammproteine Tamm--HorsfallHorsfall
amylose AL, Randallamylose AL, Randall
précipitationChaines légères
X 200X 200
Vert lumière X 400
AntiAnti--lambda X 200lambda X 200
ME x 4.000ME x 4.000
Néphropathie à cylindres myélomateuxTraitement = Urgence
Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L
Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques
Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie bortezomib Velcade°)
Epuration extra-rénale si critères de dialyse
Investigateurs coordonnateursPr J.P. Fermand Hôpital St Louis
Pr F. Bridoux CHU Poitiers
BiostatistiquesPr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis,
URC St LouisF.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea
Promoteur AP-HP
Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale
Etude MYRE
> 18 ans
MYREMYREMIg (¥ isotype)
(≤ une cure de chimio)
insuffisance rénale (IR)(créatininémie > 170 µmol/L et
eDFG < 40 ml/mn/1,73m2)
Mesuressymptomatiques
Diagnostic de la gammapathie
Diagnostic de la néphropathie
INCLUSION(https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/)
Randomisation Randomisation
NCM prouvée ou probable + IR persistante
Etude Etude éépidpidéémiologiquemiologique
Autres cas
MyMyéélome + NCM lome + NCM (prouv(prouvéée ou probable)e ou probable) + IR persistante+ IR persistante
VVéérification des critrification des critèères de res de RandomisationRandomisation
(Via eCRF cleanweb)Entre J4 & J16Entre J4 & J16
MYRE: MYRE: éétude tude «« ththéérapeutiquerapeutique »»
random chimio
Bortezomib + Dex (BD)
Cyclophosphamide + Bortezomib + Dex (C-BD)
vs
random membrane
HCO dialyseurHCO dialyseurvs
Dialyseur Dialyseur «« classiqueclassique »»
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
CryoglobulinémieHyperviscosité
Syndrome des « grosses molécules »
[IgM] > 30 g/l
IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3)
Hyperviscosité sanguine- Fond d ’oeil +++
Fausse anémie par hémodilution- Masse sanguine
Syndrome hémorragique- Temps de thrombine
Hyperviscosité plasmatique
Signes neurologiques +++:
troubles vigilance, coma
Baisse acuité visuelle
Hypo-acousie
Vertiges
Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, dilatation veineuse, courant granuleux
Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour symptomes cliniques
Echanges plasmatiques
Myélome: complications
Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses
Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)
Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)
CryoglobulinémieHyperviscosité
Déficitimmunitaire humoralHypogammaglobulinémie
• Electrophorèse des protideshypogammaglobulinémiesecondaire
Risque d’infections sévères à bactéries encapsulées
Streptococcus PneumoniaeHaemophilus Influenzae
Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral
Pneumopathies souvent inaugurales
Urgence antibiothérapie
Pneumocoque
Pneumopathie
Bactériémie
Méningite
Purpura Fulminans
100 000
10 000
1000
100
Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral
Myélome: complicationsDéficit immunitaire humoral
Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement)
Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre
Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j)
Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc
Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto)vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23) vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13)
Vaccination anti-grippale (+ entourage)
Traitement des complications du Myélome: Urgence
Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie)
Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion)
Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins)
Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC)
Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC
Hyperviscosité => échange plasmatique
Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée
Insuffisancemédullaire et déficit humoral
Destructionosseuse
Propriétés« d’aval »de l’Ig