URGENCES ET NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NOACS)

Professeur Cedric HERMANS MD MRCP (Lon) FRCP (Edin) PhD

Haemostasis and Thrombosis Unit

Haemophilia Clinic

Division of Haematology

Cliniques Universitaires Saint-Luc

Catholic University of Louvain

1200 Brussels, Belgium

Cedric.hermans@uclouvain.be

Cedric HERMANS

• 18h00 – 19h00 Mécanismes d’action des nouveaux anticoagulants, comment et quand (Sujet 517) doser leur efficacité : la vision du laboratoire. Pr. Anne DEMULDER, Laboratoire d’Hématologie et de la Coagulation, CHU Brugmann, Bruxelles

• 19h00 – 20h00 Indications des nouveaux anticoagulants oraux, revue de l’EBM (Sujet 518) Pr. Jean-Luc VANDENBOSSCHE, Service de Cardiologie, CHU Saint-Pierre, Bruxelles

• 20h00 – 21h00 Urgences et nouveaux anticoagulants oraux (Sujet 519) Pr. Cédric HERMANS, Clinique d’Hématologie et de la Coagulation, CU Saint-Luc, Bruxelles

Les nouveaux anticoagulants oraux Inhibition directe et ciblée du FXa ou du FIIa (thrombine)

Fibrinogène Fibrine

IIa Prothrombine

Xa + Va

X

Tissue Factor-VIIa

IXa IX

VIIIa Rivaroxaban (Xarelto) (Bayer)

Apixaban (Eliquis) (BMS / PFIZER)

- Xaban

Dabigatran Etexilate (Pradaxa) (Boehringer-Ingelheim)

Pradaxa / Dabigatran : anti-thrombine

E Liqui S : E pour equilibrium - Liqui pour liquid and S pour Stability

Xarelto : Xa, RELiable, Treatment, Oral Cedric HERMANS UCL 2012

Comparaison des Nouveaux Anticoagulants

Apixaban

ELIQUIS

Rivaroxaban

XARELTO

Dabigatran

PRADAXA

Mechanism of action direct FXa inhibitor direct FXa inhibitor direct FIIa inhibitor

Oral availability ~50 % 80 % 6.5 %

Route of administration oral oral oral

Dosing 2x/day in all

indications

1x/day (AF, DVT and

PE)

1x/day (DVT

prevention)

2x/day (VTE, AF)

Pro-drug No No Yes

Food effect No No No

Renal Clearance ~27 % 36 % 85 %

Mean Half-Life (T1/2) ~12h 7–11 h 14–17 h

Tmax 3 h 2–4 h 0.5–2 h

Drug interactions

CYP 3A4 and P-gp

inhibitors

CYP 3A4 inducers

CYP 3A4 and P-gp

inhibitors

CYP 3A4 inducers

P-gp inhibitors

P-gp inducers

Eikelboom et al. Circulation 2010;121:1523

Risk of bleeding with NOACs

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

Pradaxa et FA : RE-LY study design1

Les patients ont été repartis en 3 groupes de manière randomisée sans tenir compte de l’âge, de la fonction rénale, d’un traitement concomitant, etc….

FA avec 1 facteur de risque •1/3 CHADS2: 0-1

•1/3 CHADS2: 2

•1/3 CHADS2: 3-6

Pradaxa

110 mg 2x/j

n=6076

Warfarine

(INR 2.0–3.0)

n=6015

Pradaxa

150 mg 2x/j

n=6022

1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–5

Objectif primaire : démontrer la non-infériorité du Pradaxa® par rapport à la warfarine en terme de prévention des AVC et des embolies systémiques

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

RELY STUDY : Major bleeding and components

Characteristic Dabigatran 150 mg bid

Dabigatran 110 mg bid

Warfarin p-value

110 vs. W p-value

150 vs. W

Number of patients (n) 6,076 6,015 6,022

Major bleeding rate per year (%)

3.32 2.87 3.57 0.003 0.32

Life threatening (%) Non-life threatening (%) Gastrointestinal (%)

1.49

2.06 1.56

1.24

1.83 1.15

1.85

1.92 1.07

<0.001

0.65 0.52

0.03

0.39 0.001

Data represents %/year Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

Facteurs pouvant augmenter le risque hémorragique du PRADAXA 1

AAS = Acide acétylsalicylique

AINS = Anti-inflammatoire non stéroïdien

ISRS = Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

IRSNA = Inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline

Général • Age ≥ 75 ans

• Insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) • Faible poids (< 50 kg)

Interactions médicamenteuses

• Inhibiteurs de la P-gp: vérapamil, amiodarone,quinidine, clarithromycine, dronédarone • Anti-aggrégants: AAS, Clopidogrel… • Autres traitements susceptibles d’altérer l’hémostase: AINS, ISRS ou IRSNA

Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers

• Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation • Thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes • Biopsie récente, traumatisme majeur • Endocardite bactérienne • Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien

1. RCP Pradaxa®

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

BIB

E 1

2/1

2/5

64 F

R

Un effet anticoagulant continu grâce à deux prises par jour1

La pharmacocinétique ne soutient pas le dosage en prise unique. La FDA a évoqué la possibilité qu'un dosage deux fois par jour aurait été plus adapté 4

1. D’après Van Ryn et al., Thromb Haemost 2012; 103(6):1116-1127

2. D’après Kreutz et al., Fundamental and clinical pharmacology 2012; 26:27-32

3. Xarelto: Résumé des caractéristiques du produit (RCP)

4. N Engl J Med; 2011; 365: 1557-1559

Pradaxa® 150 mg, 2 x/jour, versus warfarine Efficacité

Réduction significative de l’AVC/embolie systémique

Sécurité

Taux d’hémorragies majeures comparable

Réduction significative de:

Hémorragies intracrâniennes,

Hémorragies menaçant le pronostic vital

Hémorragies totales

RE-LY® – RÉSUMÉ DES RÉSULTATS

Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Pradaxa® 110 mg, 2 x/jour, versus warfarine Efficacité

Taux comparable d'AVC/embolie systémique

Sécurité

Réduction significative de :

Hémorragies majeures

Hémorragies intracrâniennes,

Hémorragies menaçant le pronostic vital

Hémorragies totales

Warfarin INR 2.5 (INR range 2–3) En

d o

f s

tud

y

Rivaroxaban 20 mg/jour

CrCL 30–49 mL/min:

Rivaroxaban 15 mg/jour

Fo

llo

w-u

p

AF non valvulaire et antécédents d’AVC, AIT, d’embolie systémique

Ou au moins deux des facteurs de risque:

Décompensation cardiaque Hypertension Age ≥ 75 ans Diabète

Mois

12–32

Mois

13–33

R

N = 14 000

Xarelto et Fibrillation Auriculaire Etude ROCKET AF

CrCL, creatine clearance

INR, international normalized ratio

Critère primaire d’effiacité

• AVC + embolie systémique

Crirère primaire de sécurité

• Hémorragie majeure + saignement relevant non majeur

Cedric HERMANS Dec 2011

Rivaroxaban Warfarin

Event Rate

or N (Rate)

Event Rate

or N (Rate)

HR

(95% CI)

P-

value

Major

>2 g/dL Hgb drop

Transfusion (> 2 units)

Critical organ bleeding

Bleeding causing death

3.60

2.77

1.65

0.82

0.24

3.45

2.26

1.32

1.18

0.48

1.04 (0.90, 1.20)

1.22 (1.03, 1.44)

1.25 (1.01, 1.55)

0.69 (0.53, 0.91)

0.50 (0.31, 0.79)

0.576

0.019

0.044

0.007

0.003

Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019

Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060

Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04)

Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051

Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01)

Event Rates are per 100 patient-years

Based on Safety on Treatment Population

ROCKET-study Primary Safety Outcomes

APIXABAN - ARISTOTLE: Study design and objectives1

The primary objective of the trial was to determine if apixaban was non-inferior to warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism.

If non-inferiority was met, the following endpoints were tested for superiority1,3

• Stroke or systemic embolism (primary efficacy endpoint)

• ISTH major bleeding (primary safety endpoint)

• Death due to any cause (key secondary endpoint)

14

1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-992. 2. Lopes et al. Am Heart J 2010;159:331-9. 3. Apixaban SmPC 2012.

*448 primary study events were needed. †≥ 2 of the following: age ≥ 80 years, weight ≤ 60 kg, serum creatinine level ≥ 1.5 mg/dL (133 µmol/L)

Patient Population2

Aged ≥ 18 years

Patients with NVAF and ≥ 1 risk factors for stroke

Apixaban 5.0 mg oral BD

(2.5 mg oral BD in select patients† [4.7%])

Warfarin

(adjusted to an INR of 2-3)

Event Driven*

Randomised, double-blind,

double-dummy

ARISTOTLE: Apixaban significantly reduced the rate of bleeding irrespective of the bleeding definition used

Outcome Apixaban

(n=9,088)

Event Rate (%/yr)

Warfarin

(n=9,052)

Event Rate (%/yr)

HR (95% CI) P value

Primary safety outcome: ISTH major bleeding

2.13 3.09 0.69 (0.60, 0.80) < 0.001

Intracranial 0.33 0.80 0.42 (0.30, 0.58) < 0.001

Other location 1.79 2.27 0.79 (0.68, 0.93) 0.004

Gastrointestinal 0.76 0.86 0.89 (0.70, 1.15) 0.37

Major or clinically relevant non-major bleeding

4.07 6.01 0.68 (0.61, 0.75) < 0.001

GUSTO severe bleeding 0.52 1.13 0.46 (0.35, 0.60) < 0.001

TIMI major bleeding 0.96 1.69 0.57 (0.46, 0.70) < 0.001

Any bleeding 18.1 25.8 0.71 (0.68, 0.75) < 0.001

Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Concomitant use of apixaban with antiplatelet agents increases the risk of bleeding

ARISTOTLE APPRAISE II

In a clinical trial of patients with AF,

concomitant use of ASA increased

the major bleeding risk:

On apixaban from 1.8% to 3.4% per year

On warfarin from 2.7% to 4.6% per year

There was limited (2.1%) use of

concomitant dual antiplatelet therapy

In a clinical trial of high-risk post ACS

patients, characterised by multiple cardiac

and non-cardiac comorbidities, who

received ASA or the combination of ASA

and clopidogrel:

A significant increase in risk of ISTH major

bleeding was reported:

Apixaban: 5.13% per year

Placebo: 2.04% per year

Apixaban SmPC 2012.

Apixaban SmPC recommendations

In patients with AF and a condition that warrants mono or dual antiplatelet therapy,

a careful assessment of the potential benefits against the potential risks should be made

before combining this therapy with apixaban.

Apixaban should be used with caution when co-administered with NSAIDs (including

ASA) because these medicinal products typically increase the bleeding risk

Comparaison des 3 NOACs dans la FA

TE events/yr Maj. bleeds/yr

RE-LY D110 : 1.5 D110 : 2.7%*

CHADS2 2.1±1.1 D150 : 1.1%* D150 : 3.1%

VKA : 1.7% VKA : 3.4%

ROCKET-A RIV onT : 1.7%* RIV : 3.6%

CHADS2 3.5±1.1 VKA onT : 2.2% VKA : 3.4%

ARISTOTLE API : 1.3%* API : 2.1%*

CHADS2 2.1±1.1 VKA : 1.6% VKA : 3.1%

IC bleed ↓ significantly (not RIV) but ↑ GI bleed (not API)

Management of overdose without bleeding and bleeding complications in patients treated with NOACs

Hémorragies et AVK

AVK

Test biologique INR

Etiologie Interactions médicamenteuses

Traitement STOP VKA Vitamin K (Konakion) PPSB (II, VII, IX, X) FFP

Cedric HERMANS Dec 2011

Nombre de flacons de PPSB (20ml) à administrer pour obtenir un INR de 1.5

INR 7.5 6.0 5.0 4.0 3.5 3.0

50 Kg 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 2.0

60 Kg 4.0 4.0 3.5 3.0 3.0 3.0

70 Kg 4.5 4.0 4.0 4.0 3.5 3.0

80 Kg 5.0 5.0 4.5 4.5 4.0 3.5

90 Kg 5.0 5.0 5.0 5.0 4.5 4.0

100 Kg 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 4.5

Poids Flacons

Concentrations des FII, VII, IX, X après traitement par PPSB (40 ml) et Vit K (2 mg) chez une patiente surdosée en sintrom

Pre 10’ 24 h

INR >7 1,72 1,29

FII 8 53 69

FVII >3 22 56

FIX 9 28 90

FX 5 40 55

Hémorragies et anticoagulants oraux

AVK Xarelto Pradaxa

Test biologique INR Prothrombin time Anti-Xa

TT (Haemoclot) ECT APTT

Etiologie Interactions médicamenteuses

Dysfonction rénale Dysfonction rénale

Traitement STOP VKA Vitamin K PPSB (II, VII, IX, X) FFP

STOP Xarelto PPSB ? PFC ? FEIBA ?

STOP Pradaxa PFC ? Hemodialysis ? PPSB ? FEIBA ?

Cedric HERMANS Dec 2011

Influence des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation

Pradaxa Anti-IIa

Xarelto Anti-Xa

Temps de prothrombine (QUICK)

+ ++ (Influence des réactifs +++)

TCA ou APTT ++ +

Temps de thrombine ou temps d’écarine (ECT)

++ -

Anti-Xa - ++

Anti-IIa ++ -

- Les perturbations des tests de coagulation sont influencées par le délai entre l’administration

de l’anticoagulant et les anomalies observées

APIXABAN : Management of overdose (without bleeding)

There is no antidote to apixaban

Overdose of apixaban may result in a higher risk of bleeding

In controlled clinical trials, orally administered apixaban in healthy subjects at

doses up to 10 times the daily maximum recommended human dose had no

clinically relevant adverse effects

Administration of activated charcoal may be useful in the management of

apixaban overdose or accidental ingestion

Apixaban SmPC 2012.

2 hours after 20 mg apixaban 6 hours after 20 mg apixaban

Apixaban AUC 50% 27%

Cmax No impact No impact

Mean half-life decrease From 13.4 h to 5.3 h From 13.4 h to 4.9 h

In healthy subjects, administration of activated charcoal 2 and 6 hours after ingestion of a 20-mg dose of apixaban resulted in:

APIXABAN : Management of bleeding complications

1. Apixaban SmPC 2012

2. Escolar et al. Thromb Res 2012;130 (Suppl 1):S113, abstract no. C0122

First measures1:

1. Treatment must be discontinued

2. The source of bleeding must be investigated

3. The initiation of appropriate treatment, e.g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma, should be considered

4. Administration of activated charcoal may be useful in the management of apixaban overdose or accidental ingestion.

If life-threatening bleeding cannot be controlled by the above measures,

administration of recombinant factor VIIa (rFVIIa) may be considered1.

− However, there is currently no experience with the use of rFVIIa in individuals receiving apixaban.

− Re-dosing of rFVIIa could be considered and titrated depending on improvement of bleeding

An in vitro study suggests that PCC or activated PCC reverses the anticoagulant action of apixaban.2

PCC= Prothrombin Complex Concentrate

PRADAXA : GESTION DE

COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES

1. Interrompre le traitement et rechercher l’origine du saignement. Si

dans les 1-2 heures après surdosage: charbon actif

2. Maintenir une diurèse suffisante et initier un traitement

symptomatique standard

Hémostase chirurgicale

Remplacement du volume sanguin (ex. sang complet, plasma

frais congelé)

Utilisation de concentrés de facteurs de coagulation (sur base de

données pré-cliniques)

• Concentrés de complexe prothrombique (PCC; non-activé ou

activé)

• Facteur VIIa recombinant

Pradaxa®: RCP

Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

PRADAXA : GESTION DE

COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES

3. L’utilisation de concentrés de plaquettes peut être envisagée lorsque :

Une thrombocytopénie est présente

Des anti-agrégants plaquettaires à longue durée d’action ont été utilisés

4. Finalement, comme la liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est relativement faible (~35%), une hémodialyse peut être envisagée

Pradaxa®: RCP

Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

PRADAXA : GESTION DE

COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES

Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

EXPERT PAPER www.thrombosisguidelinesgroup.be

AVC CHEZ UN PATIENT SOUS PRADAXA®

• En présence d’hémorragie intracrânienne (HIC)

– Consulter un neurochirurgien

– Traiter comme n’importe quelle autre hémorragie sévère ou

menaçant le pronostic vital sous Pradaxa®

• AVC ischémique

– Traiter selon la pratique clinique courante

– L’administration de fibrinolytiques doit être envisagée lorsque le

patient présente un TT dilué, un ECT ou un TCA ne dépassant

pas la limite supérieure de la normale selon les fourchettes de

référence de chaque laboratoire.

Expert opinion RCP Pradaxa

XARELTO : gestion des complications hémorragiques

XARELTO : Gestion des complications hémorragiques

Possible measures to take in the case of bleeding with NOACs (EHRA practical guide of the NOACs – EHJ 2013)

Management of bleeding in patients taking NOACs (EHRA practical guide of the NOACs – EHJ 2013)

Management of NOACs before invasive procedures

Classification of elective surgical intervention acording to bleeding

risk

APIXABAN : Guidance on discontinuing apixaban before surgical or invasive procedures

Elective procedures

Urgent procedures Low risk

of bleeding*

Moderate or high risk

of bleeding**

At least 24h prior to

surgery or procedure*

At least 48h prior to

surgery or procedure**

Appropriate caution should be

exercised, taking into

consideration an increased risk

of bleeding.

This risk of bleeding should be

weighed against the urgency

of intervention.

*Interventions for which any bleeding that occurs is expected to be minimal, non-

critical in its location or easily controlled

**Interventions for which the probability of clinically significant bleeding cannot be

excluded or for which the risk of bleeding would be unacceptable

Apixaban SmPC 2012.

PRADAXA et INTERVENTIONS

CHIRURGICALES

• Les interventions chirurgicales peuvent imposer une interruption

temporaire de la prise du Pradaxa®

• Règles d’interruption avant une chirurgie élective

Fonction rénale

(CLCr )

Demi-vie

estimée

(h)

Arrêter la prise de Pradaxa avant une chirurgie

programmée

Risque de saignement

élevé

ou chirurgie majeure

Risque standard

≥ 80 ml/min ~ 13 2 jours avant 24 heures avant

≥ 50-< 80ml/min ~ 15 2-3 jours avant 1-3 jours avant

≥ 30-< 50ml/min ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48

heures)

RCP Pradaxa®

En général, pas besoin de bridging avec HBPM

PRADAXA et INTERVENTIONS

CHIRURGICALES

• Les interventions telles qu'une rachianesthésie – anesthesie péridurale –

ponction lombaire peuvent nécessiter une hémostase complète. Cfr colonne «risque de saignement élevé»

• Intervention urgente

Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose.

Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d’hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l’intervention.

RCP Pradaxa®

RCP Pradaxa®

XARELTO : Recommandations en cas de procédures invasives

Interruption du traitement par Xarelto en cas de geste invasif

Last intake of drug before elective surgical intervention

NOACs et antidote(s)

Existe-t-il un antidote des NOACs?

• Aucun des nouveaux anticoagulants oraux n’a un antidote validé

pour le moment1

• Tous ont cependant une demi-vie courte

• En cas de saignements: mêmes mesures que pour les AVK (y

compris administration de facteurs de coagulation*) sauf Vit K

• Comme la liaison protéique est faible, le Pradaxa® peut être dialysé

(caractéristique unique)*

1. RCP Pradaxa, Xarelto, Eliquis

2. * données cliniques limitées

Existe-t-il un antidote?

D 110 BID D 150 BID Warfarin

Patients needing corrective measures 394 484 475

Patients having survived 369 456 435

Patients having died 25 28 40

FDA Clinical review Pradaxa® (dabigatran etexilate) - Nhi Beasley and Aliza Thompson.

Mesures correctrices utilisées dans RE-LY:

• Vit K (uniquement dans le groupe warfarine)

• FFP, PCC ou facteur VIIa recombinant

Les résultats positifs de Pradaxa® dans l’étude RE-LY ont été obtenus

en l’absence d’antidote

Conclusions

• L’utilisation des NOACs est associée à moins de complications hémorragiques (hormis digestives) que les AVKs, du moins dans les études cliniques.

• La gestion des complications hémorragiques sous NOACs est de mieux en mieux définie mais doit être validée.

• Le rôle des agents hémostatiques (PCCs, APCCs, RVIIa) doit être défini.

• La gestion des NOACs lors de gestes invasifs est en théorie plus facile que celle des AVKs.

• Des antidotes des NOACs sont en cours de validation et semblent prometteurs.

• Une bonne éducation de l’utilisation des NOACs est indispensable pour valoriser au mieux ces molécules prometteuses et réduire les complications.